Takaisin

Uudet seulontatekniikat / DNA-perusteinen HPV-seulonta: Herkkyys ja tarkkuus

Näytönastekatsaukset
Paula Kujala, Johanna Mäenpää, Ahti Anttila ja Pekka Nieminen
6.5.2016

Näytön aste: A

Korkean riskin HPV-määrityksellä on parempi herkkyys (eli testi tunnistaa solumuutokset herkemmin), mutta jonkin verran huonompi tarkkuus (eli jonkin verran enemmän vääriä positiivisia) kuin perinteisellä Papa-seulonnalla. HPV-seulonta vähentää kohdunkaulasyövän ilmaantuvuutta vähintään yhtä paljon kuin sytologinen seulonta.

HPV-pohjaisen seulonnan käyttöön otossa on syytä ottaa huomioon Euroopan Unionin ohjeet:

«http://bookshop.europa.eu/en/european-guidelines-for-quality-assurance-in-cervical-cancer-screening-pbEW0115451/?AllPersonalAuthorNames=true»1

Suomessa tutkittiin «Anttila A, Kotaniemi-Talonen L, Leinonen M ym. Rat...»1HPV-testin (HC2), johon oli yhdistetty papatesti HPV-positiivisille, vaikutusta histologisten HSIL (CIN 3+) -löydösten määrään verrattuna pelkkään papatestiin. Tutkimukseen osallistui 58 076 iältään 25–65-vuotiasta naista. Seuranta-aika oli keskimäärin 3,3 vuotta.

Ensimmäisellä seulontakierroksella HPV-ryhmässä löytyi merkitsevästi enemmän CIN 3+ -muutoksia verrattuna papatestiin, RR 1,77 (95 % luottamusväli 1,16–2,74). Riskiryhmään (poikkeava lievä papamuutos tai HPV-DNA-positiivisuus) joutuneilla naisilla HPV-ryhmässä löytyi seurannassa myös enemmän CIN 3+ muutoksia, RR 2,67 (95 % luottamusväli 1,34–5,80), kuin paparyhmässä. Seulonnassa testinegatiivisilla naisilla löytyi jatkoseurannassa HPV-ryhmässä vähemmän CIN 3+ muutoksia kuin paparyhmässä, RR 0,28 (95 % luottamusväli 0,04–1,17).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Toisessa suomalaisessa satunnaistetussa tutkimuksessa «Leinonen M, Nieminen P, Kotaniemi-Talonen L ym. Ag...»2 selvitettiin iän vaikutusta kun käytetään HPV-testiä yhdistettynä HPV-positiivisille tehtävään papatestiin verrattuna pelkkään papatestiin. Tutkimuksessa oli 54 207 iältään 25–65-vuotiasta naista. Jatkotutkimuksiin eli kolposkopiaan joutui molemmissa tutkimushaaroissa yhtä paljon naisia eli 1,2 %.

Kaikkia CIN-tapauksia löytyi HPV-haarassa merkittävästi enemmän (RR 1,44; 95 % luottamusväli 1,03–1,88). HPV-testin spesifisyys oli kaikki ikäryhmät huomioiden samanlainen kuin papatestin, mutta yli 35-vuotiailla HPV-testin spesifisyys oli parempi. HPV-testin positiivinen ennustearvo (PPV) yhdistettynä HPV-positiivisille tehtävään papatestiin oli parempi kuin pelkällä papatestillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kolmannessa suomalaisessa tutkimuksessa «Leinonen MK, Nieminen P, Lönnberg S ym. Detection ...»3selvitettiin täyden 5 vuoden seulontakierroksen jälkeen (seuranta-aika keskimäärin 3,6 vuotta) esiaste- ja syöpämuutosten kumulatiivista ilmaantumista 25–65-vuotiailla naisilla. Naisia oli HPV-seulontaryhmässä yhteensä 101 678 ja paparyhmässä 101 747. Kaikkiaan esiaste- ja syöpämuutoksia löytyi 1 010 ja 701.

