Maaliskuussa 2023 julkaistussa Cochrane-katsauksen päivityksessä «Storebø OJ, Storm MRO, Pereira Ribeiro J, ym. Meth...»1 oli maaliskuussa 2022 tehty laaja systemaattinen haku metyylifenidaatin (MPH) hyödyllisten ja haitallisten vaikutusten vertailusta lumelääkkeeseen. Haun ajanjaksona oli edellisen Cochrane-katsauksen jälkeinen aika (eli vuodesta 2015 eteenpäin). Lähteinä olivat CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, PsycINFO, Epistemonikos, Conference Proceedings Citations Index, 2 tutkimusrekisteriä sekä relevanttien katsausten ja mukaan otettujen tutkimusten viiteluettelot ja lääkeyritysten julkaistut ja julkaisemattomat tiedot. Lisäksi marraskuussa 2022 tehtiin e-kirjastotietokantahaku neljästä e-kirjastotietokannasta. Mukaan otettiin satunnaistetut ja sokkoutetut rinnakkaisryhmä- ja ristikkäisryhmätutkimukset, joissa oli verrattu MPH:ta lumelääkkeeseen tai lääkkeettömään hoitoon. Tutkittavilla oli DSM- tai ICD-kriteereillä tehty ADHD-diagnoosi. Sisäänottokriteereiden mukaan vähintään 75 %:n potilaista tuli olla 3–18-vuotiaita. Ensisijaisina päätemuuttujina olivat ADHD-oireiden paraneminen ja vakavien haittavaikutusten ilmeneminen. Toissijaisina päätemuuttujina olivat käyttäytymisen ja elämänlaadun paraneminen ja ei-vakavien haittavaikutusten ilmeneminen.

Katsauksen aiemman version osalta analyysiin hyväksyttiin 183 tutkimusta. Aiemmin analysoimattomista 4 187 artikkelista tarkastettiin 445 kokotekstiä, ja näistä suljettiin pois katsauksessa kerrotuista syistä 254. Mukaan analyysiin sisällytettiin 109 julkaisua, jotka raportoivat 29 satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta, eli yhteensä löytyi 212 tapaus-verrokkitutkimusta. Yhteensä tutkimuksissa oli 16 302 satunnaistettua osallistujaa. Rinnakkaisryhmätutkimuksia (8 194 osallistujaa) oli 55 ja vaihtovuoroisia kokeita (8 033 osallistujaa) 156. Yhdessä tutkimuksessa oli rinnakkaisryhmävaihe (114 satunnaistettua osallistujaa) ja vaihtovuoroinen vaihe (165 osallistujaa). Tutkittavien keski-ikä oli 9,8 vuotta (3–18 vuotta, kahdessa tutkimuksessa 3–21 vuotta). Katsaukseen hyväksyttiin myös tutkimukset, joissa potilailla oli ADHD:n lisäksi samanaikaissairastavuutta, kuten käytös- tai uhmakkuushäiriö, tic-oireita, masennus, kiintymyssuhdehäiriö tai ahdistuneisuushäiriö. Sisäänottokriteereissä vaadittiin, että vähintään 75 %:lla tutkimukseen osallistuneista on normaali älyllinen kapasiteetti (ÄO > 70). Hoidon kesto oli keskimäärin 28,8 vuorokautta (1–425 vuorokautta).

Tutkimuksista 200:ssa metyylifenidaattia verrattiin lumelääkkeeseen ja 12:ssa hoidosta pidättäytymiseen (ei interventiota). Koska vain 165 tutkimusta sisälsi tarvittavan tiedon yhdestä tai useammasta päätemuuttujasta, lopulliseen meta-analyysiin päätyi 165 tutkimusta, joissa oli yhteensä 14 271 osallistujaa.

Metyylifenidaatin todettiin parantavan opettajan arvioimia ADHD-oireita verrattuna lumeeseen tai hoidotta jättämiseen (21 tutkimusta, n = 1 728, standardised mean diffrence (SMD) -0,74; 95 % luottamusväli -0,88 – -0,61, I² = 38 %). Herkkyysanalyysissä tulos oli samansuuntainen kolmen pienen harhan riskin RCT-tutkimuksen perusteella (SMD -0,67; 95 % luottamusväli -1,11 – -0,22, I² = 59 %). Kliinisesti tuloksen arvioitiin olevan vähäinen, mutta toisaalta sen laskettiin vastaavan ADHD rating scale -asteikolle (0–72 pistettä) muunnettuna erona MD -10,58:aa (95 % luottamusväli -12,58 − -8,72), joka on myös kliinisesti merkittävä. Kliinisesti merkittävänä on pidetty 6,6 pisteen vähenemistä. Tutkimuksissa, joissa seuranta-aika oli pidempi, tulos oli hieman pienempi SMD -0,47 vastaten ADHD-RS-asteikolla MD -6,72:ta pistettä (95 % luottamusväli -10,3 − -3,15).

