Takaisin

Mykoplasman ja keuhkokuumeen kattamisen tarve empiirisessä antibioottihoidossa

Näytönastekatsaukset
Asko Järvinen
31.10.2014

Näytön aste: C

Mykoplasmaa ja keuhkoklamydiaa ei välttämättä tarvitse alkuvaiheessa huomioida lääkkeen valinnassa, kun kyse on kotona hoidettavasta lievästä keuhkokuumeesta, sillä tutkimusnäyttö niihin tehoavan lääkityksen tarpeellisuudesta on ristiriitaista.

Niin sanottujen atyyppisten keuhkokuumeen aiheuttajabakteerien eli Mycoplasma pneumoniaen, Chlamydia pneumoniaen ja Legionella pneumophilan osuus vaihtelee huomattavasti eri tutkimuksissa. Niistä kunkin osuus todetuista keuhkokuumeen aiheuttajamikrobeista on eri tutkimuksissa ollut korkeimmillaan jopa 15–20 % (ks. sähköisen tausta-aineiston «Keuhkokuumeen aiheuttajapatogeenien esiintyvyys eri tutkimuksissa»1 taulukko Keuhkokuumeen aiheuttajapatogeenien esiintyvyys eri tutkimuksissa). Beetalaktaamiantibiootit, kuten penisilliini, amoksisilliini tai kefalosporiinit, eivät tehoa atyyppisen keuhkokuumeen aiheuttajabakteereihin. Yksittäisen potilaan kohdalla ei voida kliinisin perustein päätellä taudinaiheuttajaa «Kauppinen MT, Saikku P, Kujala P ym. Clinical pict...»1, «von Baum H, Welte T, Marre R ym. Mycoplasma pneumo...»2, «Cao B, Ren LL, Zhao F ym. Viral and Mycoplasma pne...»3, «Díaz A, Barria P, Niederman M ym. Etiology of comm...»4, minkä vuoksi keuhkokuumeen lääkehoitoa valittaessa on samalla päätettävä, mitä mikrobeja lääkehoidon tulee kattaa. Niinpä sillä, pidetäänkö atyyppisen keuhkokuumeen aiheuttajabakteereita merkittävinä keuhkokuumeen kokemusperäisen lääkkeen valinnassa, on suuri merkitys lääkesuosituksissa.

Näiden ns. atyyppisten pneumonioiden kattamisen tarpeesta empiirisessä lääkehoidossa on tehty kolme meta-analyysia.

Shefet ym. laatimassa meta-analyysissa «Shefet D, Robenshtok E, Paul M ym. Empirical atypi...»5 oli mukana 24 tutkimusta, joissa verrattiin beetalaktaamiantibioottia fluorokinoloniin tai makrolidiin kotona alkaneen keuhkokuumeen hoidossa. Tutkimusten yhteenlaskettu potilasmäärä oli 5 015 potilasta, mutta pienimmässä tutkimuksessa oli vain 40 potilasta.

Potilaiden kuolleisuutta selvittävään analyysiin kelpuutettiin 23 tutkimusta (4 846 potilasta), eikä atyyppisen bakteerin kattavan ja siihen tehoamattoman hoidon välillä todettu eroa kuolleisuudessa (RR 1,13, 95 % luottamusväli 0,82–1,54). Analyysissä mukana olleissa tutkimuksissa kymmenessä kuolleisuus oli 0,4–5 %, kuudessa 5–8 % ja yhdessä 25 %. Hoidon epäonnistumissa ei ollut myöskään tilastollista eroa ryhmien välillä (RR 0,92, 95 % luottamusväli 0,82–1,03, potilasmäärä 4 682), eikä tulos muuttunut, kun verrattiin makrolidi- tai fluorokinolonihoitoja erikseen beetalaktaamiantibioottiin.

