Takaisin

Persistoiva HPV-tulehdus ja HSIL-muutosten riski

Näytönastekatsaukset
Karolina Louvanto
13.5.2016

Näytön aste: A

Yli 6 kuukautta kestänyt erityisesti korkean riskin HPV-tulehdus lisää riskiä saada histologinen HSIL.

New Jerseyssä tehdyssä prospektiivisessa tutkimuksessa «Ho GY, Bierman R, Beardsley L ym. Natural history ...»1selvitettiin HPV-tulehduksen luonnollista kulkua. Tutkimuspotilaat rekrytoitiin yliopisto-opiskelijoista. Tutkimukseen saatiin ilmoitusten avulla 608 opiskelijaa, joiden keski-ikä oli 20 ± 3 vuotta. Seuranta-aika oli noin 2,2 vuotta (pisimmillään 3,4 vuotta). Seurantakäynnit olivat 6 kuukauden välein. Jokaisella käynnillä täytettiin kysely seksuaalikäyttäytymisestä ja otettiin emättimen huuhtelunäyte. Gynekologinen sisätutkimus tehtiin tutkimuksen ensikäynnillä ja sitten vuosittain, samalla otettiin papanäyte. HPV-tyypit määritettiin PCR- ja Southern blot tekniikoilla. Lähtötilanteessa 26 % tutkittavista oli HPV-positiivisia. Kumulatiivinen 36 kuukauden HPV-tulehduksen insidenssi oli lähtötilanteessa negatiivisilla naisilla 43 % (95 luottamusväli 36–49 %). Insidenssi näytti laskevan ajan kuluessa: 20 % ensimmäisen 12 kuukauden aikana, 14 % ja 9 % kahden seuraavan 12 kuukauden jakson aikana.

HPV-tulehdukseen kesto oli 8 kuukautta (95 % luottamusväli = 7–10 kuukautta). Korkeampi ikä, useamman HPV-tyypin aiheuttama tulehdus ja korkean riskin HPV-tyypit liittyivät yli 6 kuukautta kestäviin tulehduksiin.Tupakointi näytti suojaavan persistoivalta tulehdukselta.

Sytologisesti diagnosoitiin 31:lta seurantapotilaalta CIN, joista kaksi oli CIN 3. Yli 6 kuukautta kestänyt korkean riskin HPV-tulehdus nosti merkittävästi riskiä saada CIN. Persistoiva HPV-tulehdus nosti riskiä saada CIN (RR = 20,9; 95 % luottamusväli 8,6–51,0, P < 0,001), erityisesti, jos kyseessä oli sama korkean riskin tyyppi koko ajan (RR = 37,2; 95 % luottamusväli 14,6–94,8, p < 0,001).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksessa «Ho GY, Bierman R, Beardsley L ym. Natural history ...»1 ei mainita sitä, kuinka paljon potilaita jäi pois seurannan aikana. Ainoastaan yhdessä kuvassa esitetään potilasmäärät. Lähtötilanteessa oli 102 HPV-positiivista ja 341 HPV-negatiivista. Vuoden kontrollissa oli 83 (83/102 = 81,3 %) HPV-positiivisia ja 322/341 = 94 % HPV-negatiivisia. Vastaavat luvut olivat 2 vuoden kontrollissa 68/102 = 66,6 % ja 262/341 = 76,8 % ja 3 vuoden kontrollissa 21/102 = 20,5 % ja 102/341 = 29,9 %. Tässä tutkimuksessa tupakointi ei ollut persistoivan HPV-tulehduksen riskitekijä. Puutteistaan huolimatta kelvollinen prospektiivinen tutkimus, joka on sovellettavissa hyvin Suomeen.

