Takaisin

Ketamiini-infuusio lääkeresistentin depression hoidossa

Näytönastekatsaukset
Erkki Isometsä
8.1.2020

Näytön aste: A

Ketamiini-infuusio on tehokas lääkeresistentin depression hoitomuoto, mutta se on vaikutukseltaan lyhytaikainen.

Anestesiassa käytettyä ketamiinia (NMDA-antagonisti) on tutkittu lääkeresistentin depression hoitomuotona. Yleisimmin lääkettä on annettu noin 40 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona annoksella 0,50 mg/kg. Hoidon suurin etu on nopea vaikutus, joka yleensä havaitaan jo muutamassa tunnissa ja lähes aina 1. vuorokauden aikana. Hoidolla on kuitenkin merkittäviä lyhytkestoisia haittavaikutuksia, erityisesti psykotomimeettiset oireet eli infuusion aikana usein ilmenevät aisti-illuusiot ja harhat. Yksittäisen hoitokerran vaikutuksen kesto on lyhyt, yleensä muutamasta päivästä maksimissaan muutamaan viikkoon. Hoitoa on yleensä käytetty tilanteissa, joissa hyvin nopea hoidollinen vaikutus esimerkiksi potilaan vakavan itsetuhoisuuden vuoksi on katsottu tärkeäksi.

Tutkimukset ja meta-analyysit:

Pienessä pilottitutkimuksessa «Berman RM, Cappiello A, Anand A ym. Antidepressant...»1 9 masennuspotilasta (mukana myös kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä kärsiviä) sai sokkoutetusti ketamiini- tai lumeinfuusion satunnaistetussa crossover-tutkimusasetelmassa. 2 potilasta keskeytti tutkimuksen (1 lumeen ja 1 ketamiinin jälkeen).

Tutkimuksen loppuun asti osallistuneiden 7 potilaan ryhmässä 3 vuorokauden kuluessa HAMD-25-pisteet (Hamiltonin depressioasteikko) laskivat merkitsevästi (p < 0,001) enemmän ketamiinihoidossa (14 pistettä, SD ± 10 pistettä) kuin lumehoidossa, minkä jälkeen ei tapahtunut muutosta (0 pistettä, SD ± 12 pistettä).

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Hyvin tunnetussa Yhdysvaltain NIMH:n (National Institute of Mental Health) tutkimusyksikössä toteutetussa kliinisessä kokeessa «Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ ym. A randomize...»2 lääkeresistentistä depressiosta kärsivät psykiatriset sairaalapotilaat (N = 17) saivat satunnaistetussa ja sokkoutetussa lumekontrolloidussa crossover-tutkimusasetelmassa ketamiini-infuusion. Tämä johti HAMD-21-asteikolla mitattuun hoitovasteeseen 24 tunnin kuluessa 71 %:lla ja remissioon 29 %:lla potilaista (lumeryhmässä molemmat luvut olivat 0 %).

Ketamiinihoidon teho lumeeseen verrattuna oli hyvin suuri 24 tunnin kohdalla (efektikoko: Cohenin d = 1,46; 95 % luottamusväli 0,91–2,01) ja edelleen suuri 1 viikon aikapisteessä arvioituna (d = 0,68; 95 % luottamusväli 0,13–1,23). Haittavaikutuksena todettiin lähinnä ensimmäisen 80 minuutin aikana aisti-illuusioita ja -harhoja, sekavuutta, euforiaa, huimausta, suolisto-oireita, janoa ja verenpaineen ohimenevää nousua.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Satunnaistetussa, sokkoutetussa ja aktiivista lumehoitoa soveltaneessa kliinisessä kokeessa «Murrough JW, Iosifescu DV, Chang LC ym. Antidepres...»3 verrattiin laskimoon annetun ketamiinin ja midatsolaamin tehoa. Potilaita oli kaikkiaan 73, ja heidät satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko ketamiinia tai midatsolaamia.