Kun vertailuun otettiin vain potilaat, joilla oli todettu atyyppinen aiheuttajabakteeri (158 potilasta, 4 tutkimusta), ei hoidon epäonnistumisessa saavutettu atyyppisen bakteerin kattavan hoidon osalta tilastollisesti merkittävää eroa (RR 0,52, 95 % luottamusväli 0,24–1,10). Potilailla, joilla oli todettu Legionellan aiheuttama infektio, sen kattava lääkehoito johti tilastollisesti merkittävästi harvemmin hoidon epäonnistumiseen (RR 0,17, 95 % luottamusväli 0,05–0,63), 43 potilasta. Toisaalta beetalaktaamiantibioottihoidon ryhmässä 60 potilasta kaikkiaan 78:sta, joilla oli todettu atyyppinen taudinaiheuttaja, ja 9 kaikkiaan 20:stä legionelloosipotilaasta saavutti mikrobiologisen eradikaation, vaikka hoito ei ollut in vitro tehokas näihin bakteereihin.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Toisessa samaan aikaan julkaistussa meta-analyysissa «Mills GD, Oehley MR, Arrol B. Effectiveness of bet...»6 tulokset olivat samanlaisia, vaikka mukaan kelpuutettujen tutkimusten määrässä oli näiden analyysien välillä selkeä ero. Mills ym. meta-analyysissa oli 18 tutkimusta ja kaikkiaan 6 749 potilasta tutkimuksista, joissa vastaavasti oli verrattu atyyppisen keuhkokuumeen aiheuttajabakteerin kattavaa ja siihen mikrobiologisesti tehoamatonta hoitoa. Hoidot eivät eronneet potilaiden kuolleisuuden suhteen (RR 0,97, 95 % luottamusväli 0,87–1,07 atyyppisen kattava vs siihen tehoamaton hoito). Kuolleisuus oli tutkimuspopulaatiossa matala 1,9 %. Epäonnistuneiden hoitojen osuudessa ei myöskään todettu eroa hoitoryhmien välillä (RR 0,97, 95 % luottamusväli 0,87–1,07, 6 749 potilasta, 18 tutkimusta). Legionelloosiin sairastuneilla 75 potilaalla siihen tehoava hoito aiheutti harvemmin hoidon epäonnistumisen (RR 0,40, 95 % luottamusväli 0,19–0,85), mutta mykoplasman (RR 0,60, 95 % luottamusväli 0,31–1,17, 311 potilasta) tai klamydian (RR 2,32, 95 % luottamusväli 0,67–8,03) aiheuttaman keuhkokuumeen sairastaneilla potilailla ei kyseiseen bakteerin tehoavan tai tehoamattoman mikrobilääkityksen välillä ollut eroa hoidossa epäonnistuneiden potilaiden määrässä.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tuoreimmassa meta-analyysissa on tutkittu edellisistä poiketen vain kotona hoidetuilla potilailla atyyppisen keuhkokuumeen aiheuttajabakteerin kattavia ja niihin tehoamattomia hoitoja «Maimon N, Nopmaneejumruslers C, Marras TK. Antibac...»7. Kuolleisuusanalyysin hyväksyttiin mukaan kuusi tutkimusta, joiden yhteinen potilasmäärä oli 1 193. Tutkimuksissa verrattiin beetalaktaamiantibioottia joko makrolidiin tai fluorokinoloniin. Kliinistä paranemista tutkittiin 13 tutkimuksen ja 2 209 potilaan voimalla. Tutkimukset oli suoritettu 35 maassa 1990-luvulla, ja niissä yhteenlaskettu kuolleisuus oli 0,7 %. Yksittäisen tutkimuksen potilasmäärä kuolleisuusanalyysissä vaihteli 60 ja 426 potilaan välillä.

Kuolleisuudessa ei ollut eroa atyyppisen bakteerin kattavan ja siihen tehoamattoman hoidon välillä (RR 1,75, 95 % luottamusväli 0,42–7,34) eikä myöskään kliinisesti parantuneiden potilaiden osuudessa (RR 0,98, 95 % luottamusväli 0,93–1,04).

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Mykoplasman aiheuttaman keuhkokuumeen taudinkuvaa on selvitetty saksalaisessa tutkimuksessa, jossa mykoplasma todettiin joko nukleiinihaponosoituksella tai vasta-ainenousulla pariseerumeissa 307 (6,8 %) potilaalla kaikkiaan 4 532 prospektiivisesti seuratun potilaan tutkimusjoukosta «von Baum H, Welte T, Marre R ym. Mycoplasma pneumo...»2. Mykoplasman aiheuttamaan tautiin sairastuneita potilaita verrattiin muiden todennetusti bakteeriperäisen keuhkokuumeen aiheuttamaan tautiin sairastuneiden tai mikrobietiologialtaan epäselväksi jääneiden potilaiden taudin vaikeuteen. Mykoplasman aiheuttama sairaus oli lähes kaikilla kliinisillä ja laboratoriomittareilla keuhkokuumeen vaikeutta arvioilla mittareilla lievempi kuin kahdessa muussa potilasryhmässä.