Amerikkalaisessa kohorttitutkimuksessa «Moscicki AB, Hills N, Shiboski S ym. Risks for inc...»2 (vuosilta 1990–2000) selvitettiin riskiä saada HPV-tulehdus ja LSIL:n riskiä HPV-positiivisilla naisilla. Tutkimus toteutettiin 2 perhesuunnitteluklinikassa 13–21-vuotiaille naisille. Yhteensä 897 potilasta suostui tutkimukseen. 81 potilasta suljettiin pois puutteellisten kyselylomakkeiden tai näytteiden vuoksi ja 155 LSIL-muutosten vuoksi. Lisäksi 17 HSIL-muutosta diagnosoitiin ilman LSIL-välivaihetta. Tutkimukseen jäi 496 HPV-positiivista ja 105 HPV-negatiivista. HPV-negatiiviseksi määriteltiin ne tutkimuspotilaat, joiden näyte oli negatiivinen tutkimuksen aloituskäynnillä ja 1. seurantakäynnillä. HPV-positiivisella ei saanut olla 2 ensimmäisellä tutkimuskäynnillä papanäytteessä LSIL:a. Lähtötilanteessa otettiin seeruminäyte herpesvasta-aineiden määritystä varten. Seurantakäynnit olivat 4 kuukauden välein HPV-positiivisilla ja 6 kuukauden välein HPV-negatiivisilla. Seurantakäynneillä otettiin näyte HPV-tyypitystä varten (PCR), papa ja tulehdusnäytteet (klamydia, gonokokki, natiivifluori, Trichomonas). Herpesviljelynäytteet seurannan aikana otettiin vain, jos oli tulehdusepäily kliinisen kuvan tai oireiden perusteella. Joka käynnillä tehtiin myös kolposkopia. Jokaisella käyntikerralla oli henkilökohtainen haastattelu.

Tutkimuksen aikana (keskiseuranta-aika 50 kuukautta) 54/105 HPV-negatiivisista muuttui HPV-positiivisiksi. Näistä kymmenellä (19 %) diagnosoitiin LSIL. Yhteensä 109/496 (23,9 %) HPV-positiivisella todettiin LSIL. Monimuuttuja-analyysissa saatiin seuraavat suhteelliset vaarat LSIL:lle: HPV-tulehdus alle vuoden ajan (RH = 7,40; 95 % luottamusväli 4,74–11,57), HPV-tulehdus 1–2 vuoden ajan (RH = 10,27; 95 % luottamusväli 5,64–18,89), HPV-tulehdus 2–3 vuoden ajan (relative hazard = 6,11; 95 % luottamusväli 1,86–20,06) ja päivittäinen tupakointi (RH = 1,67; 95 % luottamusväli 1,12–2,48).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tasokas seurantatutkimus «Moscicki AB, Hills N, Shiboski S ym. Risks for inc...»2, jossa oli nimenomaan nuoria potilaita. Tutkimusryhmältä on tullut useita julkaisuja. Hyvin sovellettavissa Suomeen.