Ketamiini johti huomattavasti suurempaan keskimääräiseen MADRS-pisteiden (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) laskuun (7,95; 95 % luottamusväli 3,20–12,71) kuin midatsolaami ja tuotti hoitovasteen huomattavasti useammin kuin midatsolaami (64 vs. 28 %; OR 2,18; 95 % luottamusväli 1,21–4,14).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kattavaan meta-analyysiin «Kishimoto T, Chawla JM, Hagi K ym. Single-dose inf...»4 koottiin ketamiini-infuusion ja muiden NMDA-antagonistien tehoa unipolaarisessa ja bipolaarisessa depressiossa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa koskeva kirjallisuus elokuuhun 2015 saakka. Meta-analyysi kattoi myös aiempien 5 aihetta koskevan meta-analyysin sisältämät tutkimukset. Tutkijat löysivät 9 ketamiini-infuusioita koskevaa satunnaistettua, kaksoissokkoutettua lumekontrolloitua tutkimusta (Ntot = 243), joista 6 oli crosssover-tutkimuksia, ja 3 paralleelisia ryhmävertailuja. Tutkimuksista 7 (n = 200) koski puhtaasti depressiopotilaita, 2 bipolaarihäiriöstä kärsiviä potilaita, ja vanhin pieni tutkimus «Berman RM, Cappiello A, Anand A ym. Antidepressant...»1 molempia.

Masennusoireiden lasku oli ketamiiniryhmissä tilastollisesti merkitsevästi suurempaa kuin lumeryhmässä noin 1 viikon ajan. Hoitoefekti oli havaittavissa jo 40–60 minuutin kuluttua infuusion aloituksesta (4 tutkimusta, Hedgesin g = 0,50, p = 0,05), huipussaan 1 vuorokauden kuluttua (7 tutkimusta, g = 1,00, p < 0,001) ja vielä havaittavissa päivinä 5–8 (5 tutkimusta, g = 0,38, p = 0,036), muttei tämän jälkeen. Hoitovasteen (≥ 50 % lasku oirepisteissä) saaneiden potilaiden osuudessa nähtiin pitkälti samankaltainen ajallinen kulku: ero oli todettavissa jo 40–60 minuutin kohdalla (3 tutkimusta; ketamiini 43 % vs. lume 0 %, RR 13,6; 95 % luottamusväli 2,67–69,6), huipussaan 230–40 minuutin kohdalla lähestyi 60 % tasoa (3 tutkimusta; 58,8 vs. 2,00 %, RR 14,7; 95 % luottamusväli 3,72–58,3) ja oli vielä havaittavissa 7. päivänä (5 tutkimusta; 34,4 % vs. 7,77 %, RR 3,43; 95 % luottamusväli 1,77–6,63). Remission suhteen ajallinen kulku oli vastaava ja tilastollisesti merkitsevä, korkeimmillaan remissiossa olevien ketamiinia saaneiden potilaiden osuus oli noin kolmasosa 1 vuorokauden kuluttua (34 vs. 0 %; RR 9,89; 95 % luottamusväli 2,4–40,5). Hoidon keskeyttäneiden osuus ei eronnut merkitsevästi ketamiini- ja lumeryhmissä (12,1 vs. 7,8 %), mutta hoidolle luonteenomaiset psykotomimeettiset haittavaikutukset ilmenivät selvästi korkeampina BPRS-asteikon pistemäärinä infuusion aikana (5 tutkimusta, g = 0,90, p < 0,001) sekä vielä 3. päivänä arvioituna (3 tutkimusta, g = 0,48, p = 0,015).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa kliinisessä kokeessa «Singh JB, Fedgchin M, Daly EJ ym. A Double-Blind, ...»5 selvitettiin ketamiini-infuusion (0,5 mg/kg) toistuvan annostelun optimaalista tiheyttä vertaamalla 2 tai 3 kertaa viikossa tapahtuvaa annostelua lumekontrolloidusti 2 viikon ajan, ja jatkamalla sitten hoitoa avoimena seuraavat 2 viikkoa hoidosta hyötyneille. Tutkimuksessa satunnaistettiin 67 potilasta. 2 kertaa viikossa annosteltuna ketamiini laski MADRS-pistemäärää sokkoutetussa vaiheessa merkitsevästi lumetta enemmän (-18,4 pistettä, (SD 12,0) vs. -5,7, (SD 10,2), samoin 3 kertaa viikossa annosteltuna (-187,7 (7,3) vs. -3,1 (5,7)). Hoidon vasteessa ei siis ollut merkitsevää eroa sokkoutetussa vaiheessa, eikä sellaista ilmaantunut myöhemmässä avoimessa vaiheessa, minkä aikana vaste säilyi hyvin. Eroja ei havaittu myöskään haittavaikutusten (yleisimpiä päänsärky, ahdistuneisuus, dissosiaatio-oireet, pahoinvointi ja huimaus) esiintymisessä, ja hoito oli yleensä hyvin siedetty.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa kliinisessä kokeessa «Grunebaum MF, Galfalvy HC, Choo TH ym. Ketamine fo...»6 selvitettiin ketamiini-infuusion tehoa masennuspotilaan vakavan itsetuhoajattelun lievittämisessä. Tutkimukseen otettiin vakavasta masennustilasta kärsiviä potilaita, joiden pistemäärä Scale for Suicidal Ideation (SSI) -asteikolla oli ≥ 4 pistettä. Heidät satunnaistettiin saamaan joko kertainfuusio ketamiinia (0,5 mg/kg) tai aktiivista sedatoivaa lumetta, midatsolaamia (0,02 mg/kg). Inkluusiokriteerit eivät edellyttäneet resistenssiä aiemmin käytetylle masennuslääkehoidolle, mutta potilaat olivat saaneet keskimäärin 4 aiempaa masennuslääkehoitoa. Primaarinen vastemuuttuja oli hoitovaste, eli ≥ 50 % lasku SSI-pistemäärässä.

