Piilota sisällysluettelo

Tulostuksen esikatselu Tekstikoko: A A A

Aikuisten vaikean sepsiksen hoito

Aiheen rajaus
Tavoitteet
Kohderyhmä
Määritelmiä
Esiintyvyys ja ennuste
Diagnostiikka
Mikrobilääkehoito
Verenkierron tilan seuranta ja hoidon toteuttaminen
Vasoaktiivinen lääkitys septisessä sokissa
Tulehdusvasteen hillintä
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
Sepsikseen liittyvän munuaisten vajaatoiminnan hoito
Muu hoito
Hoidon porrastus
Arviointikriteerit
Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Anestesiologiyhdistys ry:n asettama työryhmä
- Sidonnaisuudet
Vastuun rajaus
Kirjallisuutta

Aikuisten vaikean sepsiksen hoito

Käypä hoito

19.10.2009

Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Anestesiologiyhdistys ry:n asettama työryhmä

Suosituksen tulostettava versio (pdf) «»1

Tiivistelmä suomeksi «Aikuisten vaikean sepsiksen hoito»1 ja lyhyt tiivistelmä englanniksi «Treatment of severe sepsis in adults»2

Keskeinen sanoma

Sepsis on tavallinen erikoissairaanhoidon ongelma, johon liittyy suuri kuolleisuus ja resurssien tarve.
Sepsiksen varhainen toteaminen ja systemaattisen hoidon ripeä aloittaminen parantavat ennustetta.
Infektioon kohdennetut hoidot:
- Infektiofokuksen kirurginen saneeraaminen on keskeistä hoidossa.
- Osuvan mikrobilääkityksen varhainen aloittaminen on menestyksekkään hoidon kulmakivi.
- Hoito aktivoituneella proteiini C:llä pienentää vaikean sepsiksen aiheuttamaa kuolleisuutta valikoidussa potilasaineistossa.
Sepsiksen tukihoitojen toteuttamistapa vaikuttaa ennusteeseen.
- Riittävään hapenkuljetuskapasiteettiin tähtäävä varhainen hoitostrategia (nestehoito, punasolut ja vasoaktiivinen lääkitys) parantaa ennustetta vaikeassa sepsiksessä ja septisessä sokissa.
- Pieniannoksinen hydrokortisonihoito lyhentää vasopressorihoidon tarvetta septisessä sokissa.
- Pyrkimys normoglykemiaan lisää hypoglykemian vaaraa. Insuliinihoidon avulla verenglukoosipitoisuus pyritään pitämään välillä 5–8 mmol/l.

Aiheen rajaus

Tässä suosituksessa ei käsitellä seuraavia seikkoja:
- sepsiksen ehkäisy
- hengitysvajauksen hoito
- sepsispotilaan sedaatio
- kirurgisen hoidon toteutus
- hematologisten potilaiden sepsiksen hoito
- palovammapotilaiden infektioiden hoito.

Tavoitteet

Yhtenäistää vaikean sepsiksen hoitokäytäntöjä.
Nopeuttaa viimeaikaisen tutkimustiedon hyväksikäyttöä erikoissairaanhoidossa.
Suosituksen soveltaminen potilaskohtaisesti paikallisten tutkimus- ja hoitomahdollisuuksien mukaan.
Lisätä avohoidon, päivystyspoliklinikoiden ja vuodeosastojen kliinikoiden tietoutta sepsiksen taudinkuvasta, tunnistamisesta ja nopean ensihoidon merkityksestä.

Kohderyhmä

Suosituksen kohderyhmänä ovat aikuisten vaikean sepsiksen ja septisen sokin hoitoon osallistuvat lääkärit erityisesti erikoissairaanhoidossa.

Määritelmiä

Sepsis on infektion aiheuttama elimistön tulehduksellinen vaste, johon liittyy vaikeissa muodoissa elintoimintahäiriöiden äkillinen kehittyminen (taulukko «Sepsiksen määritelmät ja vaikeusasteen luokittelu ACCP/SCCM:n (American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine) asiantuntijapaneelin mukaan . »1).
Kliinisesti merkittävän vaikutuksen rajana on pidetty 5 %:a absoluuttisessa kuolleisuudessa.

Taulukko 1. Sepsiksen määritelmät ja vaikeusasteen luokittelu ACCP/SCCM:n (American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine) asiantuntijapaneelin mukaan «Levy MM, Fink MP, Marshall JC ym. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003;31:1250-6»1.
Häiriö	Määritelmä ja raja-arvot
SIRS voi liittyä infektion ohella moniin tiloihin, kuten traumaan ja laajan leikkauksen jälkitilaan, akuuttiin haimatulehdukseen ja palovammoihin. Nestehoito katsotaan asianmukaiseksi, kun on annettu vähintään 500 ml nestettä nopeasti suoneen; hypotension merkittäväksi kestoksi katsotaan yli tunnin kestävä verenpaineen lasku. Inotrooppista tai vasopressorihoitoa saavilla potilailla verenpaine voi olla arviointihetkellä normaali.
1. Infektio	Mikro-organismien aiheuttama tulehdusvaste kudoksessa, jossa niitä normaalisti ei esiinny
2. Bakteremia	Elävien bakteerien esiintyminen veressä
3. Tulehdusreaktio-oireyhtymä (systemic inflammatory response syndrome, SIRS)¹	Kaksi tai useampi seuraavista: ydinlämpö yli 38 °C tai alle 36 °C syketaajuus yli 90/min, hengitystaajuus yli 20/min tai PaCO₂ alle 4.3 kPa leukosyyttien määrä yli 12 000 x 10⁶/l tai sauvatumaisten neutrofiilien osuus yli 10 %
4. Sepsis (= 1 + 3)	Elimistön yleistynyt reaktio infektioon
5. Vaikea sepsis	Sepsis, johon liittyy elintoimintahäiriö, hypoperfuusio tai hypotensio. Hypoperfuusio voi ilmetä (muttei rajoittua) seuraavasti: laktaattiasidoosi oliguria akuutti tajunnan häiriö
6. Septinen sokki (= 5 + 7)	Sepsiksen aiheuttama hypotensio, joka ei korjaannu asianmukaisella nestehoidolla ^{2, 3} ja hypoperfuusion merkit kuten edellä
7. Sepsiksen aiheuttama hypotensio	Systolisen verenpaineen lasku alle arvon 90 mmHg tai yli 40 mmHg:n lasku perustasosta, kun muut hypotension syyt on suljettu pois³ .

