Yhdysvaltalaisessa monikeskustutkimuksessa (Palumbo ym. 2008) «Palumbo DR, Sallee FR, Pelham WE Jr, ym. Clonidine...»1 tutkittiin metyylifenidaatin ja klonidiinin itsenäistä ja yhteistä vaikutusta ADHD-oireisiin lumeeseen verrattuna. Tutkimus oli satunnaistettu ja kaksoissokkoutettu. Tutkimukseen osallistui 122 7–12-vuotiasta koululaista, joiden ADHD-oireet täyttivät DSM IV:n kriteerit. Tutkittavista 80,4 % oli poikia, keskimääräinen ikä oli 9,5 vuotta. Suurin osa tutkittavista oli eurooppalaista alkuperää olevia pohjoisamerikkalaisia. Strukturoitu psykiatrinen haastattelu Diagnostic Interview Schedule for Children tehtiin ADHD-diagnoosin tarkentamiseksi ja muiden psykiatristen diagnoosien selvittämiseksi. Opettaja arvioi Disruptive Behavior Disorders Rating Scalen mukaisesti, oliko ADHD-oireita riittävästi. Myös vanhemman arvio tarvittiin riittävästä ADHD-oireiden määrästä, ja se arvioitiin Iowa Conners Parent Rating Scale -kyselyn avulla. Tutkijan arviossa oirevakavuuden tuli olla Child Global Assessment Scalessa (CGAS) < 71 ja oireiden ilmeisiä niin koulussa kuin kotonakin. Tutkittavat satunnaistettiin joko metyylifenidaatti-, klonidiini-, yhdistettyyn metyylifenidaatti/klonidiini- tai lumeryhmään. Tutkimus koostui 8 viikon annostitrausjaksosta (4 viikkoa klonidiinille ja sitten 4 viikkoa metyylifenidaatille) ja 8 viikon ylläpitojaksosta. Maksimaaliset sallitut annokset olivat 60 mg/vrk metyylifenidaatille ja 0,6 mg/vrk klonidiinille.
Ensisijaisena vastemuuttujana oli pistemäärän muutos Conners Abbreviated Symptoms Questionnaire for Teachers -kyselyssä. Muutokset CGAS:ssä ja muissa kyselyissä (Iowa Conners Teacher Rating Scale, Conners Abbreviated Symptom Questionnaire for Parents (ASQ-Parent), Conners Continuous Performance Task, Wechsler Individual Achievement Test) olivat toissijaisia vastemuuttujia. Myös lääkeannos katsottiin vastemuuttujaksi. Keskimäärin saavutetut lääkeannokset olivat klonidiinille 0,24 ± 0,11 mg/vrk, metyylifenidaatille 30,2 ± 18,9 mg/vrk ja klonidiini/metyylifenidaattiryhmälle 0,23 ± 13 mg/vrk ja 25,4 ± 18,2 mg/vrk. Tutkittavista 36 % lopetti tutkimuksen kesken; 38 % metyylifenidaattiryhmästä, 16 % klonidiiniryhmästä ja 25 % metyylifenidaatti/klonidiiniryhmästä. Yhdistetyn lääkityksen ryhmässä todettiin 1 vakava haittavaikutus, joka oli korjatun QT-ajan piteneminen/vasemman kammion hypertrofia EKG:ssä. Tutkittavalla ei ollut subjektiivisia oireita, ja sydämen kaikututkimus oli normaali.
