Takaisin

Liuotushoito karotisalueen (etuverenkierron) aivoinfarktissa

Näytönastekatsaukset
Perttu Lindsberg
2.6.2016

Näytön aste: A

Rekanalisaatioon tähtäävä hoito laskimonsisäisellä alteplaasilla parantaa ennustetta etuverenkierron iskeemisessä aivoinfarktissa lumelääkkeeseen verrattuna.

Valtaosa aivoinfarkteista aiheutuu veritulpan synnystä paikallisesti aivovaltimossa tai sellaisen kulkeutumisesta suureen aivoihin verta tuovaan valtimoon. Aivoveritulpan nopea liuotushoito (trombolyysihoito) pystyy onnistuessaan palauttamaan verenkierron varsin laajaan toipumiskykyiseen osaan vaara-aluetta, mikäli hoito toteutuu 4,5 tunnin kuluessa oireiden alusta.

Satunnaistetuissa lumekontrolloiduissa kansainvälisissä monikeskustutkimuksissa on tutkittu veritulpan fibriiniä hajottavan trombolyyttisen lääkeaineen alteplaasin tehoa ja turvallisuutta 7 julkaistussa osatutkimuksessa. Nämä tutkimukset ovat European Cooperative Altpelase Stroke Study (ECASS) «Hacke W, Kaste M, Fieschi C ym. Intravenous thromb...»1, «Tissue plasminogen activator for acute ischemic st...»2 ja «Hacke W, Kaste M, Fieschi C ym. Randomised double-...»3, National Institutes of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) r-TPA study A ja B, Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke (ATLANTIS) A ja B «Hacke W, Kaste M, Fieschi C ym. Intravenous thromb...»1, «Tissue plasminogen activator for acute ischemic st...»2, «Hacke W, Kaste M, Fieschi C ym. Randomised double-...»3, «Clark WM, Wissman S, Albers GW ym. Recombinant tis...»4. Näihin tutkimuksiin perustuen alteplaasista tuli akuutin iskeemisen aivoinfarktin hyväksytty hoito 3 tunnin sisällä oireiden alusta vuonna 1996 Yhdysvalloissa ja muutama vuosi tätä myöhemmin myös Kanadassa, Australiassa ja Etelä-Amerikassa. ECASS-3-tutkimus osoitti vuonna 2008, että trombolyysihoito on tehokas ja turvallinen vielä 3–4,5 tuntia oireiden alusta «Hacke W, Kaste M, Bluhmki E ym. Thrombolysis with ...»5. Merkitsevästi suurempi osa alteplaasia saaneista potilaista toipui erinomaisesti (modifioidulla Rankinin asteikolla (mRS) tulos 0–1) lumetta saaneisiin verrattuna (52,4 % vs 45,2 %; odds ratio 1,34; 95 % luottamusväli 1,02–1,76; P = 0,04). Tämän tutkimuksen vaikutuksesta trombolyysin aikaikkunaa pidennettiin 4,5 tuntiin. Tällä hetkellä trombolyyttisistä lääkeaineista käytetään Suomessa vain alteplaasia. Lisätietoa aiheesta, ks. Muut trombolyyttiset lääkeaineet «Muut trombolyyttiset lääkeaineet aivoinfarktin hoidossa»1.

Liuotushoidon teho on tiiviisti iskemia-ajasta riippuvainen. Vuonna 2004 ilmestyi meta-analyysi «Hacke W, Donnan G, Fieschi C ym. Association of ou...»6, jossa oli yhdistetty samaan tietokantaan kaikki potilaat (n = 2 775) 6 satunnaistetusta lumekontrolloidusta tutkimuksesta, joissa potilaat oli hoidettu 360 minuutin sisällä oireiden alusta laskimonsisäisesti alteplaasilla «Hacke W, Kaste M, Fieschi C ym. Intravenous thromb...»1, «Tissue plasminogen activator for acute ischemic st...»2, «Hacke W, Kaste M, Fieschi C ym. Randomised double-...»3, «Clark WM, Wissman S, Albers GW ym. Recombinant tis...»4. Hyvän toipumisennusteen todennäköisyys 3 kuukauden kohdalla arvioituna oli sitä suurempi, mitä pienempi oli hoidon aloitusviive (P = 0,005). Alteplaasin vaikutus hyvään ennusteeseen muuttui eri hoidonaloitusviiveluokissa seuraavasti: OR 2,8 (95 % luottamusväli 1,8–4,5) viiveajalla 0–90 minuuttia, 1,6 (1,1–2,2) viiveajalla 91–180 minuuttia, 1,4 (1,1–1,9) viiveajalla 181–270 minuuttia ja 1,2 (0,9–1,5) viiveajalla 271–360 minuuttia. Näiden tulosten pohjalta on laskettu, että aikaikkunassa 0–90 minuuttia jokaista kahta hoidettua potilasta kohden (number needed to treat, NNT) 1 välttää vammautumisen tai kuoleman ja aikaikkunassa 0–3 tuntia NNT on 7 ja vielä aikavälillä 3–4,5 tuntia NNT on 14  «Hacke W, Kaste M, Bluhmki E ym. Thrombolysis with ...»5, «Saver JL, Gornbein J, Grotta J ym. Number needed t...»7.

Tämä osoittaa hoidon tehon putoavan nopeasti hoitoviiveen kasvaessa, joten laajentunut hoitoikkuna 4,5 tuntiin ei suinkaan tarkoita, että potilaiden ensihoitoon ja liuotusarvioon voitaisiin käyttää yhtään enempää aikaa kuin aikaisemminkaan.

