Modarresin ym. (2019) systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissa «Modarresi A, Chaibakhsh S, Koulaeinejad N ym. A sy...»1 arvioitiin lisälääkkeenä käytettävän memantiinin tehoa kohtalaisessa–vaikea-asteisessa pakko-oireisessa häiriössä (OCD).
Tutkimukseen otettiin mukaan artikkeleita, jotka täyttivät seuraavat kriteerit:
Artikkeleita etsittiin PubMed-, Scopus-, Embase- ja Google Scholar -tietokannoista asianmukaisin hakusanoin. Löytyneiden artikkeleiden viiteluettelot käytiin läpi etsien soveltuvia artikkeleita. Lääketutkimusrekisterit (Clinical Trials Registry Platform ja clinicaltrials.gov) sisällytettiin hakuun.
Päätulosmuuttuja oli Y-BOCS-pisteiden ero ennen ja jälkeen lääkkeellisen intervention. Toissijaisina tulosmuuttujina oli Y-BOCS-pisteiden keskimääräinen ero sekä hoitovasteen saaneiden osuus memantiiniryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään. Hoitovasteen määritelmäksi valittiin 35 %:n vähenemä Y-BOCS-pisteissä. Alaryhmäanalyyseja tehtiin seuraavasti: hoitoresistentti OCD vai ei, memantiiniannos alle tai yli 20 mg päivässä, samanaikaishäiriöitä vai ei. Tutkimuksessa mainitaan artikkeleiden laatua arvioidun Cochranen harhan riski -kriteerien mukaan.
Yllä mainittujen kriteerien perusteella mukaan valikoitui kahdeksan tutkimusta, joista neljä oli satunnaistettuja ja lumekontrolloituja «Ghaleiha A, Entezari N, Modabbernia A ym. Memantin...»2, «Haghighi M, Jahangard L, Mohammad-Beigi H ym. In a...»3, «Modarresi A, Sayyah M, Razooghi S ym. Memantine Au...»4, «Sahraian A, Jahromi LR, Ghanizadeh A ym. Memantine...»5. Farnian ym. tekemä RCT, jonka tulos memantiinin hyödyn suhteen oli negatiivinen, ei kelvannut mukaan tutkimukseen, koska se ei kirjoittajien mukaan täyttänyt inkluusiokriteeriä keskivaikeasta tai vaikeasta oireilusta, eli Y-BOCS-pistemäärää 16 tai enemmän «Farnia V, Gharehbaghi H, Alikhani M ym. Efficacy a...»6. Farnian ym. tutkimuksessa sisäänottokriteerinä oli Y-BOCS-pistemäärä 15 tai enemmän.
Haghighin ym. tutkimuksessa «Haghighi M, Jahangard L, Mohammad-Beigi H ym. In a...»3 mainitaan jo otsikossa, että tutkimushenkilöillä oli refraktaari pakko-oireinen häiriö. Kuitenkin tutkimuksen pohdinnassa sanotaan, että kaikki tutkimushenkilöt saivat tutkimuksen aikana hoitoa pakko-oireiseen häiriöönsä ensimmäistä kertaa, jolloin kyseessä ei määritelmällisesti voi olla refraktaari häiriö.
Kaikissa mukana olevissa satunnaistetuissa vertailevissa tutkimuksissa «Ghaleiha A, Entezari N, Modabbernia A ym. Memantin...»2, «Haghighi M, Jahangard L, Mohammad-Beigi H ym. In a...»3, «Modarresi A, Sayyah M, Razooghi S ym. Memantine Au...»4, «Sahraian A, Jahromi LR, Ghanizadeh A ym. Memantine...»5 on ongelmia myös tilastollisissa menetelmissä, minkä katsauksen kirjoittajatkin tuovat esiin: analyysia ei ole tehty intention-to-treat, eli kaikkia satunnaistettuja ei ole analysoitu, mikä vääristää tuloksia. Näihin ongelmiin kiinnitti huomiota myös Andrade kriittisessä arviossaan «Andrade C. Augmentation With Memantine in Obsessiv...»7.
Sahraian ym. tutkimukseen «Sahraian A, Jahromi LR, Ghanizadeh A ym. Memantine...»5 otettiin mukaan vain tutkimuspotilaita, jotka olivat kaksisuuntaisen mielialahäiriön maanisessa vaiheessa. Tämä on toki kliinisesti merkittävä tutkimuskysymys, koska maanisessa vaiheessa olevia tai yleensäkään kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavia ei tulisi hoitaa SSRI-lääkkeillä, jolloin samanaikaisen pakko-oireisen häiriön lääkehoito on varsin haastavaa. Modarresin ym. katsauksessa oli kuitenkin tarkoitus arvioida memantiinin käyttöä pakko-oireisen häiriön lisälääkkeenä, ja Sahraian ym. tutkimuksessa tutkimuspotilaat käyttivät lääkkeitä lähinnä manian hoitoon (olantsapiini, litium). Jää epäselväksi, minkä lääkkeen lisälääkkeenä memantiinia käytetään vai tutkitaanko memantiinia monoterapiana pakko-oireiden hoidossa.
