Chiun ym. (2021) julkaisemaan katsaukseen ja verkostometa-analyysiin «Chiu HY, Lee HC, Liu JW, ym. Comparative efficacy ...»1 sisällytettiin mukaan satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa unta tukevien lääkkeiden tehokkuutta verrattiin toisiinsa tai lumeeseen. Tutkimusten osallistujat olivat iäkkäitä (alkuperäistutkimuksissa osallistujien keski-ikä ≥ 60 vuotta tai osallistujien ikä ≥ 59 vuotta), joilla oli todettu DSM-luokituksen mukainen unettomuushäiriö tai useita viikkoja tai kuukausia kestäneet unettomuusoireet. Vertailuun otettiin useita lääkeaineita, joista yksi oli doksepiini pieninä 1–6 mg:n annoksina. Alkuperäistutkimuksissa lääkkeiden vaikutuksia yöunen pituuteen, nukahtamisviiveeseen, nukahtamisen jälkeiseen hereilläoloaikaan sekä unen tehokkuuteen oli mitattu objektiivisesti polysomnografialla tai subjektiivisesti kyselyillä, ja niissä kerättiin hoitoihin liittyvät haittavaikutukset.
Hakustrategia löysi 3 tutkimusta, joissa oli verrattu pieniannoksista doksepiinia (1 mg / 3 mg / 6 mg) lumeeseen. Kaikissa sisäänottokriteerinä oli unettomuushäiriö ja doksepiinia käytettiin enimmillään 12 viikon ajan. Näiden alkuperäistutkimuksien tulosten synteesissä pieniannoksinen doksepiini lumeeseen verrattuna paransi objektiivisesti mitattuna (N = 2, n = 381) (minuutit) yöunen pituutta (keskiarvoero, mean difference, MD 26,69; 95 % luottamusväli 18,63–34,75) ja nukahtamisviivettä (MD -9,12; 95 % luottamusväli -13,88 – -4,36) ja lisäsi unen tehokkuutta (%) (MD 6,08; 95 % luottamusväli 4,10–8,06) tilastollisesti merkitsevästi, mutta ei vähentänyt tilastollisesti merkitsevästi nukahtamisen jälkeistä hereilläoloaikaa. Subjektiivisesti mitattuna (N = 3, n = 511) osallistujat kokivat doksepiinin kohentaneen tilastollisesti merkitsevästi yöunen pituutta (minuutit) (MD 28,19; 95 % luottamusväli 11,86–44,52) ja nukahtamisviivettä (N = 2, n = 381) (MD -10,75; 95 % luottamusväli -17,14 – -4,36) sekä vähentäneen nukahtamisen jälkeistä hereilläoloaikaa valvetta (N = 2, n = 352) (MD -14,65; 95 % luottamusväli -25,12 – -4,18). Verkostometa-analyysissa verrattiin lääkeaineryhmien (pieniannosdoksepiinin lisäksi mm. estsopikloni, lume, tematsepaami, tsaleploni, tsolpideemi) paremmuutta toisiinsa nähden edellä mainittujen muuttujien valossa, jolloin esimerkiksi tsaleploni ja tematsepaami olivat pieniannosdoksepiinia tehokkaampia objektiivisesti mitattuna. Kuitenkin huomioiden niihin usein liittyvät haittavaikutukset erityisesti iäkkäillä, pieniannoksinen doksepiini vaikutti tässä tutkimuksessa hyöty-haittasuhteeltaan hyvältä vaihtoehdolta iäkkäiden unettomuuden lääkehoidossa.
Tutkimuksen luotettavuus oli hyvä; tutkimussuunnitelma hakustrategioineen sekä sisäänotto- ja poissulkukriteereineen oli rekisteröity ennen tutkimuksen toteuttamista tietokantaan, hakustrategia toteutettiin useaan tietokantaan, ja kaksi itsenäistä tutkijaa valikoi ennalta rekisteröidyn suunnitelman mukaisesti mukaan otettavat alkuperäistutkimukset ja toteutti tiedonkeruun. Doksepiinia käsittelevistä alkuperäistutkimuksista 2:ssa harhan riski arvioitiin vähäiseksi ja 1:ssä suureksi johtuen hoitoaieanalyysin puuttumisesta. Julkaisuharha arvioitiin vähäiseksi. Alkuperäistutkimuksissa doksepiinia käytettiin 2 päivän, 4 viikon tai 12 viikon ajan, minkä vuoksi erillisiä analyyseja lyhyt- tai pitkäaikaisesta annostelusta ei todennäköisesti ollut tehty.
