Takaisin

Melatoniini autismikirjon lasten ja nuorten unettomuuden hoidossa

Näytönastekatsaukset
Outi Saarenpää-Heikkilä ja Anna Koskinen
23.1.2023

Näytön aste: B

Melatoniini ilmeisesti lyhentää nukahtamisviivettä ja lisää unen pituutta autismikirjon lapsilla ja nuorilla.

Yhdysvaltalaisten tekemässä systemaattisessa katsauksessa «Rossignol DA, Frye RE. Melatonin in autism spectru...»1 arvioitiin melatoniinin tehoa autististen lasten unettomuuden hoidossa. Katsauksen pohjana oli viisi RCT-asetelmaan (satunnaistettu kontrolloitu hoitokoe) perustuvaa tutkimusta, joista neljässä tutkittavana oli puhtaasti autisteiksi diagnosoituja ja yhdessä Rettin oireyhtymää potevia potilaita. Autistisia potilaita oli yhteensä 57; kahdessa tutkimuksessa oli sekaryhmät siten, että autisteja oli vain osa tutkittavista, loput olivat kehitysvammaisia.

Kolmessa tutkimuksista oli verrattu melatoniinin tehoa niin lumeeseen kuin perustilanteeseenkin ja kahdessa ainoastaan melatoniinia lumeeseen. Käytetyt melatoniiniannokset olivat 3–10 mg, ja yhdessä tutkimuksessa käytössä oli hitaasti vapautuva tablettimuoto. Tutkimuksissa hoidon kesto oli 10 päivästä kolmeen kuukauteen.

Päätemuuttujina olivat nukahtamisviive, unen kesto ja yöheräilyt, joita tutkimuksissa mitattiin vanhempien täyttämällä unenseurantalomakkeella tai aktigrafilla. Tutkimuksessa todettiin tilastollisesti merkitsevä lyheneminen nukahtamisviiveessä: 39 minuuttia verrattuna lumeeseen (Hedgesin g -2,46; 95 % luottamusväli -1,96 – -2,98; Glassin Δ -1,28; 95 % luottamusväli -0,67 – -1,89) ja 66 minuuttia verrattuna perustilanteeseen (Hedgesin g -2,42; 95 % luottamusväli -1,67 – -3,17; Glassin Δ -2,18; 95 % luottamusväli -1,58 – -2,76).

Unen kestossakin todettiin merkitsevä pidentymä melatoniinilla: 44 minuuttia verrattuna lumeeseen (Hedgesin g 1,07; 95 % luottamusväli 0,49–1,65; Glassin Δ 0,93; 95 % luottamusväli 0,33–1,53) ja 73 minuuttia verrattuna perustilanteeseen (Hedgesin g 1,97; 95 % luottamusväli 1,10–2,84; Glassin Δ 1,54; 95 % luottamusväli 0,64–2,44).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Yksittäiset tutkimukset olivat laadullisesti kelvollisia. Tutkimusten potilasaineistot olivat pieniä.

Japanilaiset ovat julkaisseet kaksoissokkoutetun, satunnaistetun, faasi 3:n kliinisen tutkimuksen «Hayashi M, Mishima K, Fukumizu M ym. Melatonin Tre...»2 melatoniinin tehosta nukahtamisongelmiin autistisilla lapsilla. Osallistujat olivat 6–15-vuotiaita lapsia (miespuolisia 62 %, keskimääräinen ikä 11,2 vuotta), joilla oli diagnosoitu autismikirjon häiriö DSM-IV-kriteerien mukaisesti. Osallistujat olivat polikliinisiä potilaita, joilla yli 30 minuutin nukahtamisviive oli jatkunut yli 3 kuukauden ajan ja jotka kykenivät huoltajineen osallistumaan unihygieniainterventioihin. RCT-tutkimukseen osallistui yhteensä 196 lasta 34:stä eri keskuksesta.

Lapset saivat iltaisin ennen nukkumaanmenoa joko 1 mg melatoniinia (n = 65), 4 mg melatoniinia (n = 65) tai lumelääkettä (n = 66). Kokeen kaksoissokkoutettu, satunnaistettu vaihe kesti 14 päivää, ja sitä seurasi 42 päivän avoin open label -vaihe, jolloin kaikki saivat melatoniinia 1 mg, 2 mg tai 4 mg. Lopuksi kaikkia seurattiin 14 päivää ilman valmistetta.

