Yhdysvaltalaisessa toisen vaiheen yksöissokkotutkimuksessa Rammohan ym. «Rammohan KW, Rosenberg JH, Lynn DJ, ym. Efficacy a...»1 tutkivat modafiniilin tehoa ja turvallisuutta 72:lla (18 miestä, 54 naista) MS-tautia sairastavalla potilaalla. Potilaat olivat 18–65-vuotiaita, ja sisäänottokriteereinä olivat EDSS-pisteet ≤ 6 ja FSS-pisteet > 4 (Fatigue Severity Scale, skaala 1–7). 74 % MS-taudista oli aaltomaista (RRMS), 7 % etenevää (PPMS) ja 19 % sekundaarisesti etenevää (SPMS) muotoa. Tutkimus toteutettiin kahdessa keskuksessa 9 viikon aikana. Poissulkukriteereinä olivat narkolepsia, uniapnea, epätasapainossa oleva hypotyreoosi, verenpaine yli 150/100 mmHg, vakava masennus, kliinisesti merkittävä systeemisairaus, alkoholin tai päihteiden väärinkäyttö tai viimeaikainen väsymykseen vaikuttava lääkitys. MS-tautiin vaikuttava lääkitys sai jatkua kuten ennen tutkimusta (76 %:lla potilaista oli joko beetainterferoni tai glatirameeriasetaatti). Potilaat olivat sokkoutettuja tutkimuksessa annettavan hoidon suhteen. Interventiona he saivat lumelääkettä viikoilla 1–2, modafiniilia 200 mg/pv viikoilla 3–4, modafiniilia 400 mg/pv viikoilla 5–6 ja lumelääkettä viikoilla 7–8. Turvallisuutta arvioivat tutkijat eivät olleet sokkoutettuja. Teho arvioitiin potilaiden itsensä raportoimana FSS-, MFIS- (Modified Fatigue Impact Scale, skaala 0–84), VAS-F- (Visual Analogue Scale for Fatigue, skaala 0–10) sekä ESS (Epworth Sleepiness Scale) -kyselyillä. 69 potilasta oli tutkimuksessa mukana loppuun asti. 2 viikon 200 mg/pv modafiniilihoidon jälkeen potilaat raportoivat merkitsevän väsymyksen vähenemisen verrattuna lumelääkkeeseen: keskimääräiset FSS 4,7 vs 5,5 (p < 0,001), MFIS 37,7 vs 44,7 (p < 0,001) ja VAS-F 5,4 vs 4,5 (p = 0,003). Annoksella 400 mg/pv tulokset eivät merkitsevästi parantuneet lumelääkkeeseen verrattuna. Keskimääräinen ESS-pisteytys parani merkitsevästi annoksilla 200 mg/pv (7,2) ja 400 mg/pv (7,0) lähtötilanteeseen verrattuna (9,5). Vakavia haittatapahtumia ei todettu, yleisimmät haitat olivat päänsärky, pahoinvointi ja ahdistus sekä annoksella 400 mg/pv myös voimattomuus tai pahentunut väsymys. Viisi potilasta raportoi MS-taudin oireiden pahenemista.
