Bentsodiatsepiinien hyötyjä ja haittoja tarkasteltiin vuonna 2000 julkaistussa systemaattisessa meta-analyyttisessä katsauksessa «Holbrook AM, Crowther R, Lotter A ym. Meta-analysi...»1. Katsaukseen sisällytettiin vuosina 1966–98 julkaistut englanninkieliset satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset, joissa selvitettiin pitkäaikaisen (yli 1 kuukauden) unettomuuden hoitoa bentsodiatsepiineilla. Julkaisut haettiin Cochrane-tietokannoista ja Medlinesta. Tietokannoista löytyi kaikkiaan 89 tutkimusta, joista 45 (yhteensä 2 672 potilasta) täytti asetetut kriteerit.
Objektiivisesti mitattuna bentsodiatsepiinit lyhensivät lumelääkkeeseen verrattuna nukahtamisviivettä keskimäärin 4,2 minuutilla (ero ei ole tilastollisesti merkitsevä; 95 % luottamusväli -0,7–9,2 minuuttia). Yöuni piteni keskimäärin 61,8 minuutilla (tilastollisesti merkitsevä ero; 95 % luottamusväli 37,4–86,2 minuuttia). Subjektiivisia arviointeja käytettäessä nukahtamisviive lyheni 14,3 minuutilla (95 % luottamusväli 10,6–18,0 minuuttia). Bentsodiatsepiiniryhmissä raportoitiin haittavaikutuksia (erityisesti päiväväsymys ja huimaustuntemukset) lumelääkettä enemmän riskisuhteen ollessa 1,8 (tilastollisesti merkitsevä ero; 95 % luottamusväli 1,4–2,4). Useissa tutkimuksissa raportoitiin kognitiivisen toiminnan ja muistin häiriintymisestä bentsodiatsepiineja käytettäessä.
Vuonna 2022 julkaistussa laajassa verkostometa-analyysissa «De Crescenzo F, D'Alò GL, Ostinelli EG, ym. Compar...»2 arvioitiin kaikki 25.11.2021 mennessä julkaistut kaksoissokkoutetut RCT-tutkimukset, joissa potilailla oli diagnoosikriteerit täyttävä unettomuushäiriö jonkin diagnostisen järjestelmän mukaisesti (DSM, ICD, ICSD, kiinalainen mielenterveystautiluokitus tai muu) ja lääkettä verrattiin lumeeseen tai toiseen lääkkeeseen. Verkostometa-analyysiin sisällytettiin 154 tutkimusta, joissa vertailtiin 30:tä eri lääkehoitoa unettomuuteen. Potilaita oli kaikkiaan 44 089.
Päätulosmuuttujana oli tehokkuus potilaan subjektiivisesti arvioimana (subjektiivisesti arvioitu unen laatu ja tyytyväisyys uneen). Tutkimuksessa selvitettiin lisäksi myös keskeytykset mistä tahansa syystä (keskeyttäneiden osuus, hoidon hyväksyttävyys) ja siedettävyys (potilaiden osuus, jotka keskeyttivät haittavaikutusten vuoksi) sekä turvallisuus (potilaiden määrä, joilla oli ainakin yksi haittavaikutus).
Toissijaisina tulosmuuttujina olivat objektiivinen ja subjektiivinen SOL, WASO, TST ja heräämisten määrä (PSG:llä tai unipäiväkirjalla), päivävireyden muutokset, tietyn haittavaikutuksen kokeneiden potilaiden määrä ja vakavan haittavaikutuksen kokeneiden potilaiden määrä (FDA:n määritelmällä).
Bentsodiatsepiinit jaettiin puoliintumisajan perusteella lyhytvaikutteisiin (alpratsolaami, brotitsolaami, midatsolaami ja triatsolaami), keskipitkävaikutteisiin (estatsolaami, lopratsolaami, loratsepaami, lormetatsepaami ja tematsepaami) sekä pitkävaikutteisiin (flunitratsepaami, fluratsepaami, nitratsepaami ja kvatsepaami).