Väestöpohjainen kohorttitutkimus «Ylitalo N, Josefsson A, Melbye M ym. A prospective...»3toteutettiin Uppsalan alueella Ruotsissa. Mukaan otettiin vuosina 1969–95 seulontaan osallistuneet alle 50-vuotiaat, jos heiltä oli otettu ainakin yksi irtosolunäyte ja ensimmäinen oli normaali. Lisäksi heidän tuli olla syntynyt Ruotsissa ja osallistua tutkimuksen puhelinhaastatteluun, joka alkoi 1.1.1996. Vuosina 1969–95 oli otettu kaikkiaan 723 287 papaa 146 889:lta naiselta. Tutkimuskriteerit täytti 105 760 naista. Ca in situ -tiedot (N = 504) saatiin kansallisesta syöpärekisteristä vuosilta 1969–95. Jokaista tapausta kohden valittiin satunnaistetusti 5 kontrollia seulontarekisteristä (syntymävuosi, ensimmäisen papan ottopäivä ± 90 vrk). Kontrolleista suljettiin pois tutkimuksesta 2 %, koska heille oli tehty hysterektomia. Kaikki tapausten histologiset näytteet tutkittiin uudelleen, 54:ä näytettä ei löydetty. Viidellä todettiin adenokarsinooma in situ ja kahdella mikroinvasiivinen syöpä. Lisäksi sekä tapausten että verrokkien papanäytteet tutkittiin uudelleen. Näiden jälkeen tutkimusryhmään jäi 495 tapausta, 495 ensimmäistä ja 154 toista kontrollia. Kaikista papanäytteistä tehtiin HPV 16 -määritys PCR:lla: HPV-positiivisia näytteitä oli 922/2 282 (40,4 %) tapauksilla, 120/1 479 (8,1 %) ensimmäisillä kontrolleilla ja 20/327 (6,1 %) toisilla kontrolleilla. Kun ensimmäinen papa oli HPV 16 positiivinen, adenokarsinooma in situ -riski oli viisinkertainen, mutta persistoiva HPV 16 (kahdessa perättäisessä näytteessä) nosti riskin 30-kertaiseksi verrattuna HPV 16 -negatiivisiin. Tutkimuksessa arvioitiin, että aika HPV16-tulehduksesta adenokarsinooma in situ diagnoosiin oli 7–12 vuotta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Hyvin toteutettu tasokas tutkimus «Ylitalo N, Josefsson A, Melbye M ym. A prospective...»3, jossa korostui HPV 16:n rooli. Hyvin sovellettavissa Suomeen. Myöskin tutkimus, josta on sarja julkaisuja.

Brasilialaisessa tutkimuksessa «Schlecht NF, Kulaga S, Robitaille J ym. Persistent...»4, (ks. näytönastekatsaus «Irtosolunäytteessä todetuista HPV:een viittaavista muutoksista (ASC-US – LSIL) p aranee keskimäärin 85-91 % keskimäärin 36-54 kuukauden seurannassa.»A= Papassa todettujen HPV-infektioiden spontaani paraneminen (A)), SIL:n RR oli 10,19 (95 % luottamusväli 5,9–17,6) ja HSIL:n RR = 11,67 (95 % luottamusväli 4,1–33,3), kun kyseessä oli minkä tahansa korkean riskin HPV:n aiheuttama persistoiva tulehdus. RR oli vielä korkeampi kuin kyseessä oli HPV 16 ja 18.

Brasilialaisessa prospektiivisessa seurantatutkimuksessa «Schlecht NF, Kulaga S, Robitaille J ym. Persistent...»4, «Schlecht NF, Platt RW, Duarte-Franco E ym. Human p...»5 tutkimuspotilaat (4 990 potilasta) valittiin Sao Paolon köyhälistöalueelta perhelääkäreiden, gynekologien ja perhesuunnitteluklinikoiden vastaanotolta. Yhteensä 3 589 naista täytti sisäänottokriteerit: ikä 18–60 vuotta, asuivat pysyvästi Sao Paolossa, eivät olleet raskaana eikä ollut raskaussuunnitelmia seuraavan vuoden aikana, kohtua ei ollut poistettu eikä kyseinen leikkaus ollut suunnitteilla, ei paikallishoitoja näytteenottoa edeltävänä kahtena päivänä eikä hoidettua kohdunsuun muutosta edeltävän puolen vuoden aikana. Yhteensä 2 528/3 589 (70,4 %) lähti mukaan tutkimukseen, mutta 51 potilasta suljettiin pois ensikäynnillä todetun LSIL/HSIL:n vuoksi ja 7 muuta epäonnistuneen papan perusteella.

Tutkimukseen kuuluivat papanäyte, HPV-näyte (PCR: 13 korkean riskin ja 24 matalan riskin HPV-tyyppiä) ja kyselylomake. Tutkimusten tulkinta oli yhtenäistetty laadun varmistamiseksi.

