De Crescenzon ym. (2022) julkaisemassa systemaattisessa katsauksessa ja verkostometa-analyysissa selvitettiin erilaisten unta tukevien lääkkeiden, mukaan lukien melatoniinin, vaikutusta aikuisten unettomuushäiriön hoidossa «De Crescenzo F, D'Alò GL, Ostinelli EG, ym. Compar...»1. Varsinaiseen meta-analyysiin otettiin mukaan kaksoissokkoutettuja satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa potilaat olivat aikuisia, joilla oli diagnosoitu unettomuushäiriö. Alkuperäistutkimuksissa käytetyllä lääkeaineella tuli olla käyttöaihe unettomuushäiriön hoidossa, ja tutkimuksessa käytetyn annoksen tuli perustua yleisen suosituksen (esimerkiksi Euroopan lääkevirasto) mukaisiin annosteluohjeisiin. Esimerkiksi melatoniinin annostelusuosituksena mainittiin lisätietoaineistossa 2 milligrammaa pitkävaikutteista melatoniinia yli 55-vuotiaiden unettomuushäiriön lyhytaikaisessa hoidossa. Alkuperäistutkimuksissa vertailuhoidon tuli olla joko lumehoito tai muu unettomuushäiriön hoidossa käytettävä monoterapia. Hoidon vaikutuksia mitattiin 4 viikon kohdalla tai sitä lähimpänä olevassa mittauspisteessä (kuitenkin 1–12 viikon aikana). Ensisijaisesti hoidon vaikutusta tuli olla arvioitu unen laatua mittaavalla validoidulla kyselyllä (esimerkiksi Pittsburgh Sleep Quality Index tai Insomnia Severity Index). Lisäksi arvioitiin lääkkeen hyväksyttävyyttä (tutkimuksesta pois jääminen mistä tahansa syystä; drop out), siedettävyyttä (tutkimuksesta pois jääminen haittatapahtuman vuoksi; adverse event) ja turvallisuutta (niiden potilaiden määrä, jotka kokivat vähintään yhden haittatapahtuman). Toissijaisia mittareita olivat unen rakennetta kuvaavat muuttujat subjektiivisesti (unipäiväkirja tai kyselyt) tai objektiivisesti (polysomnografia) arvioituna.
Yhteensä 154 kaksoissokkoutettua tutkimusta valikoitui varsinaiseen verkostometa-analyysiin, mutta näistä ilmeisesti vain 6 käsitteli pitkävaikutteista melatoniinia 2 mg:n annoksella. Edelleen artikkelista lisätietomateriaaleineen jäi epäselväksi, montako alkuperäistututkimusta tarkalleen sisältyi iäkkäiden (yli 65-vuotiaat) alaryhmäanalyyseihin. Pitkävaikutteinen melatoniini vaikutti 4 viikon kohdalla suotuisammin iäkkäiden unen laatuun kuin lume (keskiarvojen erotus (standardized mean difference, SMD) 0,20; 95 % luottamusväli 0,00–0,40). Melatoniinin hyväksyttävyydessä (vetosuhde, odds ratio, OR 1,16; 95 % luottamusväli 0,64–2,11), siedettävyydessä (OR 0,40; 95 % luottamusväli 0,08–2,08) tai turvallisuudessa (OR 1,17; 95 % luottamusväli 0,75–1,82) ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa lumeeseen verrattuna.
Tutkimus oli laadukas. Kirjallisuushaku ja hakustrategia olivat kattavia. Tutkimuksen sisäänotto- ja poissulkukriteerit oli kuvattu tarkkaan ja määritetty etukäteen, ja vähintään kaksi tutkijaa toteutti itsenäisesti alkuperäistutkimuksien valinnan näiden kriteerien mukaisesti. Alkuperäistutkimuksien harhan riski oli arvioitu. Varsinaisen verkostometa-analyysin jälkeen alkuperäisen suunnitelman mukaan oli toteutettu herkkyysanalyysi sisällyttäen siihen vain pienen harhan riskin tutkimukset. Tällä ei ollut merkittävää vaikutusta tuloksiin. Iäkkäiden alaryhmäanalyysi oli etukäteen tutkimussuunnitelmassa määritetty. Julkaisuharhan riski oli tutkijoiden mukaan vähäinen.