Keskimääräinen ero Y-BOCS-pisteiden muutoksessa memantiini- ja lumeryhmien välillä oli 7,76 (95 % luottamusväli 2,58–12,95, p < 0,001). Vasteen saaneiden osuus oli memantiiniryhmässä 81 % ja lumeryhmässä 19 %, mistä kirjoittajat laskivat NNT:n olevan 1,47, eli vajaa puolitoista potilasta pitää hoitaa memantiinilla, jotta yksi potilas hyötyisi, mikä on aivan poikkeuksellisen hyvä tulos.
Kommentti: Katsaus ja kaikki siihen mukaan otetut tutkimukset on tehty Iranissa, eli tuloksia ei suoraan voi yleistää soveltuvaksi kaikkiin kulttuureihin. Katsauksessa ja siihen valikoituneissa tutkimuksissa oli useita harhan lähteitä, jotka merkittävästi heikentävät tulosten luotettavuutta.
Zhoun ym. verkostometa-analyysissa «Zhou DD, Zhou XX, Li Y ym. Augmentation agents to ...»8 tutkittiin lisälääkkeiden tehoa SSRI-lääkkeille resistentissä pakko-oireisessa häiriössä. Memantiinitutkimuksista mukana olivat Haghighi ym. «Haghighi M, Jahangard L, Mohammad-Beigi H ym. In a...»3 sekä Modarresi ym. (2018, tosin Zhoun ym. katsauksessa vuosiluvuksi on ilmoitettu 2017) «Modarresi A, Sayyah M, Razooghi S ym. Memantine Au...»4. Kaikissa tutkimuksissa käytettiin Y-BOCS-asteikkoa vasteen arvioimiseksi, joten oirepisteiden muutos pystyttiin laskemaan suoraan keskimääräisenä erona (MD, mean difference).
Verkostometa-analyysia varten glutamaattiin vaikuttavat lääkaineet koplattiin yhteen, ja verrattuna lumeeseen MD oli -5,11 (95 % luottamusväli -7,75 – -2,47). Tutkimusten heterogeenisyys oli merkittävää, minkä takia analyysista poistettiin kaksi tuloksiltaan selvästi erottuvaa tutkimusta ("outlier"), joista toinen oli juuri Modarresi ym. «Modarresi A, Sayyah M, Razooghi S ym. Memantine Au...»4. Tällöin glutamaattiin vaikuttavien lääkeaineiden MD väheni -3,77:ään (95 % luottamusväli -5,62 – -1,92). Memantiinin vaikutuksen koko mainitaan lääkeaineista suurimmaksi -8,85 (95 % luottamusväli -18,10–0,39), mutta jos tästä analyysista poistetaan outlier-tutkimukseksi mainittu Modarresi ym. «Modarresi A, Sayyah M, Razooghi S ym. Memantine Au...»4 ja tulos jää pelkästään Haghighin ym. tutkimuksen «Haghighi M, Jahangard L, Mohammad-Beigi H ym. In a...»3 varaan, vaikutuksen koko on huomattavasti pienempi.
Kommentti: Tutkimus on sinänsä kelvollinen, mutta siihen mukaan otetuissa artikkeleissa on merkittäviä harhan riskejä, jotka on käsitelty aiemmin tutkimus 1 -kohdassa.
Farnian ym. tutkimuksessa verrattiin memantiinin, gabapentiinin ja lumelääkkeen tehoa pakko-oireisiin fluoksetiinin lisälääkkeenä satunnaistetussa rinnakkaisryhmätutkimusasetelmassa «Farnia V, Gharehbaghi H, Alikhani M ym. Efficacy a...»9.
Tutkimushenkilöt olivat avohoitopotilaita, joilla oli diagnosoitu pakko-oireinen häiriö, ja heitä lähestyttiin tiedolla tutkimuksesta – annettujen tietojen perusteella ei tämän tarkemmin voi selvittää, millaisesta populaatiosta ja miten tutkimushenkilöt tutkimukseen valikoituivat.
Tutkimuksen sisäänottokriteereinä olivat:
Tutkimuksen poissulkukriteereinä olivat:
Tutkimus päätettiin tutkimushenkilön osalta, jos tutkimushenkilö raportoi tai muuten havaittiin haittavaikutuksia tai tutkimushenkilö itse halusi lopettaa tutkimuksen.