Akuuttihoidossa (enintään 4 viikkoa) bentsodiatsepiinit olivat tehokkaampia kuin lume, mutta ne aiheuttivat enemmän haittoja kuin lume ja eräät muut unettomuuden hoitoon käytetyt lääkkeet (doksepiini, seltoreksantti ja tsaleploni). Bentsodiatsepiineilla oli muistiin, ajatteluun, tarkkaavuuteen ja koordinaatioon liittyviä haittavaikutuksia.
Akuutti hoitovaste (enintään 4 viikkoa):
Lyhytvaikutteiset bentsodiatsepiinit
Keskipitkävaikutteiset bentsodiatsepiinit
Pitkävaikutteiset bentsodiatsepiinit
Turvallisuus eli haittavaikutukset akuuttihoidossa (enintään 4 viikkoa):
Lyhytvaikutteiset bentsodiatsepiinit
Keskipitkävaikutteiset bentsodiatsepiinit
Pitkävaikutteiset bentsodiatsepiinit
Kommentti: Pitkäaikaisvasteesta ei saatu tutkimustietoa. Sovellettavuutta rajoittaa se, että kaikki tutkitut bentsodiatsepiinit eivät kuulu Suomen lääkevalikoimaan. Tähän meta-analyysiin sisältyi kaikkiaan 19 bentsodiatsepiinilääkkeitä käsittelevää tutkimusta, jotka sisältyivät myös Holbrookin «» meta-analyysiin. Lisäksi tähän meta-analyysiin sisältyi 2 tematsepaamia käsittelevää tutkimusta, jotka sisältyivät myös Winklerin «» meta-analyysiin (14 %:n päällekkäisyys aiempiin lähdeaineistossa).
Bentsodiatsepiinien vaikutuksia unen rakenteeseen on selvitetty RCT-tutkimuksessa (2015) «Arbon EL, Knurowska M, Dijk DJ. Randomised clinica...»3 ja tuoreessa systemoidussa katsauksessa (2023) «de Mendonça FMR, de Mendonça GPRR, Souza LC, ym. B...»4.
Kaksoissokkoutetussa pienessä tutkimuksessa «Arbon EL, Knurowska M, Dijk DJ. Randomised clinica...»3 verrattiin tematsepaamin, tsolpideemin ja pitkävaikutteisen melatoniinin vaikutuksia 16 terveen 55–64-vuotiaan unen rakenteeseen polysomnografian univaiheluokittelun ja spektraalianalyysin keinoin.
Tematsepaami vähensi hidasaaltounta merkitsevästi verrattuna lumeeseen ja muihin lääkkeisiin. Tematsepaamilla hidasaaltotiheys (power density) oli pienempi kaikilla kolmella aallonpituusalueella verrattuna lumeeseen.
Tematsepaami vähensi hidasaaltounta kaikilla aallonpituusalueilla (0,25–4,0 Hz, 0,75–4,5 Hz ja 1,25–5,0 Hz) enemmän kuin tsolpideemi (95 % luottamusväli 0,75–1; p = 0,0469; 95 % luottamusväli 0,77–0,96; p < 0,0001; 95 % luottamusväli 0,74–0,98 p = 0,0313).
Kommentti: Tutkimus oli tehty terveillä henkilöillä.
Bentsodiatsepiinien vaikutuksia unen rakenteeseen tarkasteltiin meta-analyysissa «de Mendonça FMR, de Mendonça GPRR, Souza LC, ym. B...»4, johon seulottiin 911 tutkimuksen joukosta 21 kriteerit täyttävää tutkimusta, joissa unen rakennetta oli tutkittu polysomnografialla vuosina 1975–2006. Näihin ei siten sisältynyt edellä mainittu RCT-tutkimus vuodelta 2015 «Arbon EL, Knurowska M, Dijk DJ. Randomised clinica...»3.