Ketamiini-infuusio tuotti vasteen selvästi useammin kuin midatsolaami-infuusio (55 vs. 30 %; OR 2,85; 95 % luottamusväli 1,14–7,15; NNT 4). Hoidon haittavaikutukset olivat ohimeneviä, mutta hoitovaste säilyi 6 viikkoon saakka potilaiden saadessa samanaikaisesti masennuslääkehoitoa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Ketamiini-infuusioita on annettu Suomessa psykiatrisissa sairaaloissa jo usean vuoden ajan, ja hoitomuoto on alkanut vakiintua osaksi psykiatrisen erikoissairaanhoidon toimintaa. Hoitomuodon käyttö on syytä rajata siihen perehtyneisiin psykiatrisiin sairaalayksiköihin, joissa on tarvittava anestesiologinen tuki. Keskeinen hoitoindikaatio on vaikeasta depressiosta kärsivän potilaan vakava itsetuhoisuus, erityisesti tilanteissa, joissa nopeaa hoitovaikutusta pidetään tärkeänä akuutin itsemurhavaaran vuoksi, ja muut hoitokeinot eivät ole tehonneet. Hoidosta ei ole osoitettu olevan hyötyä esimerkiksi epävakaaseen persoonallisuuteen liittyvässä itsetuhoisuudessa.

Ketamiinihoidon asemaa arvioitaessa on huomattava vasteen lyhytaikaisuus, haittavaikutukset infuusion aikana sekä epäselvyys siitä, missä määrin ja kuinka turvallisesti vasteaikaa voidaan toistuvalla annolla pidentää. Tähänastisten tutkimusten valossa hoitoa voidaan antaa alkuvaiheessa 2 kertaa viikossa, eikä tiheämpi annostelu todennäköisesti tuo lisähyötyä. Usean viikon toistuvasta annosteluista ei ole julkaistu satunnaistettuja kliinisiä kokeita. Hoitoa ei psykotomimeettisten haittavaikutusten vuoksi pidä antaa psykoottisesta depressiosta kärsiville potilaille.

Kirjallisuutta

  1. Berman RM, Cappiello A, Anand A ym. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry 2000;47:351-4 «PMID: 10686270»PubMed
  2. Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ ym. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry 2006;63:856-64 «PMID: 16894061»PubMed
  3. Murrough JW, Iosifescu DV, Chang LC ym. Antidepressant efficacy of ketamine in treatment-resistant major depression: a two-site randomized controlled trial. Am J Psychiatry 2013;170:1134-42 «PMID: 23982301»PubMed
  4. Kishimoto T, Chawla JM, Hagi K ym. Single-dose infusion ketamine and non-ketamine N-methyl-d-aspartate receptor antagonists for unipolar and bipolar depression: a meta-analysis of efficacy, safety and time trajectories. Psychol Med 2016;46:1459-72 «PMID: 26867988»PubMed
  5. Singh JB, Fedgchin M, Daly EJ ym. A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Frequency Study of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry 2016;173:816-26 «PMID: 27056608»PubMed
  6. Grunebaum MF, Galfalvy HC, Choo TH ym. Ketamine for Rapid Reduction of Suicidal Thoughts in Major Depression: A Midazolam-Controlled Randomized Clinical Trial. Am J Psychiatry 2018;175:327-335 «PMID: 29202655»PubMed