Esiintyvyys ja ennuste

Vaikean sepsiksen ilmaantuvuus on vaihdellut runsaasti eri tutkimuksissa. Ilmaantuvuus saattaa olla peräti 3/1 000/v «Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care M»2.
Teho-osastojen potilasaineiston perusteella vaikean sepsiksen ilmaantuvuus olisi aikuisväestössä 0.51–1.1/1 000/v «Padkin A, Goldfrad C, Brady AR, Young D, Black N, Rowan K. Epidemiology of severe sepsis occurring in the first 24 hrs in intensive care units in England, Wales, and Northern Ireland. Crit Care Med 20»3, «Finfer S, Bellomo R, Boyce N ym. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004;350:2247-56»4, «Engel C, Brunkhorst FM, Bone HG ym. Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med 2007;33:606-18»5.
Suomalaisessa tutkimuksessa vaikean, tehohoitoisen sepsiksen ilmaantuvuudeksi aikuisilla saatiin 0.38/1 000/v «Karlsson S, Varpula M, Ruokonen E ym. Incidence, treatment, and outcome of severe sepsis in ICU-treated adults in Finland: the Finnsepsis study. Intensive Care Med 2007;33:435-43»6.
Vaikean sepsiksen sairaalakuolleisuus on vaihdellut eri tutkimuksissa välillä 27–59 % «Brun-Buisson C, Doyon F, Carlet J ym. Incidence, risk factors, and outcome of severe sepsis and septic shock in adults. A multicenter prospective study in intensive care units. French ICU Group for Se»7, «Flaatten H. Epidemiology of sepsis in Norway in 1999. Crit Care 2004;8:R180-4»8. Suomessa sairaalakuolleisuus on ollut alle 30 % «Karlsson S, Varpula M, Ruokonen E ym. Incidence, treatment, and outcome of severe sepsis in ICU-treated adults in Finland: the Finnsepsis study. Intensive Care Med 2007;33:435-43»6.
Kuolleisuus lisääntyy elintoimintahäiriöiden myötä: yhden elimen toimintahäiriön yhteydessä, kuolleisuus on 11.5 %, kun taas jo kolmen elimen toiminnan häiriinnyttyä kuolleisuus on 34.0 % «Karlsson S, Varpula M, Ruokonen E ym. Incidence, treatment, and outcome of severe sepsis in ICU-treated adults in Finland: the Finnsepsis study. Intensive Care Med 2007;33:435-43»6.
Antibioottihoidon myöhäinen aloittaminen liittyy huonoon ennusteeseen «Karlsson S, Varpula M, Ruokonen E ym. Incidence, treatment, and outcome of severe sepsis in ICU-treated adults in Finland: the Finnsepsis study. Intensive Care Med 2007;33:435-43»6.
Lisätietoa sepsiksen ilmaantuvuudesta ja ennusteesta on sähköisessä tausta-aineistossa «Vaikean sepsiksen ilmaantuvuus»1.

Diagnostiikka

Vaikeaa sepsistä sairastavan infektiolähde tulee diagnosoida mahdollisimman pian.
- Veriviljelynäytteet suositellaan otettavaksi mahdollisimman pian.
- Veriviljelyt suositellaan otettavaksi ennen mikrobilääkityksen aloittamista, ellei se aiheuta viivytystä mikrobilääkitykseen.
- Näytteitä suositellaan otettavaksi kaksi kertaa (kummallakin kerralla sekä aerobi- että anaerobipulloon), ja näytteenottoväliksi suositellaan 30–60:tä minuuttia.
- Kiireellisessä tapauksessa näytteet voidaan ottaa samaan aikaan mutta eri käsistä.
- Kaikkia näytteitä ei pidä ottaa verisuonikanyyleistä.
- Näytteet tulee ottaa myös muista mahdollisista infektiolähteistä (esimerkiksi virtsasta, ysköksistä, haavasta, märkäpesäkkeistä ja likvorista).
Infektioparametreista suositellaan tutkittavaksi veren leukosyyttien määrä ja seerumin CRP-pitoisuus. Leukosyyttien erittelylaskenta voi antaa lisätietoa.
- Baktereemisessa sepsiksessa leukopeniaan (veren neutrofiilimäärä alle 1.0 x 10⁹/l) liittyy lisääntynyt kuolleisuus «Baktereemisen sepsikseen liittyvä kuolleisuus on ilmeisesti korkeampi silloin, jos veriviljelyn ottohetkellä veren neutrofiilien määrä on alle 1.0 x10/l, kuin silloin, jos se on yli 1.0 x 10/l.»B.
- CRP-arvon perusteella ei veriviljelypositiivista sepsistä voida erottaa varmasti muista infektioista. Erottelukyky riippuu näytteenoton ajankohdasta siten, että aivan sepsiksen alkuvaiheessa (alle 12 tuntia sepsiksen alusta) CRP-arvo voi olla viitealueella «C-reaktiivisen proteiinin (CRP) kyky erottaa veriviljelypositiivinen sepsis muista infektioista riippuu ilmeisesti näytteenoton ajankohdasta.»C.
- Niillä tehohoitopotilailla, joilla todetaan tulovaiheessa suurentunut CRP-pitoisuus (yli 100 mg/l), kuolleisuus sepsikseen on suurempi kuin niillä, joiden CRP-arvo on pienempi «Niiden tehohoitoa saavien potilaiden, joilla on tulovaiheessa kohonnut CRP (> 100 mg/l), kuolleisuus lienee suurempi kuin niiden potilaiden, joiden CRP on alhaisempi.»C.
- Toisaalta jos jo tulovaiheessa todetaan sepsis, kahtena ensimmäisenä päivänä mitattu CRP-arvo ei näytä ennustavan kuolleisuutta «Kahtena ensimmäisenä päivänä mitattu CRP ei ennustane kuolleisuutta sepsispotilailla.»C.
- Näyttö plasman prokalsitoniinin (PCT) määrityksestä on toistaiseksi liian niukkaa, jotta sitä voitaisiin suositella rutiinitutkimukseksi «C-reaktiivisen proteiinin (CRP) kyky erottaa veriviljelypositiivinen sepsis muista infektioista riippuu ilmeisesti näytteenoton ajankohdasta.»C.