Tuloksista voitaneen päätellä, että ilmeisesti pieniannoksinen doksepiini voisi olla iäkkäiden hoidossa tehokas tarvittaessa käytettävänä unta tukevana lääkkeenä tai myös hieman pitempiaikaisessa säännöllisessä käytössä iltaisin annosteltuna.
Samaran ym. (2020) satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimuksien verkostometa-analyysissa «Samara MT, Huhn M, Chiocchia V, ym. Efficacy, acce...»2 selvitettiin lääkehoitojen ja lääkkeettömien hoitojen vaikutusta iäkkäiden unettomuushäiriön hoidossa. Tutkimukseen otettiin mukaan alkuperäistutkimuksia seuraavin kriteerein: kohderyhmänä yli 65-vuotiaat, interventiona unettomuushäiriön eri hoitovaihtoehdot, lääkehoitojen vähimmäiskesto 5 vuorokautta, vertailuun otettiin useita lääkeaineita mukaan lukien pieniannoksinen doksepiini 2–6 mg, vertailuhoidossa ei tiukkaa rajausta ja lopputulosmuuttujana yöunen kokonaispituus (TST) tai yöunen laatu validilla mittarilla (Pittsburgh Sleep Quality Index tai Insomnia Severity Index). Lisäksi keskeisiä muita lopputulosmuuttujia olivat nukahtamisviive (SL), yöaikainen valve ja päiväaikainen toimintakyvyn heikkeneminen (Epworth Sleepiness Scale tai Stanford Sleepiness Scale).
Meta-analyysiin valikoitui kokonaisuudessaan 53 tutkimusta, ja näistä 2 käsitteli pieniannoksista doksepiinia (2 mg:n tai 6 mg:n annos). Molemmat alkuperäistutkimukset ovat mukana jo edellä referoidussa Chiun ym. meta-analyysissa «Chiu HY, Lee HC, Liu JW, ym. Comparative efficacy ...»1. Toisessa tutkimuksessa doksepiinia käytettiin 12 viikon ja toisessa 4 viikon ajan. Doksepiini pidensi tilastollisesti merkitsevästi (ilmeisesti subjektiivisesti mitattua) yöunen pituutta lumeeseen verrattuna keskimäärin 31 minuutilla (N = 2, n = 494; 95 % luottamusväli 5,12–57,23) sekä unen laatua (N = 2, n = 494) lumeeseen verrattuna (standardoitu keskiarvoero, standardized mean difference, SMD 0,35; 95 % luottamusväli: 0,54–0,17). Doksepiini lyhensi myös nukahtamisviivettä (N = 1, n = 240) lumeeseen verrattuna noin 17 minuutilla (95 % luottamusväli -26,33 – -7,19) ja nukahtamisen jälkeistä hereilläoloaikaa (N = 2, n = 494) keskimäärin 18 minuutilla (95 % luottamusväli -28,04 – -7,30). Polysomnografialla mitattuna doksepiini lisäsi yöunen pituutta keskimäärin 24 minuutilla (N = 1, n = 240; 95 % luottamusväli 6,94–40,28). Doksepiinilla ei ollut lumeeseen verrattuna merkitsevää eroa yöllisten havahtumisten määrään, päiväaikaiseen voinnin heikentymiseen, siedettävyyteen, haittavaikutusten määrään, sedaatioon eikä kaatumisiin.
Tutkimus oli toteutettu laadukkaasti. Doksepiinia käsittelevien alkuperäistutkimusten harhan riski arvioitiin toisessa tutkimuksessa vähäiseksi, mutta toisessa valikoivan raportoinnin harhan riski arvioitiin mahdolliseksi. Kirjallisuushaku ja hakustrategia olivat kattavat. Tutkimuksen sisäänotto- ja poissulkukriteerit oli kuvattu tarkkaan ja määritetty etukäteen, ja vähintään kaksi tutkijaa toteutti itsenäisesti alkuperäistutkimuksien valinnan näiden kriteerien mukaisesti. Tutkimus raportoitiin PRISMA-kriteeristön mukaisesti. Alkuperäistutkimuksien harhan riski oli arvioitu.