Maruanin ym. (2023) julkaisemassa satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimuksien systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissa tarkasteltiin erikseen sekä pitkävaikutteisen että lyhytvaikutteisen melatoniinin vaikutusta aikuisten unettomuushäiriön hoitoon verrattuna lumeeseen «Maruani J, Reynaud E, Chambe J, ym. Efficacy of me...»2. Katsaukseen otettiin alkuperäistutkimuksia mukaan seuraavin kriteerein: 1) kohderyhmänä olivat aikuiset, joilla oli diagnosoitu pitkäaikainen unettomuushäiriö, 2) interventiona oli melatoniini tai ramelteoni monoterapiana tai muun molemmille verrattaville ryhmille tarjottavan intervention (valoterapia tai CBT-I) tukihoitona, 3) hoidon vaikutusta nukahtamisviiveeseen, yöunen pituuteen, unen tehokkuuteen, nukahtamisen jälkeiseen hereilläoloaikaan tai yöaikaisiin heräämisiin raportoitiin objektiivisesti polysomnografialla tai aktigrafialla ja/tai subjektiivisesti unipäiväkirjalla. Lisäksi kerättiin tietoa standardoiduilla unen laatua mittaavilla kyselylomakkeilla (esimerkiksi Pittsburgh Sleep Quality Index).
Meta-analyysin keinoin tarkasteltavaksi valikoitui 15 tutkimusta, joista 11 vertasi pitkävaikutteista melatoniinia lumeeseen ja 4 lyhytvaikutteista melatoniinia lumeeseen. Alaryhmäanalyysissä tarkasteltiin vielä erikseen näiden vaikutusta iäkkäämpien (yli 55-vuotiaat) uneen. Pitkävaikutteisella melatoniinilla (n = 6) oli tilastollisesti merkitsevä ero objektiivisesti mitattuun unen tehokkuuteen alle 4 viikkoa kestävässä hoidossa verrattuna lumeeseen (SMD 0,84; 95 % luottamusväli 0,42–1,26). Lyhytvaikutteista melatoniinia iäkkäiden osalta tarkasteli vain 3 tutkimusta, eikä vaikutus ollut tilastollisesti merkitsevä (SMD 0,50; 95 % luottamusväli -0,91–1,9). Pitkävaikutteisen melatoniinin vaikutus objektiivisesti mitattuun nukahtamisviiveeseen (n = 7) (SMD -0,51; 95 % luottamusväli -0,90 – -0,11) ja subjektiivisesti mitattuun nukahtamisviiveeseen (n = 3) (SMD -0,20; 95 % luottamusväli -0,40 – -0,00) verrattuna lumeeseen oli tilastollisesti merkitsevä. Pitkävaikutteisella melatoniinilla ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta yöunen pituuteen objektiivisesti mitattuna (n = 5) (SMD 0,59; 95 % luottamusväli -0,32–1,50). Nukahtamisen jälkeisen hereilläoloajan, yöaikaisten heräämisten tai unen laadun osalta ei tutkimuksia ollut riittävästi alaryhmäanalyyseihin.
Tutkimus oli laadukas. Hakustrategian avainsanat julkaistiin, ja haku oli tehty useaan tietokantaan. Tutkimuksen sisäänotto- ja poissulkukriteerit raportoitiin artikkelissa. Kaksi itsenäistä tutkijaa valikoi katsaukseen sisällytettävät tutkimukset ja toteutti tiedonkeruun. Alkuperäistutkimuksien harhan riski oli arvioitu, ja tutkijoiden mukaan kaikkiin tutkimuksiin liittyi harhan riskiä. Julkaisuharhaa ei ollut arvioitu. Iäkkäiden tuloksia tarkastelevissa alkuperäistutkimuksissa oli jonkin verran heterogeenisyyttä, mutta merkittävää epäjohdonmukaisuutta ei tuloksissa iäkkäiden osalta kuitenkaan tullut esille.