Mikrobilääkehoito

Suonensisäinen empiirinen mikrobilääkehoito tulee aloittaa heti mikrobiologisten näytteiden ottamisen jälkeen (taulukko «Mikrobilääkityksen empiirinen aloitus aikuisilla sepsispotilailla (ei sisällä immuunipuutteisten potilaiden sepsiksen hoitoa). Mainitut vuorokausiannokset on laskettu noin 70 kg:n painoiselle henkilöl»2).
Huonokuntoiselle potilaalle mikrobilääkehoito tulee aloittaa viivytyksettä, vaikka mikrobiologisia näytteitä ei olisi saatu.
- Kuolleisuus lisääntyy vaikeassa sepsiksessä, jos mikrobilääkehoitoa ei aloiteta 24 tunnin kuluessa sepsiksen toteamisesta «Kuolleisuus saattaa olla korkeampi niillä, joilla antibioottia ei aloiteta 24 tunnin sisällä sairaalaan tulosta.»C.
- Kuolleisuus on pienempi niillä, joilla mikrobilääkitys aloitetaan puolen tunnin kuluessa septisen sokin alusta, verrattuna myöhemmin aloitettua hoitoa saaneisiin «Kuolleisuus lienee matalampi niillä, joilla mikrobilääke aloitetaan puolen tunnin sisällä septisen shokin alusta.»C.
Septisessä sokissa viive mikrobilääkehoidon aloittamisessa lisää kuolleisuutta: ensimmäisten kuuden hypotensiotunnin aikana kuolleisuus lisääntyy 5–10 % joka tunti.
Lääkkeen valinnassa tulee ottaa huomioon potilaan perussairaudet, aikaisemmat mikrobilääkehoidot ja paikallinen mikrobilääkesuositus. Mikrobilääkitys tarkistetaan, kun infektion aiheuttaja ja sen lääkeresistenssi on määritetty.
Mikrobilääkkeet annetaan sepsispotilaalle suoneen, jotta saavutetaan nopeasti riittävä pitoisuus veressä.
- Sepsispotilaalla voi olla lääkkeen imeytymistä heikentäviä tekijöitä, joita ovat oksentelu, ripulointi ja maha-suolikanavan verenkierron heikentyminen.
Empiirisesti aloitettu hoito yhdellä lääkkeellä vaikuttaisi olevan yhtä tehokasta kuin yhdistelmähoito, mutta tutkimustietoa aiheesta on vähän.
- Poikkeuksena saattaa olla Pseudomonas aeruginosan aiheuttama sepsis. Siihen liittyvä kuolleisuus lienee pienempi beetalaktaamiantibiootin ja aminoglykosidin yhdistelmää käytettäessä verrattuna yksilääkehoitoon, mutta tämänkin osalta näyttö on epävarmaa «aiheuttamaan sepsikseen liittyvä kuolleisuus on ilmeisesti matalampi niillä, jotka saavat beetalaktaamin ja aminoglykosidin kombinaatiota kuin niillä, jotka saavat monoterapiaa mutta luotettava näyttö puuttuu.»D.
Aminoglykosidia suositellaan annettavaksi kerran vuorokaudessa, jolloin toksisia munuaisvaikutuksia ilmeisesti esiintyy harvemmin kuin useasti vuorokaudessa annettaessa «Aminoglykosidin annostelulla kerran päivässä toksisia munuaisvaikutuksia ilmeisesti esiintyy harvemmin kuin annostelulla useasti päivässä.»B.
Kun mikrobilääkkeet annetaan jatkuvana infuusiona, niiden jäännöspitoisuudet ja pitoisuudet kudoksissa ovat suurempia verrattuna antoon boluksina. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole riittävästi kliinisiä tutkimuksia suositusten antamiseksi mikrobilääkkeiden jatkuvasta infuusiosta.
Kliininen hoitovaste vaikeissa infektioissa lienee yhtä hyvä, kun beeta-laktaamiantibiootti tai vankomysiini annetaan jatkuvana infuusiona tai boluksina «Kliininen hoitovaste vaikeissa infektioissa lienee yhtä hyvä, kun beeta-laktaamiantibiootti tai vankomysiini annostellaan jatkuvana infuusiona tai boluksina.»C.
Candida albicans -hiivasienen aiheuttamissa systeemisissä infektioissa suositellaan käytettäväksi flukonatsolia.
- Flukonatsolin ja amfoterisiini B:n välillä ei ilmeisesti ole merkittävää eroa kliinisen vasteen ja kuolleisuuden suhteen «Flukonatsolin ja amfoterisiini B:n välillä ei ilmeisesti ole merkittävää eroa kliinisen vasteen ja kuolleisuuden suhteen hiivasienen aiheuttamissa systeemisissä infektioissa.»B.
- Flukonatsoli on vähemmän toksinen kuin amfoterisiini B «Flukonatsoli on vähemmän toksinen kuin amfoterisiini B:n hiivasienen aiheuttamissa systeemisissä infektioissa.»A.

Taulukko 2. Mikrobilääkityksen empiirinen aloitus aikuisilla sepsispotilailla (ei sisällä immuunipuutteisten potilaiden sepsiksen hoitoa). Mainitut vuorokausiannokset on laskettu noin 70 kg:n painoiselle henkilölle, jonka munuaiset toimivat normaalisti «Valtonen V, Rintala E. Sepsis. Kirjassa: Huovinen ym. (toim.). Infektiosairaudet. Kustannus Oy Duodecim 2003, ss. 502-11»9, «Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM, Sande MA (toim.). The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 34.painos. Antimicrobial Therapy Inc., Hyde Park, USA 2004»10, «Valtonen V. Sepsiksen mikrobilääkehoito. Kirjassa: Takkunen ym. (toim.). Tehohoito-opas. 2006, ss. 211-2»11, «Suomen Nefrologiyhdistyksen ja Suomen Yleislääketieteen yhdistyksen asettama työryhmä. Käypä hoito -suositus. Virtsatieinfektiot. Duodecim 2000;116:782-96»12. Mikrobilääkehoito on arvioitava uudestaan kliinisen kuvan ja mikrobiologisten löydösten perusteella viimeistään kolmen vuorokauden kuluttua empiirisen hoidon alusta.
Kliininen alkutilanne / epäily infektiofokuksesta	Mikrobilääke	Annos	Vaihtoehto	Huomioitavaa
Ks. deksametasonihoito kappaleesta Tulehdusvasteen hillintä
Fokus epäselvä, avohoidossa alkanut	kefuroksiimi	1.5 g x 3 i.v.		Ei perussairauksia
Fokus epäselvä, avohoidossa alkanut	tarvittaessa lisäksi aminoglykosidi (esimerkiksi gentamysiini tai tobramysiini)	5–7 mg/kg x 1 i.v.		Kun infektio henkeä uhkaava
Keuhkoperäinen sepsis, avohoidossa alkanut	G-penisilliini	4 milj. U x 6 i.v.		Tarvittaessa mukaan fluorokinoloni
Keuhkoperäinen sepsis, sairaalassa alkanut	keftatsidiimi	2 g x 3 i.v.	piperasilliini-tatsobaktaami 4 g x 3 i.v.	Yhdessä aminoglykosidin tai siprofloksasiinin kanssa
Aivokalvontulehdus¹	keftriaksoni	2–4 g x 1 i.v.		Vanhuksilla, alkoholisteilla ja immuuni-puutteisilla katettava listeria: ampisilliini 2 g x 4–6 i.v.
Virtsatieperäinen sepsis	kefuroksiimi	1.5 g x 3 i.v.
Sairaalaperäinen sepsis (sepsis alkanut sairaalassa tai sairaalahoitojakso äskettäin)	keftatsidiimi	2 g x 3 i.v.
Vatsansisäinen infektio	piperasilliini-tatsobaktaami	4 g x 3 i.v.	imipeneemi tai meropeneemi 1 g x 3 i.v.
Nekrotisoiva faskiitti	imipeneemi, meropeneemi	1 g x 3 i.v.

