Farag «Farag HM, Yunusa I, Goswami H, ym. Comparison of A...»1 laati tutkimusryhmänsä kanssa systemaattisen katsauksen ja verkostometa-analyysin amitriptyliinin ja muiden FDA:n hyväksymien hoitojen tehosta fibromyalgian hoidossa. Tutkimustulokset on raportoitu PRISMA-periaatteiden mukaisesti. Analyysiin hyväksyttiin satunnaistetut kaksoissokkoutetut aikuisilla tehdyt tutkimukset, joissa verrattiin amitritpyliiniä, pregabaliinia, duloksetiinia tai milnasipraania lumelääkkeeseen. Analyysiin hyväksyttiin 36 tutkimusta, joissa oli yhteensä 11 930 koehenkilöä. Kaikista analyysiin hyväksytyistä tutkimuksista unen subjektiivista laatua oli mitattu 16 tutkimuksessa (n = 4 452), ja näistä pregabaliini oli tutkimuslääkkeenä 6:ssa (n = 3 453). Pregabaliinitutkimuksissa valtaosa tutkittavista oli valkoihoisia naisia. Unen laatua mitattiin tutkimuksissa kyselylomakkeilla (VAS, NRS, Brief Pain Inventoryn unikysymys, Medical Outcomes Study Sleep Scale, Jenkins scale).
Unen laadun muutosta lumelääkkeeseen verrattuna arvioitiin vakioidulla keskimääräisellä erolla (standardised mean difference, SMD). Pienempi numero tarkoittaa parempaa unen laatua. Pregabaliini 150 mg SMD -0,57 (95 % luottamusväli -0,68 – -0,46), pregabaliini 300 mg SMD -0,30 (95 % luottamusväli -0,37 – -0,24), pregabaliini 450 mg SMD -0,50 (95 % luottamusväli -0,56 – -0,43) ja pregabaliini 600 mg SMD -0,60 (95 % luottamusväli -0,67 – -0,54). Kohtalainen teho uneen voitiin siis todeta pregabaliinin vahvuuksilla 150 mg, 450 mg ja 600 mg.
Tähän meta-analyysiin hyväksytyissä tutkimuksissa oli mukana myös «Arnold LM, Russell IJ, Diri EW, ym. A 14-week, ran...»4.
Roth «Roth T, Lankford DA, Bhadra P, ym. Effect of prega...»2 ryhmineen selvitti lumekontrolloidussa ja kaksoissokkoutetussa cross over -tutkimuksessa pregabaliinin vaikutusta fibromyalgiapotilaiden uneen. Kaikilla potilailla oli fibromyalgia ja unihäiriö. Tutkimuksen alussa mukana oli 119 täysi-ikäistä potilasta. Potilaista 103 (86,6 %) oli naisia, ja potilaiden keski-ikä oli 48,4 vuotta. Potilaista 102 (85,7 %) suoritti molemmat tutkimusjaksot loppuun. Poissulkukriteereinä olivat muut unihäiriöt kuin unettomuushäiriö ja uneen vaikuttavat lääkkeet. Unipolygrafiassa poissulkukriteerinä pidettiin raajaliikehavahtumisindeksiä (PLMa) > 10/t tai apnea-hypopneaindeksiä (AHI) > 10/t. Kaikilla potilailla oli viikon lumelääkejakso ennen sokkouttamista. Tutkimusjakson aikana pregabaliinin annosta suurennettiin kahden viikon aikana hoitoannokseen (tavoite 450 mg/vrk kahteen annokseen jaettuna) ja lääkkeen käyttöä jatkettiin, kunnes 4 viikkoa tuli täyteen. Tutkimusjakson lopussa potilaille tehtiin PSG kahtena perättäisenä yönä. Tutkimusjaksojen välissä oli kahden viikon lääkityskatko (wash out period). Tutkittavat eivät tienneet saavatko lumetta vai pregabaliinia. Lääkityskatkon jälkeen lumeryhmä siirtyi käyttämään pregabaliinia ja toisinpäin.
Lopputulosmuuttujina arvioitiin ensisijaisesti nukahtamisen jälkeistä hereilläoloaikaa (WASO). Lisäksi arvioitiin muita PSG-parametreja, subjektiivista unen laatua, kipua, väsymystä ja lääkkeen siedettävyyttä.