Esiastetapauksia löytyi HPV-haarassa merkittävästi enemmän (CIN 1 RR 1,53; 95 % luottamusväli 1,28–1,84; CIN 2 RR 1,54; luottamusväli 1,34–1,78; CIN 3 tai AIS RR 1,32; luottamusväli 1,09–1,59). Syövän RR oli 0,84 (luottamusväli 0,48–1,37). Invasiivisten syöpien määrä oli vähäinen kummassakin ryhmässä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti

Kaikki suomalaiset tutkimukset olivat tasokkaita ja sovellettavissa sellaisenaan seulontakäyttöön. Ensisijaisena seulontatestinä HPV-testi yhdistettynä HPV-positiivisille tehtävään papatestiin lisää merkittävien seulontalöydösten määrää ja 35 vuotta täyttäneillä naisilla myös vähentää jatkotutkimukseen lähetettävien määrää. Lisäksi HPV-negatiivinen testitulos antaa pidemmän matalamman riskin jakson kuin negatiivinen papatulos. Tämä voi mahdollistaa pidemmän seulontavälin.

Hollantilaisessa tutkimuksessa tutkittiin HPV-testin (PCR) ja papatestin yhteisvaikutusta CIN 3+ -löydösten määrään verrattuna pelkkään papatestiin «Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L ym. Human papi...»4. Tutkimukseen osallistui 18 403 iältään 29–56-vuotiasta naista. Seuranta-aika oli keskimäärin 7,2 vuotta.

1. seulontakierroksella HPV-testi yhdistettynä papatestiin lisäsi merkittävästi, 70 % (95 % luottamusväli 15–151), histologisten HSIL (CIN 3+) -löydösten määrää. 2. seulontakierroksella HPV-/paparyhmässä oli merkittävästi vähemmän CIN 3+ löydöksiä kuin vertailuryhmässä, 55 % (95 % luottamusväli 28–72). HPV-testi lisättynä papaan siis aikaisti ja lisäsi CIN 3+ -löydösten löytymistä. Tämä tulos voi mahdollistaa seulontavälin pidentämisen. Kahden kierroksen yli laskettu kumulatiivinen estimaatti CIN 2+ -löydöksille oli 1,08 (95 % luottamusväli 0,94–1,24) ja CIN 3+ -löydöksille 0,96 (luottamusväli 0,81–1,14).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Tulos on sovellettavissa Suomeen, koska Hollannissa on lähes vastaavanlainen organisoitu seulontajärjestelmä, viiden vuoden seulontavälillä ja populaatio on samankaltainen. Tässä tutkimuksessa «Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L ym. Human papi...»4 kahden ensisijaisen testin yhtäaikainen käyttö lisää huomattavasti kustannuksia. Yhtenä ongelmana oli, että toisella seulontakierroksella myös kontrolliryhmässä käytettiin HPV-testiä, joten tulokset eivät täysin heijasta kahden eri testimenetelmän käyttöä.

Ruotsissa tehdyssä tutkimuksessa tutkittiin yhdistetyn HPV-testin (PCR) ja papatestin kykyä todeta myöhemmät histologiset HSIL (CIN 2+) -löydökset verrattuna seulontaan pelkällä papatestillä «Naucler P, Ryd W, Törnberg S ym. Human papillomavi...»5. Tutkimukseen osallistui 12 527 iältään 32–38-vuotiasta naista. Seuranta-aika oli keskimäärin 4,1 vuotta. Interventioryhmässä papanegatiivislle, mutta HPV-positiivisille naisille tehtiin uusi HPV-testi viimeistään vuoden kuluttua, ja jos se oli edelleen positiivinen, tehtiin heille kolposkopia. Kontrolliryhmässä kolposkopia tehtiin yhtä monelle satunnaisesti valitulle papanegatiiviselle naiselle. Kaikilta otettiin biopsiat joko kliinisesti epäilyttävistä muutoksista tai jos niitä ei ollut, kahdesta määrätystä kohtaa. Primaari lopputulosmuuttuja oli vähintään CIN 2 -tasoinen muutos histologisesti.