Verenkierron tilan seuranta ja hoidon toteuttaminen

Verenkierron tilaa ja vastetta vasoaktiiviseen lääkehoitoon tulee seurata vaikeassa sepsiksessä käyttäen keskuslaskimo- tai keuhkovaltimokatetria «Keuhkovaltimokatetrin käyttöön ei ilmeisesti liity lisääntynyttä kuolleisuutta.»B.
Verenpaineen noninvasiivisten mittausten tulokset eroavat jatkuvalla suoralla mittaamisella saaduista «Verenpaineen non-invasiiviset mittaustulokset ilmeisesti eroavat jatkuvalla suoralla mittaamisella saaduista tuloksista.»B.
Valtimoveren metabolinen asidoosi ja suuri laktaattipitoisuus ovat yhteydessä lisääntyneeseen kuolleisuuteen «Verenpaineen non-invasiiviset mittaustulokset ilmeisesti eroavat jatkuvalla suoralla mittaamisella saaduista tuloksista.»B, ja ne tulee pyrkiä korjaamaan optimoimalla nestehoito, sydämen pumppauskyky ja veren hapenkuljetuskapasiteetti.
Potilaat ovat usein hypovoleemisia etenkin vaikean sepsiksen alkuvaiheessa, joten nestehoito tulee aloittaa ripeästi
Nesteenvalinnalla (kolloidien ja kristalloidien välillä) ei ole vaikutusta kuolleisuuteen «Nestevalinnalla ei liene vaikutusta kuolleisuuteen.»B, mutta hydroksietyylitärkkelyksen (molekyylikoko 200 d, substituutioaste 0.5–0.66) käyttöön liittyy munuaisten äkillisen vajaatoiminnan riski vaikeassa sepsiksessä «Hydroksietyylitärkkelyksen (yhdisteen molekyylikoko 200 daltonia, substituutioaste 0.5¿0.66) käyttöön liittyy lisääntynyt äkillisen munuaisten vajaatoiminnan riski vaikeassa sepsiksessä.»B.
Keskiverenpaine tulee pyrkiä nostamaan yli arvon 65 mmHg.
- Keskiverenpainetason nostaminen 65 mmHg:stä 85 mmHg:iin ei vaikuta kudosperfuusioon «Keskiverenpainetason nostaminen 65 mmHg:stä 85 mmHg:iin ei vaikuttane kudosperfuusioon.»D.
Varhain aloitettu normaaliin hemodynamiikkaan tähtäävä nestehoito ja vasoaktiivinen hoito (virtsaneritys yli 0.5 ml/kg/h, keskiverenpaine yli 65 mmHg, metabolisen asidoosin korjaantuminen ja veren normaali laktaattipitoisuus) vähentävät kuolleisuutta «Varhain aloitettu normaaliin hemodynamiikkaan pyrkiminen (kuten esimerkiksi virtsaneritys > 0.5 ml/kg/h, keskiverenpaine > 65 mmHg, metabolisen asidoosin korjaantuminen/esto ja normaali veren laktaattipitoisuus) vähentää kuolleisuutta.»B.
Hapentarjonnan tehostaminen keskuslaskimoveren happikyllästeisyyttä seuraten vähentää kuolleisuutta niillä potilailla, joilla on todettavissa merkkejä kudosten riittämättömästä happeutumisesta (metabolinen asidoosi, lisääntynyt laktaattipitoisuus) «Hapentarjonnan tehostaminen keskuslaskimon happisaturaatiota seuraten ilmeisesti vähentää kuolleisuutta niillä potilailla, joilla on merkkejä riittämättömästä kudosten happeutumisesta (=metabolinen asidoosi, korkeat laktaattipitoisuudet).»B.
Hemoglobiinipitoisuuden suurentaminen yli arvon 70–90 g/l ei vähennä kuolleisuutta, ellei todeta riittämättömän hapensaannin merkkejä «Hemoglobiinitason nosto yli 70¿90 g/l ei vähennä kuolleisuutta, ellei todeta riittämättömän hapensaannin merkkejä.»C.
Vaikean sepsiksen hoito on tiivistetty taulukkoon «Kuinka parantaa vaikean sepsiksen ennustetta? »3.