Opettajan arvioimana metyylifenidaattiryhmän tutkittavat selviytyivät merkitsevästi paremmin kuin tutkittavat, joilla ei ollut metyylifenidaattilääkitystä (klonidiini- ja lumeryhmät, p < 0,008). Niiden tutkittavien suoriutumisessa, jotka saivat klonidiinia (yhdistetty lääke- ja klonidiiniryhmä), ei ollut eroa tutkittaviin, jotka eivät saaneet klonidiinia (metyylifenidaatti- ja lumeryhmät). Merkittävää yhteisvaikutusta klonidiinin ja metyylifenidaatin välillä ei todettu. ES oli -0,49 metyylifenidatti–ei metyylifenidaattia-asetelmassa, -0,24 kloniidiini–ei klonidiinia, -0,41 metyylifenidaatti–lumelääke, -0,17 klonidiini–lumeryhmä ja -0,73 yhdistetty lääkeryhmä–lumeryhmä asetelmissa. ASQ-Parent-arviossa tutkittavat, jotka saivat klonidiinia (yhdistetty- tai klonidiiniryhmä), suoriutuivat paremmin kuin tutkittavat, jotka eivät saaneet klonidiinia (p < 0,03), metyylifenidaatin vaikutus ei tässä arviossa ollut merkitsevä. Kun verrattiin CGAS-arviossa klonidiiniryhmää ei-klonidiinia saaneisiin ja metyylifenidaattia saaneita ei-metyylifenidaattia saaneisiin, molemmat lääkeryhmät suoriutuivat paremmin kuin lääkkeettömät ryhmät.
Samasta tutkimuksesta on julkaistu toinen artikkeli (Daviss ym. 2008) «Daviss WB, Patel NC, Robb AS, ym. Clonidine for at...»2, jossa on selvitetty lääkitysten haittavaikutuksia. Bradykardiaa todettiin merkitsevästi enemmän klonidiinia saaneilla kuin niillä, jotka eivät saaneet klonidiinia (17,5 % ja 3,4 %, p = 0,02). Kohtalaisia tai vaikeita haittavaikutuksia oli myös enemmän klonidiinia saaneilla (79,4 % ja 49,2 %, p = 0,0006), mutta haittavaikutusten vuoksi keskeyttäneiden määrissä ei ollut eroja. Väsymystä (p < 0,0001), uneliaisuutta (p < 0,0001) ja suun kuivumista (p < 0,01) esiintyi merkitsevästi enemmän klonidiiniryhmässä ja ahdistuneisuutta tai huolestuneisuutta metyylifenidaattiryhmässä (p < 0,03). Uneliaisuutta esiintyi varsinkin klonidiinin aloitusvaiheessa, mutta se väheni seuranta-aikana.
Yhdysvaltalaisessa lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa (Jain ym. 2011) «Jain R, Segal S, Kollins SH, ym. Clonidine extende...»3 satunnaistettiin 236 DSM-IV:n ADHD-kriteerit täyttävää 6–17-vuotiasta lasta ja nuorta saamaan joko lumetta tai pitkävaikutteista klonidiinia 0,2 mg/vrk tai 0,4 mg/vrk. Poikia aineistossa oli 72 % ja eurooppalaista alkuperää olevia pohjoisamerikkalaisia 59 %. Seulonta- ja washout-periodien jälkeen klonidiini aloitettiin annoksella 0,1 mg/vrk, minkä jälkeen päiväannosta suurennettiin viikoittain 0,1 mg. Toisin sanoen 0,2 mg/vrk-ryhmä oli tutkimusannoksella viikosta 2 alkaen ja 0,4 mg/vrk-ryhmä viikosta 4 alkaen. Klonidiiniryhmä 0,4 mg/vrk sai klonidiinia tällä annoksella 2 viikkoa. Tämän jälkeen päiväannosta pienennettin 0,1 mg/viikko 8. tutkimusviikon loppuun, jolloin tutkimus lopetettiin. Klonidiiniryhmä 0,2 mg/vrk ehti saada suunniteltua annosta 6 viikon ajan, minkä jälkeen annosta pienennettiin edellä mainitulla tavalla.