Tutkimuksista 6:ssa kohderyhmänä olivat nuoret 18–25-vuotiaat aikuiset, 2:ssa ikääntyneet (keskimääräinen ikä 66 ja 67 vuotta) ja 1:ssä oli mukana ikääntyneet. Vain 1 tutkimuksessa (masennuspotilaat) hoitoaika oli yli kuukauden (43 vuorokautta), ja yhdessä pienessä aineistossa (N = 8) hoitoaika oli vaihteleva (lyhimmillään 7, pisimmillään 406 vuorokautta), kun taas valtaosassa tutkimuksista (19) seuranta aika oli alle 4 viikkoa.
Osa tutkimuksista oli tehty terveiden (12), osa unettomuuspotilaiden (7) ja osa muita sairauksia sairastavien (depressio, muut unihäiriöt) aineistossa. Kaikki olivat alle 4 viikon tutkimuksia, paitsi depressiopotilaiden aineistossa tehty. Otoskoot olivat pieniä, 5–28. Suurin otoskoko (28) koostui aikuisista unettomuuspotilaista, joilla tutkittu lääke oli flunitratsepaami ja seurantajakso 12 yötä. Tässä tulos oli sama kuin systemaattisen katsauksen yleistetty johtopäätös: bentsodiatsepiinilääkitys lisäsi N2-unta ja vähensi syvää unta (S3–4, joka vastaa N3:a) sekä REM-unta.
Kommentti: Meta-analyysissä oli merkittävää heterogeenisyyttä, koska niihin sisältyi hyvin erilaisia tutkimuksia.
Yleinen kommentti:
Kelvollisia kontrolloituja tutkimuksia bentsodiatsepiinien käytöstä pitkäaikaisen unettomuuden hoidossa on julkaistu melko vähän, kun huomioidaan bentsodiatsepiinien käytön yleisyys unettomuutta hoidettaessa. Eräissä tutkimuksissa «Holbrook AM, Crowther R, Lotter A ym. Meta-analysi...»1, «De Crescenzo F, D'Alò GL, Ostinelli EG, ym. Compar...»2 oli mukana myös bentsodiatsepiineja, joita ei käytetä Suomessa, mikä heikentää näiden lääkkeiden osalta tietysti sovellettavuutta Suomen olosuhteisiin.
Yhdysvaltojen NIH:n (National Institutes of Health) konsensuskokouksen suosituksen «NIH State-of-the-Science Conference Statement on m...»5 ja ESR:n (European Sleep Research Society) «Riemann D, Dressle RJ, Spiegelhalder K. Insomnia G...»6 suosituksen mukaan bentsodiatsepiiniunilääkkeitä voidaan käyttää lyhytaikaisesti, enintään neljän viikon ajan. Työryhmän omien kokemusten mukaan bentsodiatsepiinien käyttöajan tulisi olla tilapäisen unettomuuden hoidossa kuitenkin korkeintaan 2 viikkoa. Mitä pitemmän aikaa bentsodiatsepiineja käytetään, sitä suuremmalla todennäköisyydellä voi potilaalle kehittyä vieroitusunettomuutta etenkin, jos lääkehoitoa ei lopeteta asteittain. Bentsodiatsepiinit lyhentävät nukahtamisviivettä ja lisäävät unen pituutta, mutta niiden käyttöön liittyy runsaasti erilaisia haittoja. Bentsodiatsepiinien haitat saattavat ylittää niiden yöunta pidentävän vaikutuksen hyödyt pitkäaikaista aikuisten unettomuutta hoidettaessa.
Bentsodiatsepiinit näyttäisivät vaikuttavan unen rakenteeseen ainakin lyhytaikaisessa käytössä siten, että uni yhtenäistyy, mutta syvä N3-uni vähenee verrattuna lumeeseen, doksepiiniin ja melatoniiniin. Suotuisaa vaikutusta päivävireyteen ei ole todettu.