Taulukko 3. Kuinka parantaa vaikean sepsiksen ennustetta?
Epäile vaikeaa sepsistä, jos…	systeeminen tulehdus ja infektio mahdollinen hypoperfuusion merkit: elintoimintahäiriöt, hypotensio, hyperlaktatemia, asidoosi
Diagnostiikka	veriviljely kahdesti mikrobiologiset näytteet epäillystä infektiolähteestä epäillyn infektiolähteen kuvantaminen CRP, perusverenkuva, toistetusti laktaatti
Ensitoimenpiteet (heti)	hoitopaikkana teho-osasto tai tehostetun valvonnan osasto nestehoito: keskuslaskimopaine 8–12 mmHg, keskiverenpaine yli 65 mmHg, tuntidiureesi yli 0.5 ml/kg/h empiirinen mikrobilääkitys näytteidenoton jälkeen hengitysvajaus: noninvasiivinen tai invasiivinen hengityslaitehoito; keuhkoja säästävä hoitostrategia verenkiertovajaus: ensisijaisena vasopressorina noradrenaliini sydämen pumppausvajaus: dobutamiini-infuusio
Ylläpitohoito (yleensä 24–48 tunnin kuluessa)	aktivoituneen proteiini C:n antoa harkittava, jos potilaalla on yli kaksi elintoimintahäiriötä tai DIC eikä vasta-aiheita hoidolle ole jos vasopressorin tarve on suuri tai lisääntyy jatkuvasti, hydrokortisoni 200–300 mg/vrk munuaisten vajaatoiminta: riittävän tehokas dialyysi joko jatkuvalla tai jaksoittaisella insuliinihoito: pyri normoglykemiaan verituotteiden käyttö: hemoglobiinitaso yli 70 g/l riittää, jollei kudosten hypoperfuusiota (laktatemia, asidoosi) sedaatio: ohjeiston käyttö, seuranta ja infuusioiden päivittäinen katkaisu mikrobilääkityksen tarkistus veriviljelyn tuloksen mukaan

Vasoaktiivinen lääkitys septisessä sokissa

Noradrenaliini on ensisijainen lääke.
- Dopamiini on tehottomampi vasopressori kuin noradrenaliini «Noradrenaliini ilmeisesti korjaa hypotension tehokkaammin kuin dopamiini septisessä sokissa.»B.
- Pieniannoksinen dopamiini-infuusio ei suojaa munuaisten vajaatoiminnalta «Pieniannoksinen dopamiini-infuusio ei ilmeisesti suojaa munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseltä.»B.
Noradrenaliinin ja dobutamiinin yhteiskäyttöön saattaa liittyä pienempi kuolleisuus kuin adrenaliiniin «Noradrenaliinin ja dobutamiinin kombinaation käyttöön saattaa liittyä pienempi kuolleisuus kuin adrenaliiniin.»C.
- Adrenaliini aiheuttaa metabolista asidoosia ja lisää veren laktaattipitoisuuksia verrattuna noradrenaliinin ja dobutamiinin yhdistelmään.
Pieniannoksinen vasopressiini ei vähennä kuolleisuutta verrattuna noradrenaliiniin «Pieniannoksinen vasopressiini ei vähennä kuolleisuutta kun sitä verrataan noradrenaliiniin septistä sokkia sairastavilla potilailla.»B, joten vasopressiinin tai sen johdosten rutiinikäyttöä ei suositella.

Tulehdusvasteen hillintä

Pieniannoksisen hydrokortisonihoidon (aikuisella 200 mg/vrk jaettuna neljään annokseen tai tasaisena infuusiona) vaikutuksesta septistä sokkia potevien kuolleisuuteen ei ole vakuuttavaa näyttöä, eikä tätä hoitoa suositella rutiinihoidoksi kaikille potilaille «Hydrokortisonihoidon vaikutuksesta septisten sokkipotilaiden kuolleisuuteen ei ole olemassa vakuuttavaa näyttöä, eikä hoitoa voida suositella septisen sokin rutiinihoidoksi kaikille potilaille.»C.
- Hydrokortisoni saattaa vähentää kuolleisuutta vasopressoriinhuonosti reagoivassa septisessä sokissa, joskin luotettava näyttö puuttuu «Hydrokortisonihoito saattaa vähentää kuolleisuutta vasopressorihoitoon huonosti reagoivassa septisessä sokissa, joskin luotettava näyttö puuttuu.»D.
- Pieniannoksinen hydrokortisonilääkitys vähentää verenkierron tukihoidon tarvetta «Hydrokortisonihoito lyhentää hypotension kestoa septisessä sokissa.»A.
- Hydrokortisonia tulee antaa sokkivaiheen ajan, ja pitkittynyt hoito tulee lopettaa asteittain «Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, Debouverie M, Audibert G, Larcan A. Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med 1998:26:645-50»13, «Briegel J, Forst H, Haller M ym. Stress doses of hydrocortisone reverses hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized double-blind, single-center study. Crit Care Med 1999:27:723-32»14, «Annane D, Sebille V, Charpentier ym. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002:288:862-71»15.
- Lyhytkestoinen hoito (alle viisi vuorokautta) voidaan lopettaa suoraan.
- Hydrokortisonihoidon tarvetta ei voida arvioida ACTH-rasituskokeen perusteella «ACTH rasituskoetta ei tule käyttää hydrokortisonihoidosta hyötyvien potilaiden tunnista-miseen.»B.
Meningiitissä suositellaan annettavaksi deksametasonia (10 mg x 4 neljän vuorokauden ajan). Tämä lääkitys vähentää ilmeisesti kuolleisuutta «Varhaisvaiheen deksametasonihoito vähentää kuolleisuutta bakteerin aiheuttamassa aivokalvontulehduksessa.»B ja neurologisia komplikaatioita «Varhaisvaiheen deksametasonihoito vähentänee neurologisia komplikaatioita bakteerin aiheuttamassa aivokalvontulehduksessa.»B.
Aktivoituneen proteiini C:n asema on kiistanalainen, mutta tämä hoito saattaa vähentää kuolleisuutta vaikeassa sepsiksessä, johon liittyy DIC «Aktivoitunut proteiini C ilmeisesti vähentää kuolleisuutta vaikeassa sepsiksessä.»D.
Antitrombiini III ei ilmeisesti vähennä kuolleisuutta «Antitrombiini III ei ilmeisesti vähennä kuolleisuutta vaikeassa sepsiksessä. Antritrombiini III ilmeisesti lisää vuotokomplikaatioita vaikeassa sepsiksessä.»B mutta lisää verenvuotokomplikaatioita