1. seulontakierroksella toistetusti positiivinen HPV-testi yhdistettynä negatiiviseen papatestiin ja näitä seuranneeseen kolposkopiaan löysi merkittävästi enemmän histologisia HSIL (CIN 2+) -löydöksiä kuin kontrolliryhmässä satunnaisesti samalle määrälle papanegatiivisia naisia tehdyt, RR (risk ratio) 1,51 (95 % luottamusväli 1,13–2,02). 2. seulontakierroksella HPV-/paparyhmässä oli merkittävästi vähemmän CIN 2+ löydöksiä kuin vertailuryhmässä, RR 0,58 (95 % luottamusväli 0,36–0,96). Kahden kierroksen yli laskettu kumulatiivinen CIN 2 -löydösten määrä oli 1,56-kertainen HPV-seulontaryhmässä (luottamusväliä ei saatavilla). HPV-testi tehtynä yhtä aikaa papatestin kanssa ensisijaisena seulontatestinä osaltaan aikaisti ja lisäsi CIN 2+ löydösten löytymistä alkuvaiheessa papanegatiivisilta naisilta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Tutkimus on tasokas ja tulos on sovellettavissa Suomeen, koska Ruotsissa on lähes vastaavanlainen organisoitu seulontajärjestelmä ja populaatio ovat samankaltaisia. Tämä tutkimus «Naucler P, Ryd W, Törnberg S ym. Human papillomavi...»5 rajoittuu kuitenkin kapeaan ikäryhmään ja kahden ensisijaisen testin yhtäaikainen käyttö lisää huomattavasti kustannuksia. Ensimmäisen tutkimuskierroksen (kolposkopiat) jälkeen sokkouttaminen purettiin. Yhtenä rajoituksena oli, että interventio tehtiin ainoastaan ensimmäisellä seulontakierroksella ja toisella seulontakierroksella myös HPV-seulontaryhmässä käytettiin papatestiä. Seulontaväli oli 3 vuotta.

Neljän eurooppalaisen seulontatutkimuksen keskimäärin 6,5 vuoden seuranta-ajan tuloksista on tehty yhteinen analyysi «Ronco G, Dillner J, Elfström KM ym. Efficacy of HP...»6. Tutkimuksissa on ollut yhteensä 176 464 naista (iältään 20–64 vuotta) ja keskimääräinen seuranta-aika oli 6,5 vuotta. Todettiin, että seuranta-ajan pidentyessä HPV-seulonta antaa 60–70 % paremman suojan invasiiviselta kohdunkaulansyövältä kuin sytologiaan perustuva seulonta. Tutkimus- ja seulontaprotokollat vaihtelivat tutkimusten välillä huomattavasti. Protokollien erot eivät kuitenkaan vaikuttaneet tuloksiin olennaisesti. Tosin useimmissa tutkimuksissa toisella seulontakierrolla käytettiin samaa testimenetelmää sekä interventio- että kontrolliryhmissä.

Tulokset tukevat HPV-seulonnan aloittamista 30 vuoden iässä ja seulontaväliä 5 vuotta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Meta-analyysissä, joka perustui useisiin poikkileikkausasetelmassa tehtyihin kliinisiin menetelmän validointitutkimuksiin, HPV-testin sensitiivisyys (herkkyys) histologisille HSIL-muutoksille oli suurempi ja spesifisyys (tarkkuus) pienempi kuin papakokeen «Arbyn M, Ronco G, Anttila A ym. Evidence regarding...»7, «Ronco G, Arbyn M, Meijer CJ, Snijders PJ, Cuzick J...»8. HPV-seulonnan relatiivinen sensitiivisyys HSIL (CIN 2) -muutoksille oli 1,05 (95 % luottamusväli 1,04–1,07) ja HSIL (CIN 3)-muutoksille 1,02 (95 % luottamusväli 1,01–1,03), ja viidessä kuudesta eurooppalaisesta HPV-seulontatrialista HPV-testin herkkyys oli papatestiä parempi. Poikkileikkaustutkimuksissa, joissa on tehty sekä papa- että HPV-testi kaikille tutkittaville, relatiivinen spesifisyysestimaatti oli 0,95 (95 % luottamusväli 0,94–0,96) HSIL- (CIN 2) ja 0,93 (95 % luottamusväli 0,92–0,95) HSIL-muutoksille (CIN 3). Eurooppalaisissa seulontatrialeissa HPV-seulonta johti varsinkin ensimmäisellä seulontakierroksella suurempaan positiivisten testitulosten ja kolposkopialähetteiden määrään kuin papaseulonta «Ronco G, Arbyn M, Meijer CJ, Snijders PJ, Cuzick J...»8. Esiastelöydösmäärät tasoittuivat toisella seulontakierroksella, joskin useassa trialissa toisen kierroksen testimenetelmä oli sama sekä interventio- että kontrolliaineistoissa eivätkä tulokset täysin heijastaneet vertailua kahden eri testimenetelmän välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Yleiskommentti