Pregabaliini vähensi tehokkaasti kipua ja paransi uniparametreja. Pregabaliiniryhmässä nukahtamisen jälkeinen hereilläoloaika (WASO) lyheni 19,2 minuutilla (95 % luottamusväli -26,7 – -11,6); P < 0,0001. Kokonaisuniaika (TST) lisääntyi 25,5 minuutilla (95 % luottamusväli 17,5–33,6); P < 0,0001. Unen tehokkuus suureni 5,42 % (95 % luottamusväli 3,74–7,11); P < 0,0001. Syvän unen määrä suureni 2,14 % (95 % luottamusväli 0,78–3,50); P < 0,0024.
Yleisimmät haittavaikutukset (pregabaliini vs lumelääke) olivat huimaus (30,4 % vs 9,9 %), uneliaisuus (20,5 % vs 4,5 %) ja päänsärky (8,9 % vs 8,1 %).
Häuser «Häuser W, Bernardy K, Uçeyler N, ym. Treatment of ...»3 laati tutkimusryhmänsä kanssa meta-analyysin pregabaliinin ja gabapentiinin tehosta fibromyalgian hoidossa. Tutkimuksessa arvioitiin myös näiden lääkkeiden vaikutusta subjektiivisesti koettuun unen laatuun. Meta-analyysiin hyväksyttiin tutkimukset, joissa tutkittavilla oli ACR-kriteeristön mukainen fibromyalgiadiagnoosi, tutkimuksessa oli RCT-asetelma ja lumeryhmä mukana ja tutkimuslääkkeenä oli pregabaliini tai gabapentiini. Tutkimusartikkelien täytyi olla kokonaan luettavina ja tulokset riittävällä tarkkuudella määriteltyinä. Meta-analyysi tehtiin QUORUM-suositusten ja Cochrane-ohjeiden mukaisesti. Alustavan haun jälkeen lopulta vain 6 tutkimusta täytti tiukat kriteerit ja hyväksyttiin meta-analyysiin. Näistä 5 tutki pregabaliinin ja vain 1 gabapentinin vaikutuksia. Tutkimusjaksot kestivät keskimäärin 11 viikkoa (8–26 viikkoa), ja 1 507 potilasta suoritti tutkimuksen loppuun tutkittavalla lääkkeellä ja 610 lumeella. Tutkimuksessa arvioitiin kipua, väsymystä (fatigue), mielialaa sekä subjektiivista unen laatua Medical Outcomes Study (MOS) -kyselyllä.
Meta-analyysin mukaan subjektiivisen unen laadun paranemisesta on vahva näyttö (pienemmät MOS-pisteet = parempi uni). Kokonaisuudessaan pregabaliinin ja gabapentiinin vakioitu keskimäärinen ero (SMD) oli -0,39 (95 % luottamusväli -0,48 – -0,39; I² = 42,7 %; P < 0,001).
Unen laadun paranemisen suhteen NNT-lukuja ei ilmoitettu, mutta kaikissa tutkimuksissa NNH-luku tutkimuksen keskeyttämiseen johtavan haittavaikutuksen suhteen oli 9,5 (95 % luottamusväli 7,6–12,8).
Arnold «Arnold LM, Russell IJ, Diri EW, ym. A 14-week, ran...»4 tutki ryhmänsä kanssa pregabaliinin tehoa ja turvallisuutta fibromyalgiapotilailla 14 viikkoa kestäneessä lumekontrolloidussa ja kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa. Tutkimuspotilaat olivat aikuisia, joilla oli ACR-kriteeristön mukainen fibromyalgiadiagnoosi ja lähtötilanteessa kipu VAS-asteikolla vähintään 40 mm (0–100 mm). Poissulkukriteereinä olivat muut reumasairaudet tai kiputilat, päihdeongelmat, heikentynyt munuaistoiminta (CrCl < 60 ml/min), epästabiilit somaattiset tai psykiatriset sairaudet sekä muu kipulääkitys (pois lukien parasetamoli tai aspiriini sydänpotilailla).
Tutkimukseen seulottiin 1 195 potilasta, joista 745 hyväksyttiin tutkimukseen. Tutkimuspotilaiden keski-ikä oli 50,1 vuotta, potilaista 94,5 % oli naisia, ja valkoihoisten osuus oli 91,0 %.
Tutkimuksen alussa oli seitsemän vuorokauden sisäänajojakso, jolloin kaikki tutkittavat saivat lumelääkettä. Sen jälkeen tutkittavat satunnaistettiin saamaan lumelääkettä (n = 184), pregabaliinia 300 mg/vrk (n = 183), 450 mg/vrk (n = 190) tai 600 mg/vrk (n = 188). Kaikki lääkevahvuudet ja lumelääke annosteltiin kahdessa osassa (aamu + ilta). Keskeyttäneiden osuudet ryhmissä olivat 32,1 % (lumelääke), 32,8 % (pregabaliini 150 mg), 34,2 % (pregabaliini 450 mg) ja 39,9 % (pregabaliini 600 mg).
