Wang työtovereineen arvioi systemaattisella katsauksella ja meta-analyysilla «Wang J, Yang S, Li X ym. Efficacy and safety of so...»1 solriamfetolin tehoa ja turvallisuutta liialliseen uneliaisuuteen narkolepsiassa ja obstruktiivisessa uniapneassa.
PubMed- ja Embase-tietokannoista sekä Cochrane-kirjastosta haettiin aihetta käsittelevät satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT) heinäkuuhun 2020 saakka. Lisäksi tutkijat kävivät läpi kaikkien valittujen artikkelien referenssiluettelot.
Ensisijaiset tulosmuuttujat olivat hereilläpysymistestin (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) ja Epworthin uneliaisuuskyselyn (Epworth Sleepiness Scale, ESS) pistemäärien muutokset. Toissijaiset tulosmuuttujat olivat niiden potilaiden osuudet, jotka raportoivat kyselyjen Patient Global Impression of Change (PGI-C) ja Clinical Global Impression (CGI-C) pistemäärien muutoksista. Turvallisuuteen liittyvät päätetapahtumat (haittavaikutukset ja vakavat haittavaikutukset) määritettiin niiden potilaiden määrien perusteella, joilla oli vähintään 1 haittatapahtuma tai vakava haittatapahtuma.
Sisäänottokriteerien mukaisesti tutkimukseen sisällytettiin englanninkielisiä julkaistuja RCT-tutkimuksia. Tutkimukseen rekrytoitiin yli 18-vuotiaita liiallisesta uneliaisuudesta kärsiviä potilaita. Interventiona käytettiin solriamfetolia eri annosvahvuuksilla (37,5 mg/vrk, 75 mg/vrk, 150 mg/vrk ja 300 mg/vrk), ja kontrollihoitona käytettiin lumelääkettä. Tutkimuksesta suljettiin pois muut kuin systemoidut katsaukset, tapaustutkimukset, retrospektiiviset tutkimukset ja kohorttitutkimukset. Lisäksi tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli jokin muu kliinisesti relevantti lääketieteellinen, käyttäytymiseen liittyvä tai psykiatrinen sairaus, ja potilaat, jotka käyttivät mitä tahansa käsikauppavalmistetta tai reseptilääkettä, jolla saattoi olla vaikutusta liiallisen uneliaisuuden arvioinnissa.
Alaryhmäanalyysit tehtiin lääkkeen eri annoksista sekä narkolepsia- että uniapneapotilaiden alaryhmissä. Harhan mahdollisuutta arvioitiin kussakin tutkimuksessa Cochrane-kriteerien perusteella. Tutkimustuloksista arvioitiin keskimääräinen ero (mean difference, MD) ja riskisuhde (risk ratio, RR). Tilastollista heterogeenisyyttä arvioitiin I2-menetelmällä.
Hakutuloksista identifioitiin 197 artikkelia, joiden perusteella arvioituna sisäänottokriteerit täytti 5 RCT-tutkimusta (4 faasi III:n tutkimusta ja 1 faasi II:n tutkimus). Näiden tutkimusten 1 117 potilasta otettiin arviointiin, jossa havaittiin solriamfetolin johtavan tilastollisesti merkitsevään 9,52 minuutin kasvuun hereilläpysymistestissä (95 % luottamusväli 7,60–11,44, P < 0,00001) verrattuna lumelääkkeeseen. Vastaavasti ESS-pistemäärä väheni solriamfetoli-ryhmässä 3,74 pistettä (95 % luottamusväli -4,38 – -3,09, P < 0,00001).
3 tutkimusta 5:stä RCT-tutkimuksesta raportoi haittavaikutuksista. Haittavaikutuksina mainittiin seuraavat: päänsärky, pahoinvointi, unettomuus, suun kuivuminen, ruokahalun heikentyminen, nasofaryngiitti, ärtyneisyys, ahdistuneisuus, sydämen tykytykset, tasapainoepävarmuus, kiihtyneisyys, hampaiden narskuttelu, ripuli, painon lasku, ylempien hengitysteiden tulehdus, ummetus, influenssa ja sydämen sykkeen kohoaminen.