Ensisijaisena vastemuuttujana oli ADHD-RS-IV:n kokonaispisteiden vähenemä, jonka arvioi tutkija. Toissijaisia vastemuuttujia olivat ADHD-RS-IV:n pisteiden muutos tarkkaamattomuus- ja yliaktiivisuus-/impulsiivisuusosioissa, Clinical Global Impression of Severity ja Improvement (CGI-S ja CGI-I), Conners Parent Rating Scale-Revised: Long Form (CPRS-R) ja Parent Global Assessment Scale (PGA). Tutkimuksessa loppuun saakka pysyi lumeryhmästä 53 %, 0,2 mg/vrk-lääkeryhmästä 69 % ja 0,4 mg/vrk-lääkeryhmästä 60 %. Lumeryhmästä 32 % lopetti vaikutuksen puuttumisen vuoksi ja lääkeryhmistä vastaavasti 9 % ja 11 %.
ADHD-RS-IV:n kokonaispisteiden vähenemä oli molemmissa lääkeryhmissä merkitsevästi lumeryhmää suurempi (p < 0,0001). Merkitsevä ero tuli esille viikolla 1 lääkeryhmässä 0,2 mg/vrk ja viikolla 2 lääkeryhmässä 0,4 mg/vrk ja pysyi merkitsevänä tutkimuksen loppuun saakka. Efektikoko (ES) 0,2 mg/vrk-ryhmälle oli 0,713 (95 % luottamusväli 0,38–1,04) ja 0,4 mg/vrk-ryhmälle 0,766 (95 % luottamusväli 0,44–1,09). Lääkeryhmien positiivinen vaikutus lumeeseen verrattuna tuli merkitsevästi esille myös tarkkaamattomuus- ja yliaktiivisuus-/impulsiivisuusosioissa. Merkittävät positiiviset erot lumeeseen verrattuna tulivat esille myös toissijaisten muuttujien analyyseissä.
Tutkimuksen lopetti haittavaikutusten vuoksi lumeryhmässä 1 %, 0,2 mg/vrk-lääkeryhmässä 7 % ja 0,4 mg/vrk-lääkeryhmässä 19 %. Yleisimpiä keskeytysten syitä olivat uneliaisuus ja väsymys. Sinusbradykardiaa todettiin 5 %:lla lume-, 6 %:lla 0,2 mg/vrk- ja 21 %:lla 0,4 mg/vrk-ryhmässä.
Lin ym. 2017 «Li Y, Gao J, He S, ym. An Evaluation on the Effica...»4 tekemässä meta-analyysissa arvioitiin ADHD-lääkitysten tehoa ja turvallisuutta. Tietokantahaut tehtiin seuraavista tietokannoista: PubMed, Embase ja CENTRAL (The Cochrane Central Register of Controlled Trials). Hakuun sisällytettiin huhtikuuhun 2016 mennessä julkaistut tutkimukset. Kielirajoitusta ei ollut. Hakustrategiat olivat: terveydentila (ADHD ja hyperkineettinen häiriö), väestö, tutkimuksen tyyppi ja lääkitys (atomoksetiini, bupropioni, klonidiini, pitkävaikutteinen guanfasiini, lisdeksamfetamiini ja metyylifenidaatti). Lisäksi valikoitujen artikkeleiden viiteluettelo käytiin manuaalisesti läpi. Meta-analyysin sisäänottokriteerejä olivat: tarkka ADHD-diagnostiikka, tutkimukset oli tehty lapsilla ja nuorilla (4–17-vuotiaat), tutkimukset olivat satunnaistettuja, kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia (RCT), ja tutkimuksissa oli käytetty aktiivista lääkitystä, jota oli verrattu toiseen lääkkeeseen tai lumeeseen. Lääkitysten tehoa arvioitiin ADHD-RS:llä (ADHD Rating Scale) ja CRPS:llä (Conners' Parents Rating Scale) lääkehoidon aloitusvaiheessa ja lopussa. Lääkitysten turvallisuutta arvioitiin lääkitysten keskeyttämisellä mistä tahansa syystä, tehon puuttumisen tai haittavaikutusten vuoksi. Meta-analyysiin otettiin mukaan 62 tutkimusta, joissa tutkittavia oli yhteensä 12 930. Klonidiinia koskevia tutkimuksia oli kolme, joissa tutkittavia oli yhteensä 298. Suurimmassa osassa tutkimuksista tutkittavaa lääkeainetta verrattiin lumeeseen. ADHD-RS:llä mitattuna klonidiini osoittautui tehokkaaksi verrattuna lumeeseen MD = -6–50 (95 % luottamusväli -11,0 – -1,9). Lumeeseen verrattuna klonidiinilääkityksen mistä tahansa syystä keskeyttämisen vetosuhde oli OR = 0,51 (95 % luottamusväli 0,25–1,00), haittavaikutusten vuoksi keskeyttämisen vetosuhde OR = 2,4 (95 % luottamusväli 0,7–8,7) ja tehon puuttumisen vuoksi OR = 0,3 (95 % luottamusväli 0,2–0,6).