Mykoplasmaryhmässä yhtään potilasta ei luokiteltu vaikeimpaan luokkaan CRB65-analyysissä, ja toiseksi vaikeimmassa luokassa oli vain 0,4 % potilaita, kun vastaavat osuudet muiden bakteerien aiheuttamissa keuhkokuumeissa olivat 1 % ja 4 % ja epäselvän etiologian potilasryhmässä 0,4 % ja 2 %. Mykoplasman aiheuttamaan keuhkokuumeeseen menehtyi vain 0,7 % potilaista, kun menehtyneiden osuus muissa ryhmissä oli 8,7 % ja 6,5 % potilaista. Myös CRP-pitoisuus ja valkosolujen määrä olivat tilastollisesti merkittävästi alemmat ja lisähapen tarve harvinaisempaa mykoplasman aiheuttamassa keuhkokuumeessa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Keuhkoklamydian tai mykoplasman huomioimista keuhkokuumeen kokemusperäisessä lääkevalinnassa on perusteltu vanhalla kokemuksella siitä, että niiden aiheuttamassa taudissa tehoava lääkehoito lyhentää taudinkestoa «File TM Jr, Tan JS, Plouffe JF. The role of atypic...»8. Lisäksi ne näyttäisivät olevan suomalaisessakin väestöpohjaisessa tutkimuksessa yhtä yleisiä sairaalahoitoon johtaneessa ja kotona hoidetussa keuhkokuumeessa «Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H ym. Microbial et...»9. Niitä löydetään merkittävästi myös potilailta, jotka vaativat teho-osastohoitoa kotisyntyisen keuhkokuumeen vuoksi «Ruiz M, Ewig S, Torres A ym. Severe community-acqu...»10, «Miyashita N, Obase Y, Ouchi K ym. Clinical feature...»11. Lisäksi sairaalahoitoa vaativassa kotisyntyisessä keuhkokuumeessa on havaittu atyyppisen keuhkokuumeen aiheuttajabakteerit huomioivalla lääkityksellä kuolleisuuden laskevan «Gleason PP, Meehan TP, Fine JM ym. Associations be...»12 sekä makrolidin ja beetalaktaamiantibiootin yhdistelmähoidon saattavan olla edullinen «Martinez FJ. Monotherapy versus dual therapy for c...»13. Tätä sairaalan rekisteritietoihin pohjautuvaa tutkimusta on kuitenkin kritisoitu siitä, ettei sen analyysissä ole voitu huomioida potilaiden kliinisen tilan eroja.

Tutkimusnäytön ristiriitaisuus mykoplasman ja keuhkoklamydian kattamisesta empiirisessä mikrobilääkityksessä näkyy myös ristiriitana viimeaikaisissa hoitosuosituksissa. Pohjoisamerikkalaisessa hoitosuosituksessa ne tulee aina kattaa, mutta tuoreimmassa eurooppalaisessa hoitosuosituksessa niiden kattamiseen ei oteta kantaa eikä siihen liittyvää kirjallisuutta käydä lävitse «Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A ym. Infectious...»14, «Woodhead M, Blasi F, Ewig S ym. Guidelines for the...»15.

Japanilaisessa tutkimuksessa vertailtiin hengitysvajauksen johtaneita ja ilman hengitysvajausta selvinneitä mykoplasman aiheuttaman keuhkokuumeen vuoksi tehohoitoon joutuneita potilaita seitsemän sairaalan monikeskustutkimuksessa «Miyashita N, Obase Y, Ouchi K ym. Clinical feature...»11. Hengitysvajauspotilaita oli 13 ja muita 214. Sairaalantulovaiheessa hengitysvajaukseen ajautuneet potilaat olivat huomattavasti sairaampia ja heidän kaikkien hengitystiheys oli yli 30/min. Mykoplasmaan tehoava mikrobilääkitys oli aloitettu hengitysvajaukseen ajautuneilla potilailla keskimäärin 9,3 vuorokauden kuluttua oireiden alusta ja lievemmissä taudeissa keskimäärin 5,1 vuorokauden sisällä oireiden alkamisesta. Kuitenkin kahdella hengitysvajaukseen ajautuneella potilaalla oli aloitettu tehoava mikrobilääkitys kolmen vuorokauden sisällä oireiden alkamisesta.

Tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että viivästetty hoidon aloitus vain harvoin johtaisi taudin vaikeutumiseen.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentit:

Koska yksiselitteinen tutkimusnäyttö keuhkoklamydian ja mykoplasman huomioon ottamisesta keuhkokuumeen ensimmäistä lääkevalintaa tehtäessä puuttuu, on tässä hoitosuosituksessa katsottu hoito voitavan aloittaa myös amoksisilliinilla tai suonensisäisellä G-penisilliinillä (nuoren perusterveen lohkokeuhkokuumeessa) tai kefuroksiimilla. Mikäli potilaan kliininen tila ei parane viimeistään kolmantena vuorokautena, suositellaan myös keuhkoklamydian ja mykoplasman huomioimista joko täydentämällä edellä mainittuja mikrobilääkehoitoja tai vaihtamalla lääke myös keuhkoklamydiaan tai mykoplasmaan tehoavaan lääkkeeseen. Mikäli paikkakunnalla on tiedossa esiintyvän runsaasti keuhkoklamydian tai mykoplasman aiheuttamia tauteja, tulisi se kuitenkin ottaa huomioon. Amoksisilliini, G-penisilliini tai kefuroksiimi eivät näihin tehoa. Tällöin suositellaan jo alkuvaiheesta lähtien potilasta hoidettavan muilla mikrobilääkkeillä (ks. varsinaisen suosituksen taulukot Kotisyntyisen keuhkokuumeen avohoidossa käytettävät mikrobilääkkeet ja Kotisyntyisen keuhkokuumeen suonensisäisen mikrobilääkehoidon aloitusvaihtoehdot vuodeosastolla).

«Shefet D, Robenshtok E, Paul M ym. Empirical atypi...»5, «Mills GD, Oehley MR, Arrol B. Effectiveness of bet...»6: Meta-analyysien arvioinnissa on huomioitava, että valtaosa kumpaankin meta-analyysin kelpuutetusta tutkimuksista oli lääketehtaiden tekemiä eikä niiden koejärjestelyssä etsitty eroa hoitojen välillä, vaan alkuperäiset tutkimukset oli suunniteltu lääkehoitojen samanarvoisuuden osoittamiseksi. Tällä asetelmalla tehtyjen tutkimusten yhdistäminen meta-analyysin ei oikeuta välttämättä johtopäätöksiin eri aiheuttajamikrobien kattamisen erojen merkityksestä. Lisäksi monet lääkkeet, joihin beetalaktaamiantibioottia verrattiin, olivat kokeellisia uusia lääkkeitä, jotka eivät ole koskaan tulleet laajaan käyttöön tai joiden antimikrobinen teho pneumokokkiin oli vajavainen. Alkuperäiset tutkimukset oli tehty 1980-luvun lopun ja 2000-luvun alun välillä, jolloin pääosin nukleiinihappo-osoitukseen perustuvia menetelmiä mykoplasman ja keuhkoklamydian osoittamiseksi ei ollut, minkä vuoksi näitä taudinaiheuttajia on todettu niiden todellista osuutta harvemmin.

«Maimon N, Nopmaneejumruslers C, Marras TK. Antibac...»7: Tutkimukset on tehty 1990-luvulla, jolloin pneumokokin makrolidiresistenssi oli yleisesti vielä alhainen. Siten makrolidihoidon voidaan mikrobiologiselta kattavuudeltaan katsoa vastaavan penisilliinin ja makrolidin yhdistelmähoitoa. Potilasmäärä jää pieneksi meta-analyysissakin, ja tutkijat ovat itse voima-analyysillä osoittaneet, ettei meta-analyysin tilastollinen voima riitä kuolleisuuden tai kliinisen paranemisen osalta erojen osoittamiseen ryhmien välillä. Kuolleisuus oli varsin matalaa, joten kuolleisuus ei päätepisteenä ole oikein valittu; tutkimus kuvastaa lievien keuhkokuumeiden hoitoa. Voimaa heikentää myös se, että tutkimukset yhtä lukuun ottamatta olivat lääketehtaiden sponsoroimia, jolloin tutkimukset oli suunniteltu kliinisesti samanarvoisen hoitotuloksen osoittamiseen eikä hoitojen välisen eron tutkimiseen.