Ranskalaisessa satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa Stankoff ym. «Stankoff B, Waubant E, Confavreux C, ym. Modafinil...»2 tutkivat modafiniilin tehoa MS-tautipotilailla (ikä 18–65 vuotta), joiden toimintakyky oli stabiili ja joiden MFIS-pisteet (Modified Fatigue Impact Scale) olivat vähintään 45. MS-tauti oli diagnosoitu Poserin kriteerein, potilailla oli joko aaltomainen tai etenevä tauti sekä väsymystä vähintään 6 kuukauden ajalta. Potilaiden EDSS-pisteet olivat 0–6,5. Poissulkukriteereinä olivat pahenemisvaihe tai kortisonihoito 2 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista, raskaus tai imetys, masennus, ahdistus tai dementia. Taudin kulkuun vaikuttavien lääkkeiden (beetainterferoni, glatirameeriasetaatti, atsatiopriini tai metotreksaatti) käyttö oli sallittu, mutta niiden käytön piti olla pysynyt samanlaisena 6 kuukauden ajan ennen tutkimusta. 47,8 %:lla tutkimuspotilaista oli jokin taudin kulkuun vaikuttava lääke. Kaikki väsymyksen oireenmukaiseen hoitoon käytetyt lääkkeet tuli olla lopetettu vähintään 14 päivää ennen satunnaistamista. Ennen tutkimusta potilaille tehtiin perusteellinen kliininen tutkimus, haastattelut, verikokeita sekä EEG. Satunnaistaminen perustui EDSS-pisteisiin. Tutkimus kesti 5 viikkoa, ja potilaat saivat viikon ajan modafiniilia 200 mg/pv jaettuna kahteen annokseen, 100 mg aamulla ja 100 mg puoliltapäivin. Sen mukaan, miten potilaat sietivät modafiniilia, annosta suurennettiin viikon välein 100 mg/pv maksimiin 400 mg/pv. Tutkijat olivat potilaisiin viikoittain yhteydessä puhelimitse. Annos pysyi muuttumattomana päivinä 21–35. Ensisijainen lopputulosmuuttuja olivat MFIS-pisteet päivänä 35 arvioituna ranskalaisella versiolla MFIS-pisteytyksestä. Tutkimukseen rekrytoitiin 115 potilasta, joiden keskimääräinen MFIS-pistemäärä oli 63 ± 9 lumeryhmässä ja 63 ± 10 interventioryhmässä. 105 potilasta oli tutkimuksessa loppuun saakka, lähtötasolla tutkimusryhmät eivät eronneet toisistaan. MFIS-pisteet paranivat molemmissa ryhmissä päivästä 0 päivään 35, ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Modafiniiliryhmässä MFIS-pisteet 63,1 ± 9,4 päivänä 0 paranivat tasolle 52,3 ± 18,5 päivänä 35, lumeryhmässä MFIS-pisteet olivat 63,3 ± 10,0 päivänä 0 ja 49,2 ± 16,6 päivänä 35.
Tuloksia arvioitiin myös ESS- sekä väsymyksen VAS-pisteytyksellä. Merkittäviä turvallisuusongelmia ei todettu, yleisimmät haittavaikutukset olivat vatsavaivat tai unettomuus.
Saksalaisessa satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa (HAGIL, Hamburg Vigil Study) Möller ym. «Möller F, Poettgen J, Broemel F, ym. HAGIL (Hambur...»3 tutkivat modafiniilin tehoa MS-tautipotilaiden väsymykseen sekä kognitiivisiin toimintoihin. Tutkimuksessa oli McDonaldin kriteerein diagnosoituja MS-tautia sairastavia potilaita (ikä 18–65 vuotta), joiden FSS-pisteet (Fatigue Severity Scale) olivat ≥ 4 ja EDSS < 7. Poissulkukriteerinä oli pahenemisvaihe tai kortisonihoito 4 viikkoa ennen satunnaistamista, mitoksantronihoito tai jokin uusi alle 4 viikon sisällä aloitettu väsymystä mahdollisesti aiheuttava tai pahentava lääkitys (kuten interferoni). Mikä tahansa väsymyksen oireenmukainen hoito piti lopettaa kaksi viikkoa ennen satunnaistamista ja muun oireenmukaisen tai väsymystä mahdollisesti aiheuttavan lääkehoidon annostuksen piti olla ollut tasainen neljän viikon ajan. Muita poissulkukriteereitä olivat vakava neuropsykologinen häiriö, vakava masennus, muu psykiatrinen häiriö tai kontraindikaatio modafiniilille. Tutkimuksen kesto oli 8 viikkoa, ja modafiniiliannosta suurennettiin annokseen 200 mg/pv asti viikon sisällä tutkimuksen alusta. Potilaiden tilannetta arvioitiin hetkellä 0 sekä 4 ja 8 viikon kuluttua. Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli keskimääräinen muutos keski-FSS-pisteissä (mean change of the FSS mean score). Toissijaisina lopputulosmuuttujina oli muita väsymys-, päiväaikainen uneliaisuus- ja unen laatu -kyselyitä, kuten MFIS, ESS, PSQI, BFI, HAQUAMS (Hamburg Quality of Life Questionnaire in Multiple Sclerosis). Kognitiota arvioitiin SDMT- (Symbol Digit Modalities Test) ja PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test) -testeillä. Tutkimukseen osallistui 121 MS-tautia sairastavaa potilasta. Keskeyttäneiden osuus oli 9 %, 110 potilasta saattoi tutkimuksen loppuun. Sekä interventio- että lumeryhmässä modafiniili vähensi väsymystä, mutta ryhmien välillä ei ollut tilastollista eroa intention-to-treat-analyysissä. Modafiniiliryhmässä oli trendiä voimakkaampaan väsymyksen vähenemiseen (FSS-pisteiden erotus 0,75 modafiiniiliryhmässä vs 0,38 lumeryhmässä, p = 0,07). Kognition arvioinnin tuloksissa nähtiin ristiriitaisia tuloksia. Toissijaisissa lopputulosmuuttujissa ei ollut tilastollisia eroja. Vakavia haittavaikutuksia ei todettu.