Solriamfetoli-ryhmän potilailla oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi riski ainakin yhteen haittavaikutukseen lumehoitoon verrattuna (RR 1,42, 95 % luottamusväli 1,24–1,64, P < 0,00001). Vähintään 1 vakavan haittatapahtuman osalta solriamfetolin ja lumeen välillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa (RR 0,95, 95 % luottamusväli 0,24–3,77, P = 0,39).
Alaryhmäanalyyseissa tarkasteltiin erikseen narkolepsian ja obstruktiivisen uniapnean alaryhmiä. Uniapnearyhmässä solriamfetoli lyhensi tilastollisesti merkitsevästi hereilläpysymistestin univiivettä lumehoitoon verrattuna (MD 10,37, 95 % luottamusväli 8,42–12,32, P < 0,001) ja vähensi merkitsevästi myös ESS-pistemäärää (MD -3,81, 95 % luottamusväli -4,72 – -2,90, P < 0,001). Uniapneapotilailla solriamfetoli lisäsi merkitsevästi riskiä vähintään yhteen haittatapahtumaan lumehoitoon verrattuna (RR 2,30, 95 % luottamusväli 1,51–3,51, P < 0,001), mutta ei vakavaan haittatapahtumaan (RR 0,50, 95 % luottamusväli 0,09–2,97, P = 0,45). Narkolepsian alaryhmässä löydökset olivat samankaltaiset.
1 tutkimuksessa satunnaistamiseen ja ryhmiin jaon naamiointiin liittyvät seikat jäivät epäselviksi, ja 2 tutkimuksessa raportointiin liittyvän riskin mahdollisuus ei ollut tiedossa, mutta muilta osin meta-analyysiin sisällytettyihin tutkimuksiin ei arvioitu liittyvän merkittäviä harhan lähteitä.
Optimiannostuksen löytämiseksi tutkijat arvioivat tarvittavan vielä lisätutkimuksia, mutta meta-analyysin perusteella solriamfetolin 150 mg:n vuorokausiannoksen arvioitiin olevan riittävä annos liialliseen uneliaisuuden hoitoon narkolepsiassa ja OSA:ssa.
Subedin ja työtovereiden systemaattinen katsaus ja meta-analyysi «Subedi R, Singh R, Thakur RK ym. Efficacy and safe...»2 arvioi solriamfetolin tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla oli narkolepsiaan tai obstruktiiviseen uniapneaan liittyvä liiallinen päiväaikainen uneliaisuus (excessive daytime sleepiness, EDS).
Tutkimukseen sisällytettiin vertaisarvioiduissa lehdissä julkaistuja RCT-tutkimuksia solriamfetolin tehosta tai turvallisuudesta pitkäaikaisessa päiväaikaisessa uneliaisuudessa yli 18-vuotiailla narkolepsiaa tai obstruktiivista uniapneaa sairastavilla potilailla. Tutkimuksesta suljettiin pois katsausartikkelit, kokous- tai konferenssiabstraktit, posterit ja uudet artikkelit, muut kuin ihmiskokeet tai prekliiniset tutkimukset, tutkimukset, joissa oli kaksois (duplikaatti)- tai epäluotettavia tuloksia sekä artikkelit, joista ei ollut kokotekstiartikkeleita.
Tutkimuskysymykset määriteltiin PICO-formaattiin, ja systemaattinen katsaus ja meta-analyysi raportoitiin PRISMA-suositusten mukaisesti. Tutkimukseen hyväksyttiin RCT-tutkimukset, joissa tulosmuuttujina olivat solriamfetolin teho tai turvallisuus EDS:ssa. Ensisijaiset tulosmuuttujat olivat keskimääräinen ero (MD) hereilläpysymistestissä (MWT) ja Epworthin uneliaisuuskyselyssä (ESS) sekä haittatapahtumien riskisuhde (RR). Lisäksi lisämittareina käytettiin mm. PGI-C- ja CGI-C-mittareita.
Tutkimuksessa arvioitiin 336 tietokantahaun osumaa, joiden pohjalta tutkijat analysoivat 8 artikkelia 6 kliinisestä tutkimuksesta (4 faasi III:n tutkimusta ja 2 faasi II:n tutkimusta). Meta-analyysiin tulosmuuttujat yhdistettiin 5 tutkimuksesta. Tutkimusten heterogeenisyyttä arvioitiin Q-tunnusluvulla (I2-muunnos).