Päämuuttujana oli nukahtamisviive, jonka seuraamiseksi käytössä olivat elektroninen unipäiväkirja ja aktigrafi. Toissijaisina muuttujina olivat aktigrafilla mitattavat yöheräilyt, unen kesto ja unen osuus sängyssäoloajasta sekä muutokset käytösongelmissa (ABC-kysely, the Aberrant Behavior Checklist) ja melatoniinihoidon turvallisuus. Tutkimuksessa todettiin merkitsevä lyheneminen nukahtamisviiveessä 1 mg:n ja 4 mg:n melatoniiniryhmissä verrattuna lumeryhmään päiväkirjaseurannassa (-22,0 min ja -28,0 min verrattuna -5,0 min; p < 0,0001 molemmille vertailuille) ja aktigrafilla mitattuna (-21,0 min ja -20,0 min verrattuna -1,0 min; p < 0,0001).

Unen kesto ja yöheräilyt eivät muuttuneet melatoniiniryhmissä. Unen osuus sängyssäoloajasta (SE) parani merkitsevästi 4 mg:n melatoniiniryhmässä verrattuna lumeeseen (2,35 %, p = 0,0408); 1 mg:n melatoniiniryhmässä ero ei ollut merkitsevä (2,07 %, p = 0,1365).

Käytösongelmat vähenivät merkitsevästi (p < 0,0001, lukuun ottamatta stereotyyppistä käytöstä, p = 0,0014) 42 päivän open label -vaiheen aikana.

Tutkimuksen aikana ei tullut esiin vakavia haittavaikutuksia. Hoitoon liitettäviä haittoja (drug-related adverse events) esiintyi 1 mg:n melatoniiniryhmässä 0 (0,0 %), 4 mg:n melatoniiniryhmässä 5 (7,7 %) ja lumeryhmässä 3 (4,5 %). Kahdella lapsella melatoniiniryhmässä esiintyi tutkimuksen alussa uneliaisuutta, jonka yhteys melatoniiniin jäi epäselväksi ja epätodennäköiseksi, ja kahdella lapsella open label -vaiheen lopussa esiintyi poikkeavaa ärtyisyyttä, jonka yhteys melatoniinin jäi samoin epävarmaksi. Vieroitusoireita ei esiintynyt.

Katsauksen johtopäätökset: Melatoniini lyhensi merkitsevästi nukahtamisviivettä autistisilla lapsilla. Melatoniinin todettiin olevan järkevä hoitovaihtoehto autististen lasten hoidossa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Ryhmäkoot olivat melko pienet, ja satunnaistetun vaiheen kesto oli lyhyt (14 päivää). Ikäjakauman rajaus 6–15-vuotiaisiin rajoittaa johtopäätösten tekemistä nuoremmista lapsista tai nuorista ja aikuisista.

Yhdysvaltalaisessa lääketeollisuuden rahoittamassa kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (Eurooppa ja Yhdysvallat) «Malow BA, Findling RL, Schroder CM ym. Sleep, Grow...»3 arvioitiin pitkävaikutteisen melatoniinin tehoa unettomuuteen ja turvallisuutta pitkäaikaiskäytössä sekä vaikutuksia kasvuun, painoindeksiin ja murrosiän kehitykseen autistisilla lapsilla ja nuorilla. Osallistujat olivat 2–17,5-vuotiaita lapsia ja nuoria (keskimääräinen ikä 8,7 vuotta), joista 96,8 %:lla oli diagnosoitu autismikirjon häiriö DSM-IV-, DSM-5- tai ICD-10-kriteerein (ja lopuilla lapsista oli Smith-Magenisin oireyhtymä, jossa melatoniinin tuotto on poikkeavaa). Osallistujilla oli yli 30 minuutin nukahtamisviive tai alle 6 tunnin yhtenevät unijaksot olivat jatkuneet yli 3 kuukauden ajan. Tutkimukseen osallistui yhteensä 125 lasta ja nuorta, joiden uni ei ollut parantunut alkuvaiheen behavioraalisella interventiolla. Vuoden kohdalla julkaistiin tutkimustulokset osasta potilasjoukkoa, ja koko kokeen loppuun jatkoi 80 lasta tai nuorta.

Osalla lapsista tai nuorista oli diagnosoitu aiemmin myös ADHD (28,8 %) ja suurella osalla (77 %) tutkimuksen alkuvaiheen hyperaktiivisuus- ja keskittymättömyyspisteet olivat lisääntyneet (SDQ, hyperactivity/inattention score).