Yhdysvaltalaisessa satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa Nourbakhsh ym. «Nourbakhsh B, Revirajan N, Morris B, ym. Safety an...»4 tutkivat amantadiinin, modafiniilin ja metyylifenidaatin tehoa ja turvallisuutta MS-tautia sairastavien potilaiden väsymyksen hoidossa (TRIUMPHANT-MS). Tutkimukseen osallistui 141 potilasta, joiden MFIS-pisteet (Modified Fatigue Impact Scale) olivat yli 33. Potilaat olivat vähintään 18-vuotiaita, potilaiden MS-diagnoosi oli asetettu McDonaldin kriteerien mukaisesti, EDSS-pisteet olivat 0–7, eikä potilailla saanut olla ollut mitään väsymyksen oireenmukaista lääkehoitoa kahteen viikkoon ennen tutkimusta. Interventiona oli amantadiini (100 mg kahdesti päivässä), modafiniili (100 mg kahdesti päivässä), metyylifenidaatti (10 mg kahdesti päivässä) ja lumelääke. Intervention kesto oli 6 viikkoa kaikkien interventioiden osalta. Kaikki potilaat saivat kaikkia lääkkeitä siten, että niiden järjestys vaihteli ja interventioiden välillä oli kahden viikon wash-out-periodi. Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli MFIS arvioituna maksimaalisella siedetyllä annoksella kunkin intervention viikolla 5. Muita lopputulosmuuttujia olivat Neuro-QoL ja ESS. Tutkimuksen saattoi loppuun 111 potilasta. Interventioryhmien välillä ei ollut merkittävää heterogeenisyyttä. Keskimäärinen MFIS-pisteytys oli alkutilanteessa 51,3 (95 % luottamusväli 49,0–53,6), 40,6 (38,2–43,1) lumelääkkeelle, 41,3 (38,8–43,7) amantadiinille, 39,0 (36,6–41,4) modafiniilille ja 38,6 (36,2–41,0) metyylifenidaatille, ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa (p = 0,20). Lumelääkkeeseen verrattuna potilaat ilmoittivat enemmän haittavaikutuksia kaikissa interventioryhmissä. Kolme vakavaa haittatapahtumaa todettiin: kaksi amantadiiniryhmässä ja yksi modafiniiliryhmässä (MS-taudin paheneminen). Tutkimuksessa todettiin, että mikään tutkituista lääkkeistä ei ollut lumelääkettä parempi vähentämään MS-taudin fatiikkia, ja niistä tuli useammin haittatapahtumia.
Yleiskommentti: Kaikissa tutkimuksissa on jossain määrin heterogeeninen potilasmateriaali (eri MS-taudin alatyyppejä sekä laaja EDSS-pisteiden haarukka). Tutkimuksissa ei ole pystytty osoittamaan, että modafiniili olisi tehokas MS-taudin fatiikkiin tai päiväaikaiseen väsymykseen. Myös Euroopan lääkeviranomainen (EMA) on vuonna 2010 ottanut kannan, ettei modafiniilia pitäisi käyttää muissa indikaatioissa kuin narkolepsiassa, koska sen aiheuttamat haitat ja riskit ylittävät mahdollisesti saavutettavan hyödyn muissa indikaatioissa «European Medicines Agency recommends restricting t...»5.