Kaikki tutkimushenkilöt saivat fluoksetiinia tutkimuksen alusta neljännen viikon loppuun 20 mg päivässä ja viidennen viikon alusta kahdeksannen viikon loppuun 40 mg päivässä. Lisäksi tutkimushenkilöt saivat gabapentiiniä, memantiinia tai vastaavannäköistä lumevalmistetta. Gabapentiinin päiväannos tutkimuksen alusta neljännen viikon loppuun oli 100 mg ja viidennen tutkimusviikon alusta kahdeksannen viikon loppuun 300 mg. Memantiinin annos oli alkuun 5 mg aamuisin ja annos kaksinkertaistettiin viidennen viikon alusta.
Päätulosmuuttuja oli Y-BOCS-pistemäärä ja toissijainen tulosmuuttuja vasteen saaneiden osuus. Tutkimukseen seulottiin 163 henkilöä, joista mukaan otettiin 99. Nämä tutkimushenkilöt satunnaistettiin kolmeen ryhmään, 33 kuhunkin: fluoksetiini + gabapentiini, fluoksetiini + memantiini sekä fluoksetiini + lumelääke.
Fluoksetiini ja lumelääke -ryhmässä Y-BOCS-pisteet vähenivät merkitsevästi enemmän kuin muissa ryhmissä, muuten ryhmien välillä ei ollut eroja. Vasteen saaneiden osuudet eivät myöskään eronneet merkitsevästi ryhmien välillä.
Askarin ym. tutkimuksessa selvitettiin sertraliinilääkitykseen lisätyn memantiinin tehoa pakko-oireisiin ja toiminnanohjaukseen «Askari S, Mokhtari S, Shariat SV ym. Memantine aug...»10. Tutkimus oli 12 viikon mittainen kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu rinnakkaisryhmätutkimus, johon rekrytoitiin vapaaehtoisia tutkimushenkilöitä psykiatrian poliklinikoilta Iranissa tammi-joulukuussa 2020. Tutkimushenkilöiden ikä oli 18–60 vuotta. Pakko-oireisen häiriön diagnoosi oli tehty DSM-5-kriteerien mukaisesti, ja Y-BOCS-oirepistemäärän tuli olla 21 tai enemmän.
Poissulkukriteereinä olivat samanaikaiset muut psykiatriset sairaudet, henkeä uhkaavat psyykkiset oireet (kuten suisidaalinen ideaatio), vakavat somaattiset tai neurologiset sairaudet, kehitysvammaisuus, päihderiippuvuus (muu kuin nikotiini), raskaus tai imetys, tiedossa oleva vaikea-asteinen allergia memantiinille tai jokin muu vasta-aihe memantiinin käytölle, aiempi sertraliinilla saatu oireremissio, pakko-oireisen häiriön vuoksi tehdyt psykokirurgiset toimenpiteet ja hoitoresistentti pakko-oireinen häiriö. Tutkimuksen aikana tutkimushenkilöt eivät saaneet käydä psykoterapiassa.
Soveltuvat tutkimushenkilöt satunnaistettiin joko lumeryhmään tai memantiiniryhmään, jossa tutkimuslääkkeen lopullinen annos oli 10 mg kaksi kertaa päivässä (aloitus 5 mg kerran päivässä, ja annosta lisättiin hiljalleen). Kaikille tutkimushenkilöille aloitettiin sertraliini annoksesta 25 mg päivässä, annosta lisättiin 100 mg:aan päivässä ja neljän viikon jälkeen annosta lähdettiin edelleen lisäämään korkeintaan 200 mg:aan päivässä.
Y-BOCS-arvio tehtiin tutkimuksen alussa sekä neljän, kahdeksan ja kahdentoista viikon kohdalla. Päätulosmuuttujana oli Y-BOCS-pistemäärän muutos 12 viikon aikana. Toiminnanohjausta arvioitiin Wisconsinin korttienlajittelutestillä (WCST, Wisconsin Card Sorting Test).
Tutkimukseen rekrytoitiin 70 tutkimushenkilöä, 35 kumpaankiin ryhmään. Tutkimuksessa oli mukana loppuun saakka 53 tutkimushenkilöä, 27 memantiiniryhmässä ja 26 lumeryhmässä. Y-BOCS-pisteet vähenivät kummassakin ryhmässä, lumeryhmässä hieman enemmän, mutta ryhmät eivät eronneet tilastollisesti toisistaan. Yhdessä WCST-testin alaskaalassa todettiin tilastollisesti merkitsevä ero memantiiniryhmän hyväksi, eli toiminnanohjauksen yksittäiseen osa-alueeseen memantiini on saattanut vaikuttaa.
Yleiskommentti: Tutkimustulokset ovat ristiriitaisia: neljä vanhempaa tutkimusta näyttävät memantiinista olevan hyötyä, mutta toisaalta kahdessa uudemmassa – metodologisesti aavistuksen laadukkaammassa – tutkimuksessa päädytään päinvastaiseen tulokseen.