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Pitkittynyt merkittävä hyperglykemia (yli 8 mmol/l) saattaa lisätä vaikeaa sepsistä sairastavan kuolemanvaaraa «Pyrkimys normoglykemiaan (4.4¿6.1 mmol/l) insuliini-infuusion avulla saattaa vähentää tehohoitopotilaiden kuolleisuutta.»C.
Hyperglykemia tulee hoitaa vaikeassa sepsiksessä tarvittaessa insuliini-infuusion avulla. Tavoitteena tulee olla verenglukoositaso 5–8 mmol/l.
Verenglukoositason tiukka kontrollointi (välille 4.4–6.1 mmol/l) insuliini-infuusion avulla ei vähennä kuolleisuutta «Tiukka veren glukoositason kontrollointi (4.4¿6.1 mmol/l) insuliini-infuusion avulla ei vähennä vaikeiden sepsispotilaiden kuolleisuutta.»B mutta lisää merkitsevästi hypoglykemian riskiä «Tiukka veren glukoositason kontrollointi (4.4¿6.1 mmol/l) insuliini-infuusion avulla vaikeilla sepsispotilailla lisää merkittävästi hypoglykemian kehittymisen riskiä.»B.
Enteraalinen ravitsemus on ensisijainen, koska siihen saattaa liittyä vähemmän infektiokomplikaatioita kuin parenteraaliseen ravitsemukseen «Enteraaliseen ravitsemukseen saattaa liittyä vähemmän infektiokomplikaatiota kuin parenteraaliseen ravitsemukseen.»C.
Enteraalinen ravitsemus tulisi aloittaa, jos mahdollista, vuorokauden kuluessa teho-osastolle tulosta, kun maha-suolikanava toimii ja potilaan hemodynaamiikka on stabiili.
Enteraalista immunonutritiota ei tule käyttää, koska se saattaa lisätä sepsispotilaiden kuolleisuutta «Enteraalinen immunonutriitio saattaa lisätä sepsispotilaiden kuolleisuutta tavalliseen enteraaliseen nutriitioon verrattuna.»C.
Jos joudutaan turvautumaan täydelliseen parenteraaliseen ravitsemukseen, on syytä käyttää riittävästi (yli 0.2 g/kg/vrk) glutamiinia sisältävää aminohappokoostumusta, koska se vähentänee kuolleisuutta «Parenteraalisesti ravituilla vaikeaa sepsistä sairastavilla potilailla i.v. glutamiini saattaa vähentää kuolleisuutta.»C.

Sepsikseen liittyvän munuaisten vajaatoiminnan hoito

Laajat systemoidut katsaukset eivät kiistattomasti osoita munuaisten akuutin vajaatoiminnan korvaushoidon (renal replacement therapy, RRT) muodon tai annoksen yhteyttä kuolleisuuteen tai munuaisten toipumiseen. Munuaisten korvaushoito tulee kuitenkin aloittaa varhain ja toteuttaa riittävänä.
Diureettihoito vaikeaan sepsikseen liittyvässä akuutissa munuaisvauriossa on todennäköisesti haitallinen
Lisätietoa aiheesta on Käypä hoito -suosituksessa Aikuisten akuutin munuaisvaurion ehkäisy ja hoito «Aikuisten akuutin munuaisvaurion ehkäisy ja hoito»3.

Muu hoito

Mekaanista ventilaatiota vaativa hengitysvajaus yhdessä hyytymishäiriön kanssa voivat olla stressiulkusvuodon riskitekijä vaikeassa sepsiksessä «Hengitysvajaus, joka vaatii mekaanista ventilaatiota, ja hyytymishäiriö yhdessä saattavat olla stressiulkusvuodon riskitekijä vaikeassa sepsiksessä.»C.
Jos potilaalla on maha-suolikanavan yläosan limakalvovaurio tai verenvuototaipumus hengityslaitehoidon aikana, profylaksi H₂-salpaajalla tai protonipumpunestäjällä on aiheellinen.

Hoidon porrastus

Vaikeaan sepsikseen sairastunut on suositeltavaa ottaa viipymättä tehostettuun valvontaan tai tehohoitoon, jos hänen katsotaan olevan tehohoidon piirissä «Simchen E, Sprung CL, Galai N ym. Survival of critically ill patients hospitalized in and out of intensive care units under paucity of intensive care unit beds. Crit Care Med 2004;32:1654-61»16.

Arviointikriteerit

Mikä on vaikean sepsiksen ilmaantuvuus Suomessa?
Millä tavoin ja miten nopeasti suositeltuja hoitoja toteutetaan käytännössä?
Väheneekö vaikeasta sepsiksestä johtuva kuolleisuus seuraavien kolmen vuoden kuluessa?

Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Anestesiologiyhdistys ry:n asettama työryhmä

Aikuisten vaikean sepsiksen hoito -suosituksen historiatiedot «Aikuisten vaikean sepsiksen hoito, Käypä hoito -suosituksen historiatiedot»2

Puheenjohtaja:

Esko Ruokonen, ma. professori, ylilääkäri; KYS

Jäsenet:

Seppo Hovilehto, LL, osastonylilääkäri; Etelä-Karjalan keskussairaalan teho-osasto

Pekka Loisa, LT, ylilääkäri; Päijät-Hämeen keskussairaalan teho-osasto

Juha Perttilä, dosentti, osastonylilääkäri; TYKS:n teho-osasto 950

Ville Pettilä, dosentti, tehohoidon ylilääkäri; HYKS

Marja Puurunen, LKT, kardiologian erikoislääkäri; Suomen Punainen Risti, Veripalvelu (Käypä hoito -toimittaja)

Esa Rintala, dosentti, osastonylilääkäri; Satakunnan sairaanhoitopiiri, infektioyksikkö, sairaanhoidollisen palvelun liikelaitos

Ari Uusaro, dosentti, anestesian ja tehohoidon erikoislääkäri; KYS:n tehohoidon osasto

Sidonnaisuudet

Seppo Hovilehto: Toimii SPR Veripalvelun yhteyslääkärinä.

Pekka Loisa: Osallistunut ulkomaiseen kongressiin lääkealan yrityksen kustantamana (Sanquin Oy).

Juha Perttilä: Osallistunut kansainvälisiin kongresseihin lääkealan yritysten kustantamana (Orion, Fresenius).

Ville Pettilä: Ei sidonnaisuuksia.

Marja Puurunen: Ks. www.kaypahoito.fi / Yhteystiedot / Toimitus / Lisätiedot

Esa Rintala: Ei sidonnaisuuksia.

Esko Ruokonen: Toiminut terveydenhuoltoalan yrityksen lääketieteellisenä asiantuntijana (Intensium Oy). Toiminut lääkealan yrityksen asiantuntijatehtävissä (Orion Oy). Osallistunut lääkealan yrityksen järjestämälle kongressimatkalle (BBraun). Osallistunut kongressimatkalle lääkealan yrityksen kustantamana (Octapharma).

Ari Uusaro: Osallistunut laitevalmistajan ja lääkealan yrityksen kokousmatkoihin (Octapharma, Maquet).