Kaikki suomalaiset satunnaistetut HPV-seulontatutkimukset ovat sovellettavissa sellaisenaan seulontakäyttöön. Muut eurooppalaiset satunnaistetut seulontatutkimukset sekä kliinisten validointitutkimusten meta-analyysi tukevat suomalaisia tuloksia, joskaan niiden asetelmat eivät suoraan vastaa rutiiniseulontaohjelmien tavanomaisia käytäntöjä. HPV-DNA-testiperusteinen seulonta on järkevää ja toteuttamiskelpoista kohdunkaulansyövän seulonnassa. Se näyttää toimivan vähintään yhtä hyvin kuin perinteinen papatestiin perustuva seulonta hyvin toimivassa organisaatiossa. Vähemmän optimaalisessa seulonnassa HPV-DNA-seulonta näyttää myös parantavan tuloksia. HPV-seulonnan kustannusvaikuttavuutta ei vielä ole pitävästi tutkittu. Koska HPV-seulonnalla on huonompi tarkkuus, ja se voi osaltaan lisätä positiivisten testitulosten määrää ja esiasteiden ylidiagnostiikkaa varsinkin nuorten naisten keskuudessa, on tärkeää määrittää kohdeikäryhmä ja seulontaväli oikein sekä ottaa huomioon seulonnan yleiset laatuvaatimukset. Parhaiten tämä onnistuu vähittäisellä, hallitulla käyttöönotolla, jossa seulonnan laatua ja vaikuttavuutta seurataan riittävän luotettavasti ja pyrkimällä samalla vähentämään ja järkiperäistämään organisoidun seulonnan ulkopuolisten seulontatestien käyttöä.

Kirjallisuutta

  1. Anttila A, Kotaniemi-Talonen L, Leinonen M ym. Rate of cervical cancer, severe intraepithelial neoplasia, and adenocarcinoma in situ in primary HPV DNA screening with cytology triage: randomised study within organised screening programme. BMJ 2010;340:c1804 «PMID: 20423964»PubMed
  2. Leinonen M, Nieminen P, Kotaniemi-Talonen L ym. Age-specific evaluation of primary human papillomavirus screening vs conventional cytology in a randomized setting. J Natl Cancer Inst 2009;101:1612-23 «PMID: 19903804»PubMed
  3. Leinonen MK, Nieminen P, Lönnberg S ym. Detection rates of precancerous and cancerous cervical lesions within one screening round of primary human papillomavirus DNA testing: prospective randomised trial in Finland. BMJ 2012;345:e7789 «PMID: 23197596»PubMed
  4. Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L ym. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial. Lancet 2007;370:1764-72 «PMID: 17919718»PubMed
  5. Naucler P, Ryd W, Törnberg S ym. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer. N Engl J Med 2007;357:1589-97 «PMID: 17942872»PubMed
  6. Ronco G, Dillner J, Elfström KM ym. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet 2014;383:524-32 «PMID: 24192252»PubMed
  7. Arbyn M, Ronco G, Anttila A ym. Evidence regarding human papillomavirus testing in secondary prevention of cervical cancer. Vaccine 2012;30 Suppl 5:F88-99 «PMID: 23199969»PubMed
  8. Ronco G, Arbyn M, Meijer CJ, Snijders PJ, Cuzick J. Screening for cervical cancer with primary testing for human papillomavirus. S1. Kirjassa: European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Second edition, Supplements. Anttila A, Arbyn M, De Vuyst H (toim.) Office for Official Publications of the European Union, Luxembourg 2015:1-68