Tutkimuksista 69:ssä oli raportoitu vanhempien arvioita (n = 7 838). Niissä SMD oli -0,67 (95 % luottamusväli -0,78 – -0,56) MPH:n hyväksi. Tutkimuksista 42:ssa oli kerrottu kliinikon arviot (n = 7 277). Näissäkin metyylifenidaattihoito näytti vähentävän oireita (SMD -0,99; 95 % luottamusväli -1,18 – -0,80).

Metyylifenidaatin todettiin (7 tutkimusta, n = 792) parantavan opettajan arvioimaa yleistä käyttäytymistä lumeeseen verrattuna (SMD -0,62; 95 % luottamusväli -0,91 − -0,33), mutta metyylifenidaatti ei näyttänyt parantavan vanhemman arvioimaa elämänlaatua (4 tutkimusta, n = 608). SMD oli 0,40 (95 % luottamusväli -0,03–0,83), mikä vastaa elämänlaadun mittaamiseen tarkoitetulla Child Health Questionnaire -kyselyllä (CHQ) MD 4,94:ää pistettä (95 % luottamusväli -0,37–10,25). Kliinisesti merkittäväksi katsotaan 7 pisteen muutos, mutta on huomioitava tutkimusten laaja hajonta ja vähäinen analyysiin mukaan saatujen tutkimusten määrä.

Tutkimuksista 26:ssa (n = 3 673) oli arvioitu vakavia haittavaikutuksia. MPH:n ja lumelääkkeen välillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa (RR 0,80; 95 % luottamusväli 0,39–1,67). Lievempiä haittavaikutuksia oli arvioitu 35 tutkimuksessa (n = 5 342). Metyylifenidaattia käyttäneillä todettiin ruokahaluttomuutta (RR 3,35), univaikeuksia (RR 1,62) ja painon putoamista (RR 5,44) lumeryhmää enemmän, mutta kun tarkasteltiin metyylifenidaatin annoskokoa, todettiin, ettei ero lumehoitoon ollut merkitsevä pienemmillä annoksilla.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
• Kommentti: Cochrane-katsauksen mukaan noin puolessa alkuperäistutkimuksista on epäselvä tai suuri harhan riski satunnaistamisen asianmukaisuuteen ja sokkoutukseen liittyen. Pääosin harhan riski on arvioitu epäselväksi. Katsauksen laatijat ovat arvioineet harhan riskin erittäin vakavaksi ja laskeneet näytön astetta kahdella asteella muun muassa siksi, että metyylifenidaattiin liittyy merkittävästi enemmän haittoja, joiden vuoksi sokkoutus on saattanut purkautua. Toisaalta GRADE-käsikirjan «https://book.gradepro.org/»1 mukaan sokkoutuksessa tulee ottaa huomioon niin päätemuuttujan subjektiivisuus kuin se, kuka arvioinnin tekee. Ensisijaisena päätemuuttujana lääkehoidon tehon arvioinnissa oli lapsen oireiden helpottuminen opettajan arvioimana. Arviomme mukaan sokkoutuksen puutteet eivät ole niin merkittäviä opettajan arvioinnissa, koska opettaja ei toteuta lääkehoitoa tai arvioi hoidon haittavaikutuksia. GRADE-käsikirjan mukaan harhan riskin vaikutusta tuloksiin voidaan arvioida herkkyysanalyyseillä, joissa verrataan pienen ja suuren harhan riskin tutkimusten tuloksia keskenään. Jos nämä tulokset eivät ole linjassa, heikentää se luottamustamme tuloksiin. Cochrane-katsauksen herkkyysanalyysin perusteella tulokset olivat samansuuntaisia. Lisäksi Cochrane-katsauksen laatijat laskivat näytön astetta vakavan ristiriidan (heterogenisyyden) perustella. Tilastollisen analyysin perusteella heterogeenisyys oli pientä tai kohtalaista (I² = 38 %).

Yleiskommentti: Cochrane-katsauksen tekijät suosittelevat, että jos kliinikot käyttävät MPH:ta, sitä käytetään lyhyitä jaksoja seuraten huolellisesti hyötyjä ja haittoja ja käyttö lopetetaan, jos selvää oireiden vähenemistä ei havaita tai ilmaantuu merkittäviä haittoja. He myös suosittavat, että hyvätasoisia, pidempikestoisia tutkimuksia tulisi tehdä. Tavoitteena olisi löytää yksilöllisempi tapa hoitaa ADHD:tä ja välttää lääkehaittavaikutuksia.

Metyylifenidaatin vaikutusta ADHD-diagnoosin saaneiden lasten ja nuorten oireisiin on arvioitu vuodesta 1966 alkaen tehdyissä tutkimuksissa. Aiemmissa systemaattisissa katsauksissa «Lord J, Paisley S. The clinical effectiveness and ...»2, «King S, Griffin S, Hodges Z, ym. A systematic revi...»3 MPH-lääkityksen on todettu lieventävän ADHD:n ydinoireita kuten viimeisimmässä Cochrane-katsauksessakin.