Vastuun rajaus

Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta ja hoidosta hoitopäätöksiä tehtäessä.

Kirjallisuutta

Levy MM, Fink MP, Marshall JC ym. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003;31:1250-6
Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001;29:1303-10
Padkin A, Goldfrad C, Brady AR, Young D, Black N, Rowan K. Epidemiology of severe sepsis occurring in the first 24 hrs in intensive care units in England, Wales, and Northern Ireland. Crit Care Med 2003;31:2332-8
Finfer S, Bellomo R, Boyce N ym. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004;350:2247-56
Engel C, Brunkhorst FM, Bone HG ym. Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med 2007;33:606-18
Karlsson S, Varpula M, Ruokonen E ym. Incidence, treatment, and outcome of severe sepsis in ICU-treated adults in Finland: the Finnsepsis study. Intensive Care Med 2007;33:435-43
Brun-Buisson C, Doyon F, Carlet J ym. Incidence, risk factors, and outcome of severe sepsis and septic shock in adults. A multicenter prospective study in intensive care units. French ICU Group for Severe Sepsis. JAMA 1995;274:968-74
Flaatten H. Epidemiology of sepsis in Norway in 1999. Crit Care 2004;8:R180-4
Valtonen V, Rintala E. Sepsis. Kirjassa: Huovinen ym. (toim.). Infektiosairaudet. Kustannus Oy Duodecim 2003, ss. 502-11
Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM, Sande MA (toim.). The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 34.painos. Antimicrobial Therapy Inc., Hyde Park, USA 2004
Valtonen V. Sepsiksen mikrobilääkehoito. Kirjassa: Takkunen ym. (toim.). Tehohoito-opas. 2006, ss. 211-2
Suomen Nefrologiyhdistyksen ja Suomen Yleislääketieteen yhdistyksen asettama työryhmä. Käypä hoito -suositus. Virtsatieinfektiot. Duodecim 2000;116:782-96
Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, Debouverie M, Audibert G, Larcan A. Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med 1998:26:645-50
Briegel J, Forst H, Haller M ym. Stress doses of hydrocortisone reverses hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized double-blind, single-center study. Crit Care Med 1999:27:723-32
Annane D, Sebille V, Charpentier ym. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002:288:862-71
Simchen E, Sprung CL, Galai N ym. Survival of critically ill patients hospitalized in and out of intensive care units under paucity of intensive care unit beds. Crit Care Med 2004;32:1654-61
Abele-Horn M, Kopp A, Sternberg U ym. A randomized study comparing fluconazole with amphotericin B/5-flucytosine for the treatment of systemic Candida infections in intensive care patients. Infection 1996;24:426-32
Abraham E, Laterre PF, Garg R ym. Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. N Engl J Med 2005;353:1332-41
Anaissie EJ, Darouiche RO, Abi-Said D ym. Management of invasive candidal infections: results of a prospective, randomized, multicenter study of fluconazole versus amphotericin B and review of the literature. Clin Infect Dis 1996;23:964-72
Annane D, Vignon P, Renault A ym. Norepinephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for management of septic shock: a randomised trial. Lancet 2007;370:676-84
Baudo F, Caimi TM, de Cataldo F ym. Antithrombin III (ATIII) replacement therapy in patients with sepsis and/or postsurgical complications: a controlled double-blind, randomized, multicenter study. Intensive Care Med 1998;24:336-42
Bellomo R, Chapman M, Finfer S, Hickling K, Myburgh J. Low dose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo-controlled randomised trial. Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group. Lancet 2000;356:2139-43
Bernard GR, Ely EW, Wright TJ ym. Safety and dose relationship of recombinant human activated protein C for coagulopathy in severe sepsis. Crit Care Med 2001;29:2051-9
Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF ym. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709
Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F ym. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med 2008;358:125-39
Bur A, Hirschl MM, Herkner H ym. Accuracy of oscillometric blood pressure measurement according to the relation between cuff size and upper-arm circumference in critically ill patients. Crit Care Med 2000;28:371-6
Choi PT, Yip G, Quinonez LG, Cook DJ. Crystalloids vs. colloids in fluid resuscitation: a systematic review. Crit Care Med 1999;27:200-10
Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH ym. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically Ill patients. N Engl J Med 1994;330:377-81
de Gans J, van de Beek D ym. Dexamethasone in adults with bacterial menigitis. N Engl J Med 2002:347:1549-56
Dhainaut JF, Yan SB, Joyce DE ym. Treatment effects of drotrecogin alfa (activated) in patients with severe sepsis with or without overt disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost 2004;2:1924-33
Eisele B, Lamy M, Thijs LG ym. Antithrombin III in patients with severe sepsis. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicenter trial plus a meta-analysis on all randomized, placebo-controlled, double-blind trials with antithrombin III in severe sepsis. Intensive Care Med 1998;24:663-72
FDA Briefing Document. Anti-infective drugs advisory committee. Drotrecogin alfa (activates) [recombinant human activated protein C (rhAPC)] XIGRIS™ BLA # 125029/0 September 12, 2001. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3797b1.htm
Finney SJ, Zekveld C, Elia A, Evans TW. Glucose control and mortality in critically ill patients. JAMA 2003;290:2041-7
Fourrier F, Chopin C, Huart JJ, Runge I, Caron C, Goudemand J. Double-blind, placebo-controlled trial of antithrombin III concentrates in septic shock with disseminated intravascular coagulation. Chest 1993;104:882-8
Goeters C, Wenn A, Mertes N ym. Parenteral L-alanyl-L-glutamine improves 6-month outcome in critically ill patients. Crit Care Med 2002;30:2032-7
Harvey S, Young D, Brampton W ym. Pulmonary artery catheters for adult patients in intensive care. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD003408
Hébert P, Wells G, Blajchman MA ym. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999;340:409-17
Heyland DK, Novak F, Drover JW, Jain M, Su X, Suchner U. Should immunonutrition become routine in critically ill patients? A systematic review of the evidence. JAMA 2001;286:944-53
Hilf M, Yu VL, Sharp J, Zuravleff JJ, Korvick JA, Muder RR. Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: outcome correlations in a prospektive study of 200 patients. Am J Med 1989;87:540-6
Iregui M, Ward S, Sherman G, Fraser VJ, Kollef MH. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002;122:262-8