Keskiseuranta-aika oli 54,3 kuukautta. Potilaat kävivät kontrolleissa seuraavasti: 89 % 12 kk, 84 % 24 kk, 79 % 36 kk, 74 % 48 kk ja 69 % 60 kk. Yhteensä 142:lla (5,6 %) todettiin SIL-muutoksia (118 LSIL ja 24 HSIL). ASCUS-muutoksista suurin osa (147/173) parani, sama koski myös LSIL:a, joista 104/118 parani. Paraneminen tapahtui yli puolessa tapauksista jo 6 kuukaudessa. SIL:n RR oli 10,19 (95 % luottamusväli 5,9–17,6) ja HSIL:n RR = 11,67 (95 % luottamusväli 4,1–33,3), kun kyseessä oli minkä tahansa korkean riskin HPV:n aiheuttama persistoiva tulehdus. RR oli vielä korkeampi, kun kyseessä oli HPV 16 ja 18.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: heikko

Kommentti: Tutkimus «Schlecht NF, Kulaga S, Robitaille J ym. Persistent...»4, «Schlecht NF, Platt RW, Duarte-Franco E ym. Human p...»5oli tehty kehitysmaassa köyhän väestön keskuudessa. Julkaisut olivat erittäin huolellisesti laadittuja ja saadut tulokset samansuuntaiset kuin muissakin tutkimuksissa. Hyvä tutkimus, mutta tutkimusväestö huomioiden ei suoraan sovellettavissa Suomeen.

Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi vuonna 2008 analysoi persistoivan HPV-infektion ja kohdunkaulansyövän ja sen esiasteiden syntyyn «Koshiol J, Lindsay L, Pimenta JM ym. Persistent hu...»6. Katsaukseen kerättiin 2 035 abstraktia, jotka oli julkaistu 30. tammikuuta 2006 mennessä. Näistä 41 tutkimusta täytti katsauksen kriteerit ja otettiin meta-analyyseihin mukaan. Tutkimusväestö oli pääasiassa Euroopasta ja Pohjois-Amerikasta. Yli 22 500 naista oli mukana relatiivisen riskin analyyseissä persistoivan HPV-DNA:n yhteydestä kohdunkaulansyöpään ja sen esiasteiden syntyyn. RR vaihteli CIN 2–3/HSIL tai huonomman solumuutoksen synnyssä välillä 1,3 (95 % luottamusväli 1,1–1,5) ja 813,0 (95 % luottamusväli 168,2–3229,2). Jos taas kyseessä oli miedompi solumuutos kuin CIN 2–3/HSIL, RR oli 92 % tutkimuksista yli 3.

Pidempi persistointiaika (yli 12 kuukautta), pidemmät naisten tarkastusvälit, vahvempi esiastemuutos ja vertaaminen HPV-negatiivisiin naisiin oli yhteydessä korkeampiin RR-arvoihin. Systeeminen katsaus osoitti, että persistoiva HPV-infektio on selkeä riski kohdunkaulansyövälle ja sen esiasteille.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Systemaattinen katsaus oli laadukkaasti tehty ja soveltuu hyvin suomalaiseen väestöön.

Kirjallisuutta

  1. Ho GY, Bierman R, Beardsley L ym. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998;338:423-8 «PMID: 9459645»PubMed
  2. Moscicki AB, Hills N, Shiboski S ym. Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. JAMA 2001;285:2995-3002 «PMID: 11410098»PubMed
  3. Ylitalo N, Josefsson A, Melbye M ym. A prospective study showing long-term infection with human papillomavirus 16 before the development of cervical carcinoma in situ. Cancer Res 2000;60:6027-32 «PMID: 11085523»PubMed
  4. Schlecht NF, Kulaga S, Robitaille J ym. Persistent human papillomavirus infection as a predictor of cervical intraepithelial neoplasia. JAMA 2001;286:3106-14 «PMID: 11754676»PubMed
  5. Schlecht NF, Platt RW, Duarte-Franco E ym. Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 2003;95:1336-43 «PMID: 12953088»PubMed
  6. Koshiol J, Lindsay L, Pimenta JM ym. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia: a systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2008;168:123-37 «PMID: 18483125»PubMed