«Miyashita N, Obase Y, Ouchi K ym. Clinical feature...»11: Tutkimuksessa ei potilaiden sairaudenkulkua kuvata tarkasti, mikä vaikeuttaa arviointia siitä, miten nopeasti mykoplasman aiheuttama tauti voi vaikeutua tehohoitoa vaativaksi. Kuolleiden osuutta ei mainita.

Kirjallisuutta

  1. Kauppinen MT, Saikku P, Kujala P ym. Clinical picture of community-acquired Chlamydia pneumoniae pneumonia requiring hospital treatment: a comparison between chlamydial and pneumococcal pneumonia. Thorax 1996;51:185-9 «PMID: 8711653»PubMed
  2. von Baum H, Welte T, Marre R ym. Mycoplasma pneumoniae pneumonia revisited within the German Competence Network for Community-acquired pneumonia (CAPNETZ). BMC Infect Dis 2009;9:62 «PMID: 19439072»PubMed
  3. Cao B, Ren LL, Zhao F ym. Viral and Mycoplasma pneumoniae community-acquired pneumonia and novel clinical outcome evaluation in ambulatory adult patients in China. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010;29:1443-8 «PMID: 20623362»PubMed
  4. Díaz A, Barria P, Niederman M ym. Etiology of community-acquired pneumonia in hospitalized patients in chile: the increasing prevalence of respiratory viruses among classic pathogens. Chest 2007;131:779-87 «PMID: 17356093»PubMed
  5. Shefet D, Robenshtok E, Paul M ym. Empirical atypical coverage for inpatients with community-acquired pneumonia: systematic review of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2005;165:1992-2000 «PMID: 16186469»PubMed
  6. Mills GD, Oehley MR, Arrol B. Effectiveness of beta lactam antibiotics compared with antibiotics active against atypical pathogens in non-severe community acquired pneumonia: meta-analysis. BMJ 2005;330:456 «PMID: 15684024»PubMed
  7. Maimon N, Nopmaneejumruslers C, Marras TK. Antibacterial class is not obviously important in outpatient pneumonia: a meta-analysis. Eur Respir J 2008;31:1068-76 «PMID: 18216053»PubMed
  8. File TM Jr, Tan JS, Plouffe JF. The role of atypical pathogens: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, and Legionella pneumophila in respiratory infection. Infect Dis Clin North Am 1998;12:569-92 «PMID: 9779379»PubMed
  9. Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H ym. Microbial etiology of community-acquired pneumonia in the adult population of 4 municipalities in eastern Finland. Clin Infect Dis 2001;32:1141-54 «PMID: 11283803»PubMed
  10. Ruiz M, Ewig S, Torres A ym. Severe community-acquired pneumonia. Risk factors and follow-up epidemiology. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:923-9 «PMID: 10471620»PubMed
  11. Miyashita N, Obase Y, Ouchi K ym. Clinical features of severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia in adults admitted to an intensive care unit. J Med Microbiol 2007;56:1625-9 «PMID: 18033831»PubMed
  12. Gleason PP, Meehan TP, Fine JM ym. Associations between initial antimicrobial therapy and medical outcomes for hospitalized elderly patients with pneumonia. Arch Intern Med 1999;159:2562-72 «PMID: 10573046»PubMed
  13. Martinez FJ. Monotherapy versus dual therapy for community-acquired pneumonia in hospitalized patients. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S328-40 «PMID: 15127366»PubMed
  14. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A ym. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007;44 (Suppl 2):S27-72 «PMID: 17278083»PubMed
  15. Woodhead M, Blasi F, Ewig S ym. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections--full version. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl 6):E1-59 «PMID: 21951385»PubMed