Osallistujat saivat iltaisin 30–60 minuuttia ennen nukkumaanmenoa pitkävaikutteista melatoniinia 2 mg, 5 mg tai 10 mg (Suomessa myynnissä oleva valmiste). Kokeen kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaihe kesti 13 viikkoa, ja sitä seurasi 91 viikon avoin open label -vaihe. Lopuksi kaikkia seurattiin 2 viikkoa ilman valmistetta. Aluksi ilta-annos oli kaikilla 2 mg (tai lume), mutta 3 viikon jälkeen annosta saatettiin lisätä 5 mg:aan ja 13 viikon jälkeen 5 mg:sta 10 mg:aan, mikäli kokonaisuniaika ei ollut lisääntynyt tai nukahtamisviive lyhentynyt pienemmällä annoksella. Annoslaskuja tehtiin missä vaiheessa tahansa tutkijan päätöksestä. Tutkimuksen lopussa pitkävaikutteinen melatoniiniannos 2 mg oli käytössä 23 %:lla (17/74) osallistujista, 5 mg 42 %:lla (31/74) ja 10 mg 35 %:lla (26/74). Keskimääräinen (mean) annos oli 6,06 mg/ilta.

Unen seurannassa käytettiin vanhempien täyttämää validoitua unipäiväkirjaa (SND). Päämuuttujia olivat kokonaisuniaika (total sleep time, TST) ja nukahtamisviive. Toissijaisina muuttujina olivat osallistujien päiväaikainen käyttäytyminen, vanhempien tyytyväisyys ja elämänlaatu sekä seurannassa melatoniinin vaikutus kasvun kehitykseen, painoindeksiin ja puberteettikehitykseen.

Seurantakäynneillä käytössä olivat mittarit the Composite Sleep Disturbance Index (CSDI), Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), Strength and Difficulties Questionnaire (SDQ) ja World Health Organization Well-Being Index (WHO-5) ja osallistujille tehtiin kliininen tutkimus. Lisäksi puberteetin ja painon kehitystä seurattiin.

Osallistujia jäi pois lumeryhmästä enemmän kuin melatoniiniryhmästä satunnaistetun vaiheen aikana. Yhteensä keskeyttäneitä oli 12 (henkilökohtaiset syyt (n = 6) ja haittavaikutukset (n = 6)).

Tutkimuksessa todettiin merkitsevästi pidempi kokonaisuniaika (TST) melatoniiniryhmissä verrattuna lumeryhmään päiväkirjaseurannassa (+ 57,5 min verrattuna + 9,14 min; p = 0,034) (satunnaistettu vaihe). Nukahtamisviive lyheni (-39,6 min verrattuna -12,5 min; p = 0,011) ilman heräämisen aikaistumista. Päiväaikainen käyttäytyminen (external behavior) ja vanhempien tyytyväisyys lapsen unta ja omaa elämänlaatuaan kohtaan paranivat merkitsevästi lumeryhmään verrattuna (p = 0,021 ja p = 0,010) (satunnaistettu vaihe). Uniparametrien korjaantuminen ja vanhempien elämänlaatu säilyvät läpi 104 viikon opel label -vaiheen (mittareilla pisteytetyt, p < 0,001 verrattuna alkutilanteeseen kaikilla). Viimeisen kahden viikon seurannassa ilman valmistetta uniparametrit heikkenivät mutta säilyivät lähtötasoa parempina. Vieroitusoireita ei havaittu. Kasvun kehitys, painoindeksi ja puberteettikehitys pysyivät iänmukaisella normaalialueella.

Yleisimmät raportoidut haittavaikutukset melatoniiniryhmässä olivat uupumus 6,3 %, uneliaisuus 6,3 % ja mielialan vaihtelut 4,2 %. Uneliaisuus oli merkitsevästi yleisempää melatoniiniryhmässä kuin lumeryhmässä (p = 0,044). Yksi melatoniiniryhmästä keskeytti uupumuksen ja agitaation vuoksi. Kolmen osallistujan annosta laskettiin satunnaistetun vaiheen aikana haittavaikutusepäilyn vuoksi. Kuuden osallistujan annosta laskettiin open label -vaiheen aikana päiväaikaisen uupumuksen vuoksi, neljällä näistä havaittiin selvä yhteys annokseen. Opel label -vaiheen aikana todettiin 0,19 uupumustapahtumaa osallistujaa kohden vuodessa. Kohtausoireiden lisääntymistä ei todettu.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Soveltuvuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Open label -vaiheessa seuranta oli riittävän pitkä, mutta kontrolliryhmän puute heikentää tulosten vaikuttavuutta.

Kirjallisuutta

  1. Rossignol DA, Frye RE. Melatonin in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Dev Med Child Neurol 2011;53:783-92 «PMID: 21518346»PubMed
  2. Hayashi M, Mishima K, Fukumizu M ym. Melatonin Treatment and Adequate Sleep Hygiene Interventions in Children with Autism Spectrum Disorder: A Randomized Controlled Trial. J Autism Dev Disord 2022;52:2784-2793 «PMID: 34181143»PubMed
  3. Malow BA, Findling RL, Schroder CM ym. Sleep, Growth, and Puberty After 2 Years of Prolonged-Release Melatonin in Children With Autism Spectrum Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2021;60:252-261.e3 «PMID: 31982581»PubMed