Monikansallisessa avoimessa IST-3-tutkimuksessa «IST-3 collaborative group, Sandercock P, Wardlaw J...»8 (3 035 potilasta) tutkittiin trombolyysin tehoa ja turvallisuutta jopa 6 tuntiin asti oireiden alusta iäkkäilläkin henkilöillä. Kun yhdistettiin tämän tutkimuksen potilaat kaikkiin aiempiin satunnaistettuihin liuotushoitotutkimuksiin, saatiin kaikkiaan 9 tutkimusta ja 6 756 potilasta käsittävä tietokanta «Emberson J, Lees KR, Lyden P ym. Effect of treatme...»9. 3 tunnin sisällä oireiden alusta aloitettu hoito tuotti hyvän ennusteen (mRS tulos 0 tai 1) 32,9 %:lla (259/787) potilailla, jotka saivat alteplaasia ja verrattuna 23,1 %:iin (176/762) kontrollipotilaista (OR 1,75; 95 % luottamusväli 1,35–2,27). Kun hoito aloitettiin aikavälillä 3,0–4,5 tuntia oireiden alusta, vastaavat tulosluvut olivat 35,3 % (485/1 375, alteplaasi) vs 30,1 % (432/1 437, kontrollit) (OR 1,26; 95 % luottamusväli 1,05–1,51) ja aikavälillä yli 4,5 tuntia vastaavasti 32,6 % (401/1 229, alteplaasi) vs 30,6 % (357/1 166, kontrollit) (OR 1,15; 95 % luottamusväli 0,95–1,40) «Emberson J, Lees KR, Lyden P ym. Effect of treatme...»9. Alteplaasilla saavutetut suhteelliset ennusteelliset hyödyt olivat samankaltaisia eri-ikäisten potilaiden ja vaihtelevan neurologisen vaikeusasteen (NIHSS pistemäärä) omaavissa alaryhmissä «Emberson J, Lees KR, Lyden P ym. Effect of treatme...»9.

Euroopan lääkeviranomaiset hyväksyivät alteplaasihoidon ehdollisesti iskeemiseen aivoinfarktiin vuonna 2002. Viranomaiset kuitenkin edellyttivät hoidon turvallisuuden varmistamista vielä havainnoivassa rekisteritutkimuksessa Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Monitoring Study (SITS-MOST). Tämä tutkimus toteutettiin 14 maassa ja se käsitti 6 483 potilasta. Avoin havainnoiva trombolyysitietokanta osoitti hoidon turvallisuuden vuonna 2007 «Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A ym. Thrombolysis wi...»10. Lisätietoa aiheesta, ks. Trombolyysihoitoon liittyvä aivoverenvuotoriski «Trombolyysihoitoon liittyvä aivoverenvuotoriski»2.

Trombolyysin mahdollistavat ja poissulkevat kriteerit ja sen vaatimukset muulle perushoidolle on kirjattu arvovaltaisiin julkaistuihin hoitosuosituksiin, joita on päivitetty «Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr ym. Guidelines for...»11, «European Stroke Organisation (ESO) Executive Commi...»12, «Karolinska Stroke Update 2008, Final draft per 200...»13. Liuotushoitopäätös on perustunut pään natiivi-TT-tutkimukseen edellä mainituissa hoitotutkimuksissa. Jatkotutkimuksista huolimatta ei vielä ole muodostunut konsensusta siitä, miten täydentävien multimodaalisten neuroradiologisten menetelmien (perfuusio TT-kuvaus, diffuusio-perfuusiomagneettikuvaus) kehittymisen myötä lisääntynyt tieto eriasteisesta iskemiasta kärsivän aivokudoksen toiminnallisesta ja metabolisesta tilasta ohjaisi liuotushoitopäätöstä. Lisätietoa aiheesta, ks. Iskeemisen aivoinfarktin patofysiologia  «Iskeemisen aivoinfarktin patofysiologia»3.

Kaikkien edellä olevien tutkimusten osalta:

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kirjallisuutta

  1. Hacke W, Kaste M, Fieschi C ym. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) JAMA 1995;274:1017-25 «PMID: 7563451»PubMed
  2. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med 1995;333:1581-7 «PMID: 7477192»PubMed
  3. Hacke W, Kaste M, Fieschi C ym. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998;352:1245-51 «PMID: 9788453»PubMed
  4. Clark WM, Wissman S, Albers GW ym. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA 1999;282:2019-26 «PMID: 10591384»PubMed
  5. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E ym. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008;359:1317-29 «PMID: 18815396»PubMed
  6. Hacke W, Donnan G, Fieschi C ym. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004;363:768-74 «PMID: 15016487»PubMed
  7. Saver JL, Gornbein J, Grotta J ym. Number needed to treat to benefit and to harm for intravenous tissue plasminogen activator therapy in the 3- to 4.5-hour window: joint outcome table analysis of the ECASS 3 trial. Stroke 2009;40:2433-7 «PMID: 19498197»PubMed
  8. IST-3 collaborative group, Sandercock P, Wardlaw JM ym. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet 2012;379:2352-63 «PMID: 22632908»PubMed
  9. Emberson J, Lees KR, Lyden P ym. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2014;384:1929-35 «PMID: 25106063»PubMed
  10. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A ym. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet 2007;369:275-82 «PMID: 17258667»PubMed
  11. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr ym. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2013;44:870-947 «PMID: 23370205»PubMed
  12. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee, ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008;25:457-507 «PMID: 18477843»PubMed
  13. Karolinska Stroke Update 2008, Final draft per 20081118 ESO GC Statement on revised guidelines for intravenous thrombolysis. http://www.congrex-switzerland.com/fileadmin/files/2013/eso-stroke/pdf/ESO_Guideline_Update_Jan_2009.pdf «http://www.congrex-switzerland.com/fileadmin/files/2013/eso-stroke/pdf/ESO_Guideline_Update_Jan_2009.pdf»1