5 tutkimuksessa oli satunnaistettu 960 potilasta solriamfetoli- ja lumelääkeryhmiin. Potilaita oli rekrytoitu sekä Pohjois-Amerikasta että Euroopasta. Kaikki tutkimukset olivat kaksoissokkotutkimuksia. Tutkimuksista 3 raportoi narkolepsiaa ja 2 tutkimusta obstruktiivista uniapneaa sairastavista potilaista. Uniapneapotilaat pystyivät jatkamaan heillä käytössä ollutta CPAP-hoitoa, mutta liialliseen päiväaikaiseen uneliaisuuteen määrätyt muut lääkkeet lopetettiin. Potilaat satunnaistettiin saamaan tutkimuksessa joko solriamfetolia (37,5 mg/vrk, 75 mg/vrk, 150 mg/vrk tai 300 mg/vrk) taikka lumelääkettä.
Solriamfetolin tehoa arvioitaessa sitä ja lumelääkettä käyttäneillä potilailla MWT:n keskimääräinen ero oli 9,93 minuuttia (95 % luottamusväli 8,25–11,61) ja ESS:n keskimääräinen ero -4,44 (95 % luottamusväli -5,50 – -3,38), molemmat solriamfetolin hyväksi. Solriamfetolia käyttäneillä haittatapahtumien riskisuhde oli 1,47 (95 % luottamusväli 1,28–1,69). Tavallisimmat haittatapahtumat olivat päänsärky, pahoinvointi, vähentynyt ruokahalu, ahdistuneisuus, nasofaryngiitti ja unettomuus. Haittavaikutusprofiili oli samankaltainen sekä narkolepsiassa että obstruktiivisessa uniapneassa.
Tutkimuksissa ei todettu merkitsevää heterogeenisyyttä lukuunottamatta faasi II:n tutkimuksiin liittyneitä epäilyjä mm. satunnaistamiseen liittyvän harhan mahdollisuudesta. Tehon ja turvallisuuden osalta ei todettu tilastollisesti merkitseviä eroja narkolepsia- ja uniapneapotilaiden välillä eikä myöskään faasi II:n ja III:n tutkimusten välillä.
Tutkijat arvioivat solriamfetolin olevan tehokas, ja he pitivät sen turvallisuusprofiilia suotuisana liiallisen päiväaikaisen uneliaisuuden hoidossa narkolepsiassa ja obstruktiivisessa uniapneassa.
Yleiskommentti:
Solriamfetoli on tarkoitettu uniapneapotilaan valvetilan parantamiseen ja päiväaikaisen uneliaisuuden vähentämiseen, jos oireilua ei saada ensisijaisella hoidolla riittävästi hallintaan. Solriamfetolia ei ole vielä tutkittu vertaamalla sitä muihin päiväaikaisen uneliaisuuden hoitoon tarkoitettuihin valmisteisiin. Sen pitkäaikaisvaikutuksista on myös niukasti tutkimustietoa. Malhotran ym. RCT-tutkimuksessa «Malhotra A, Shapiro C, Pepin JL ym. Long-term stud...»3 solriamfetoli osoittautui tehokkaaksi ja turvalliseksi 1 vuoden mittaisessa tutkimuksessa. Lisäksi 1 havainnoivassa, vuoden kestäneessä seurantatutkimuksessa solriamfetolin käyttö paransi toimintakykyä, elämänlaatua ja työn tuotteliaisuutta lisääntyneestä päiväaikaisesta väsyneisyydestä kärsivillä potilailla narkolepsiassa tai uniapneassa «Weaver TE, Pepin JL, Schwab R ym. Long-term effect...»4.
Solriamfetolia ei tule käyttää ennen kuin uniapnean taustalla olevat muut syyt on selvitetty ja hoidettu. Solriamfetoli voi nostaa verenpainetta ja sykettä ja siten lisätä edelleen riskiä sydän- ja verisuonitapahtumiin. Siksi solriamfetolia ei tule käyttää potilaille, joilla on epävakaa tai vakava sydän- ja verisuonisairaus.