Jones AE, Brown MD, Trzeciak S ym. The effect of a quantitative resuscitation strategy on mortality in patients with sepsis: a meta-analysis. Crit Care Med 2008;36:2734-9
Kalfarentzos F, Kehagias J, Mead N, Kokkinis K, Gogos CA. Enteral nutrition is superior to parenteral nutrition in severe acute pancreatitis: results of a randomized prospective trial. Br J Surg 1997;84:1665-9
Karachalios GN, Houpas P, Tziviskou E ym. Prospective randomized study of once-daily versus twice-daily amikacin regimens in patients with systemic infections. Int J Clin Pharmacol Ther 1998;36:561-4
Kaukonen KM, Rantala M, Pettilä V, Hynninen M. Severe hypoglycemia during intensive insulin therapy. Acta Anaesthesiol Scand 2009;53:61-5
Kellum JA, M Decker J. Use of dopamine in acute renal failure: a meta-analysis. Crit Care Med 2001;29:1526-31
Krinsley JS. Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patients. Mayo Clin Proc 2004;79:992-1000
Kudsk KA, Croce MA, Fabian TC ym. Enteral versus parenteral feeding. Effects on septic morbidity after blunt and penetrating abdominal trauma. Ann Surg 1992;215:503-11
Kumar A, Roberts D, Wood KE ym. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;34:1589-96
LeDoux D, Astiz ME, Carpati CM, Rackow EC. Effects of perfusion pressure on tissue perfusion in septic shock. Crit Care Med 2000;28:2729-32
Leibovici L, Drucker M, Samra Z, Konisberger H, Pitlik SD. Prognostic significance of the neutrophil count in immunocompetent patients with bacteraemia. QJM 1995;88:181-9
Lobo SM, Lobo FR, Bota DP ym. C-reactive protein levels correlate with mortality and organ failure in critically ill patients. Chest 2003;123:2043-9
Marik PE, Pastores SM, Annane D ym. Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med 2008; 36:1937-49
Marik PE, Zaloga GP. Adrenal insufficiency during septic shock. Crit Care Med 2003:31:141-5
Martí-Carvajal A, Salanti G, Cardona AF. Human recombinant activated protein C for severe sepsis. Cochrane Database Syst Rev 2008;1:CD004388
Martin C, Papazian L, Perrin G, Saux P, Gouin F. Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock? Chest 1993;103:1826-31
Moore FA, Moore EE, Jones TN ym. TEN versus TPN following major abdominal trauma - reduced septic morbidity. J Trauma 1989;29:916-22
Nguyen TH, Tran TH, Thwaites G ym. Dexamethasone in Vietnamese adolescents and adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2007;357:2431-40
NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med 2009;360:1283-97
Novak F, Heyland DK, Avenell A, Drover JW, Su X. Glutamine supplementation in serious illness: a systemic review of the evidence. Crit Care Med 2002;30:2022-9
Oppert M, Schindler R, Husung C ym. Low-dose hydrocortisone improves shock reversal and reduces cytokine levels in early hyperdynamic septic shock. Crit Care Med 2005;33:2457-64
Payen D, Sablotzki A, Barie PS ym. International integrated database for the evaluation of se-vere sepsis and drotrecogin alfa (activated) therapy: analysis of efficacy and safety data in a large surgical cohort. Surgery 2007;141:548-61
Perel P, Roberts I. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Database Syst Rev 2007;4:CD000567
Pettilä V, Hynninen M, Takkunen O, Kuusela P, Valtonen M. Predictive value of procalcitonin and interleukin 6 in critically ill patients with suspected sepsis. Intensive Care Med 2002;28:1220-5
Phillips P, Shafran S, Garber G ym. Multicenter randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for treatment of candidemia in non-neutropenic patients. Canadian Candidemia Study Group. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997;16:337-45
Pittas AG, Siegel RD, Lau J. Insulin therapy for critically ill hospitalized patients; a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2004;164:2005-11
Presterl E, Staudinger T, Pettermann M ym. Cytokine profile and correlation to the APACHE III and MPM II scores in patients with sepsis. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:825-32
Rex JH, Bennett JE, Sugar AM ym. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. Candidemia Study Group and the National Institute. N Engl J Med 1994;331:1325-30
Richard C, Warszawski J, Anguel N ym. Early use of the pulmonary artery catheter and outcomes in patients with shock and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2003:290:2713-20
Rintala EM, Aittoniemi J, Laine S, Nevalainen J, Nikoskelainen J. Early identification of bacteremia by biochemical markers of systemic inflammation. Scand J Clin Lab Invest 2001;61:523-30
Rivers E, Nguyen B, Havstad S ym. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368-77
Roberts JA, Lipman J, Blot S, Rello J. Better outcomes through continuous infusion of time-dependent antibiotics to critically ill patients? Curr Opin Crit Care 2008;14:390-6
Ruokonen E, Ilkka L, Niskanen M, Takala J. Procalcitonin and neopterin as indicators of infection in critically ill patients. Acta Anaesthesiol Scand 2002;46:398-404
Russell JA, Walley KR, Singer J ym. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. N Engl J Med 2008;358:877-87
Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:1549-55
Scarborough M, Gordon SB, Whitty CJ ym. Corticosteroids for bacterial meningitis in adults in sub-Saharan Africa. N Engl J Med 2007;357:2441-50
Schortgen F, Lacherade JC, Bruneel F ym. Effects of hydroxyethylstarch and gelatin on renal function in severe sepsis: a multicentre randomised study. Lancet 2001;357:911-6
Sprung CL, Annane D, Keh D ym.; CORTICUS Study Group. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 2008;358:111-24
Thomas R, Le Tulzo Y, Bouget J ym. Trial of dexamethasone treatment for severe bacterial meningitis in adults. Adult Meningitis Steroid Group. Intensive Care Med 1999:25:475-80
van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G ym. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 2006;354:449-61
van den Berghe G, Wouters P, Weekers F ym. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001;345:1359-67
Vincent JL, Bernard GR, Beale R ym. Drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial ENHANCE: further evidence for survival and safety and implications for early treatment. Crit Care Med 2005; 33:2266-77
Warren BL, Eid A, Singer P ym. Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:1869-78
Wiener RS, Wiener DC, Larson RJ. Benefits and risks of tight glucose control in critically ill adults: a meta-analysis. JAMA 2008;300:933-44
Yu DT, Black E, Sands KE ym. Severe sepsis. Variation in resource and therapeutic modality use among academic centers. Crit Care 2003;7:R24-34