Tanskalaisten tutkijoiden vuonna 2023 julkaisemassa systemaattisessa katsauksessa «Edemann-Callesen H, Andersen HK, Ussing A, ym. Use...»1 arvioitiin melatoniinin tehoa ja haittavaikutuksia neurotyypillisten lasten ja nuorten kroonisen unettomuuden hoidossa. Katsaukseen otettiin mukaan 8 tutkimusta, joissa tutkittavien ikähaarukka oli 6–20 vuotta. Tutkimuksista 1 oli Ruotsista, 1 Iranista ja loput 6 saman tutkimusryhmän tutkimuksia Hollannista. Tutkimukset olivat ilmestyneet vuoden 2023 talveen mennessä. Tutkittavilla oli diagnosoitu krooninen unettomuus, johon unenhuollollisilla menetelmillä ei ollut saatu riittävää vastetta. Kuitenkin vain 5 tutkimuksessa oli erikseen mainittu, että unenhuollollisia menetelmiä oli kokeiltu ennen lääkekokeilua, ja 1:ssä näitä menetelmiä oli tarjottu tutkimuksen alkaessa. Unettomuus oli luonteeltaan primaarista, ja diagnoosi perustui ICD-3:een.
Käytössä oli jokin melatoniinivalmiste, jonka annosta ja annosmuotoa ei ollut rajattu. Annokset vaihtelivat välillä 0,3–10 mg. Lyhytvaikutteista melatoniinia raportoitiin käytetyn 5 tutkimuksessa ja 3:ssa ei kerrottu tarkemmin, oliko kyseessä lyhyt- vai pitkävaikutteinen valmiste. Lääke annettiin keskimäärin 1,5–2 tuntia ennen nukkumaanmenoa. Hoidon kesto oli 1–5 viikkoa. Lopputulosmuuttujat arvioitiin hoidon lopussa.
Kaikki katsauksen tutkimukset ovat satunnaistettuja ja lumekontrolloituja tutkimuksia. Yhtään vertailua ei ollut tehty lääkkeettömiin menetelmiin.
Ensisijaisiksi lopputulosmuuttujiksi oli valittu unen laatu, päiväaikainen toimintakyky ja vakavat haittavaikutukset. Toissijaisina lopputulosmuuttujina olivat kokonaisuniaika, nukahtamisviive, heräilyt, väsymys, elämänlaatu, tutkimuksen keskeyttäminen ja lievemmät haittavaikutukset. Lopputulosmuuttujia tarkasteltiin eri aikapisteissä. Mittareina tutkimuksissa oli vaihtelevasti unipäiväkirja, aktigrafia, CSHQ, hollantilainen toimintakykymittari, KSS tai Tannerin puberteettiluokitus (pitkäaikaisia haittavaikutuksia arvioiva tutkimus). Tutkimusten luotettavuutta arvioitiin myös Cochrane-analyysien tapaan.
Kahdeksassa tutkimuksessa oli yhteensä 419 lasta ja nuorta. Lopputulosmuuttujista tilastollisesti merkitseviä eroja saavutettiin kokonaisuniajassa (30,33 minuuttia; 95 % luottamusväli 18,96–41,70; 4 tutkimuksessa) ja nukahtamisviiveessä (-18,03 minuuttia; 95 % luottamusväli -26,61 – -9,44; 3 tutkimuksessa). Nämä tulokset pohjautuivat lapsen tai vanhemman täyttämään unipäiväkirjaan. Aktigrafimittauksissa ei eroa kokonaisuniajassa nähty (1 tutkimus), mutta nukahtamisviiveessä kyllä (-27,04 minuuttia; 95 % luottamusväli -38,07 – -16,01; 1 tutkimus). Tässä yhdessä tutkimuksessa oli myös viitettä heräilyn lisääntymisestä (MD 18,49; 95 % luottamusväli 5,87–31,11). Kirjoittajien valitsemissa ensisijaisissa lopputulosmuuttujissa ei eroja tullut. KSS:ssä tuli tilastollisesti merkitsevä mutta kliinisesti merkityksetön ero (MD -0,57; 95 % luottamusväli -0,66 – -0,48; 1 tutkimus). Vakavia haittavaikutuksia ei ollut, mutta lievempien haittavaikutusten riski oli suurentunut (SR 3,44; 95 % luottamusväli 1,25–9,42; 4 tutkimuksessa). Näitä olivat päänsärky, pahoinvointi ja muut mahasuolikanavan oireet, punoittavat silmät, väsymys ja muutokset mielialassa ja kognitiivisissa toiminnoissa. Vertailukelpoisten tutkimusten niukkuuden vuoksi suppilokuvioanalyysejä (funnel plot) ei tehty.
Kirjoittajat pitävät näyttöä melatoniinin tehosta neurotyypillisten lasten ja nuorten kroonisen unettomuuden hoidossa heikkona, koska myönteisiä vaikutuksia päiväaikaiseen toimintakykyyn ei nähty. He korostavat muiden hoitokeinojen ensisijaisuutta ja lyhtyaikaista ja tiukasti kontrolloitua lääkekokeilua, jos lääkkeettömät keinot eivät ole auttaneet. Tämä suositus on annettu suositukseksi Tanskan terveydenhuoltoon.
Kommentti: Vaikka katsaukseen mukaan otetuissa tutkimuksissa on tutkittavien kliiniseksi diagnoosiksi määritelty primaarinen krooninen unettomuus, on mahdollista, että monen tosiasiallinen diagnoosi on viivästynyt unirytmi. Tähän viittaa muun muassa osassa tutkimuksista (hollantilaisryhmä) noudatettu kronobiologinen tapa antaa hyvin pieni määrä melatoniinia useita tunteja ennen nukkumaanmenoa. Useammassa työssä on myös seurattu DLMO:n aikaistumista. Missään työssä ei ole aktiivisesti pyritty erottamaan mahdollista viivästynyttä rytmiä kroonisesta unettomuudesta, vaan kriteeriksi on riittänyt viivästynyt nukahtaminen ja sen kokeminen ongelmaksi. Myöskään katsauksen kirjoittajat eivät ole tarkastelleet asiaa tältä erotusdiagnostiselta kannalta.