Cortese ym. 2018 «Cortese S, Adamo N, Del Giovane C, ym. Comparative...»5 vertasivat ADHD-lääkitysten tehoa ja siedettävyyttä lapsilla, nuorilla ja aikuisilla verkostometa-analyysilla. Tietokannoista Pubmed, BIOSIS Previews, CINAHL, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, Embase, ERIC, MEDLINE, PsycINFO, OpenGrey, Web of Science Core Collection, ProQuest Dissertations and Theses (UK, Ireland), Proquest Dissertations and Theses (Abstracts and International), WHO International Trials Registry Platform haettiin 7.4.2017 mennessä julkaistut ja julkaisemattomat kaksoissokkoutetut satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset. Lisäksi etsittiin lisätietoa US FDA:n, EMA:n ja lääkevalmistajien internetsivustoilta ja aiempien systemaattisten katsausten ja ohjeistuksien viiteluetteloista. Mahdollisia julkaisemattomia tuloksia tiedusteltiin tutkijoilta ja lääkevalmistajilta. Tiedonhaku tehtiin ilman kielirajoitusta. Vähintään kaksi itsenäistä arvioijaa kävi läpi artikkelit. Harhaa arvioitiin Cochranen harhan riski -menetelmällä. Meta-analyysiin hyväksyttiin 133 tutkimusta, joista 81 koski lapsia ja nuoria, 51 aikuisia ja yksi molempia ikäryhmiä. Mukana oli yhteensä 14 346 lasta ja nuorta, mutta meta-analyysista ei käy ilmi, montako lasta ja nuorta oli mukana klonidiinia koskevissa tutkimuksissa. Kaikilla oli ensisijaisena diagnoosina ADHD. Verkostometa-analyysissa verrattiin monoterapiana käytettyjä metyylifenidaattia, amfetamiineja (mukaan lukien lisdeksamfetamiini), atomoksetiinia, bupropionia, klonidiinia, guanfasiinia ja modafiniilia keskenään ja lumeeseen. Lääkityksen tehoa mitattiin muutoksella ADHD:n ydinoireissa kliinikon, opettajan ja vanhempien arvioimana. Siedettävyyttä mitattiin haittavaikutusten vuoksi tutkimuksen keskeyttäneiden osuudella. Kliinikon arvioima teho lasten ja nuorten ADHD:n ydinoireisiin lähimpänä 12:ta viikkoa oli lumetta parempi kaikilla verkostometa-analyysissa mukana olleilla lääkkeillä; klonidiini SMD -0,71 (95 % luottamusväli -1,17 – -0,24). Haittavaikutusten vuoksi tutkimuksesta pois jäämisen vetosuhde oli OR 4,52 (95 % luottamusväli 0,75–27,03). Kirjoittajat toteavat, että klonidiinin tehon ja siedettävyyden suuret luottamusvälit viittaavat siihen, että on noudatettava varovaisuutta tuloksia tulkittaessa.
Yleiskommentti: Näytön luotettavuutta laskee tulosten epätarkkuus.