Ensisijaisena lopputulosmuuttujana arvioitiin kipua, toissijaisina muuttujina subjektiivista unen laatua, toimintakykyä, terveydentilaa, ahdistus- ja masennusoireita sekä väsyneisyyttä (fatigue). Unen laatua arvioitiin Medical Outcomes Study Sleep Scale (MOS-SS) -kyselyllä sekä lyhyellä NRS-ksyelyllä (unen laatu asteikolla 0–10, jossa 10 on huonoin mahdollinen). MOS-SS-kyselyssä on 12 unen laatuun liittyvää ja suurempi pistemäärä tarkoittaa huonompaa unen laatua. Lähtötilantees
Tutkimuksen lopussa MOS-SS-kyselyn pisteet muuttuivat seuraavasti: lumelääke -6,65 (keskivirhe (SE) 1,4), pregabaliini 300 mg -11,39 (SE 1,39, P = 0,0134), pregabaliini 450 mg -12,85 (SE 1,37, P = 0,0012), preagabaliini 600 mg (-15,09 (SE 1,38, P < 0,0001). Unen laatu NRS-asteikolla lumelääkeryhmässä: -1,16 (SE 0,16), pregabaliini 300 mg -1,90 (SE 0,16, P = 0,0006), pregabaliini 450 mg -2,28 (SE 0,15, P < 0,0001) ja pregabaliini 600 mg -2,51 (SE 0,15, P < 0,0001).sa MOS-SS-tulokset olivat keskimäärin 58,3 (17,7).
Tutkittavista 88 % pregabaliiniryhmässä ja 72 % lumelääkeryhmässä raportoi haittavaikutuksia. Yleisimmät haittavaikutukset olivat huimaus ja uneliaisuus. Myös painonnousua ja turvotuksia raportoitiin. Haitat olivat vaikeusasteeltaan pääasiassa lieviä tai kohtalaisia. Haittavaikutuksista johtuvia keskeytyksiä oli lumelääkeryhmässä 12 % ja pregabaliiniryhmissä 16 %, 22 % ja 26 % (300 mg, 450 mg ja 600 mg).
Zhang «Zhang X, Xu H, Zhang Z, ym. Efficacy and Safety of...»5 tutki ryhmänsä kanssa pregabaliinin tehoa ja turvallisuutta kiinalaisilla fibromyalgiapotilailla 14 viikkoa kestävässä lumekontrolloidussa ja kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa. Tutkimuspotilaat olivat aikuisia, joilla oli ACR-kriteeristön mukainen fibromyalgiadiagnoosi ja lähtötilanteessa kipu VAS-asteikolla vähintään 40 mm (0–100 mm). Poissulkukriteereinä olivat muut kiputilat, aiempi epäonnistunut tai käynnissä oleva pregabaliinihoito, vakava depressio, maligniteetit, immuunipuutostilat ja heikentynyt munuaistoiminta (CrCl < 60 ml/min). Tutkimuspotilaat saivat käyttää kipulääkkeistä parasetamolia (≤ 4 g/vrk) ja sydänpotilaat aspiriinia (≤ 325 mg/vrk).
Tutkimukseen seulottiin 431 potilasta, joista 334 täytti tutkimuskriteerit ja osallistui tutkimukseen. Lumelääkeryhmään satunnaistettiin 164 potilasta ja pregabaliiniryhmään 170 potilasta. Lumelääkeryhmässä potilaiden keski-ikä oli 43,5 vuotta ja pregabaliiniryhmässä 44,5 vuotta. Naisten osuus oli lumeryhmässä 87,8 % ja pregabaliiniryhmässä 83,5 %. Keskeyttäneiden määrä lumelääkeryhmässä oli 39 henkilöä (23,8 %) ja pregabaliiniryhmässä 48 henkilöä (28,2 %). Haittavaikutusten takia keskeyttäneiden määrät olivat 11 (6,7 %) ja 23 (13,5 %). Huimaus ja uneliaisuus olivat yleisimmät haittavaikutukset, ja niiden esiintyvyys lumelääkeryhmässä oli 18,3 % ja 7,9 %. Pregabaliiniryhmässä vastaavat esiintyvyydet olivat 41,8 % ja 17,6 %.
Tutkimuksen ensisijaisena lopputulosmuuttujana arvioitiin kipua ja toissijaisina muuttujina subjektiivista unen laatua. Unen laatua arvioitiin Medical Outcomes Study Sleep Scale (MOS-SS) -kyselyllä, lyhyellä NRS-kyselyllä (kivun unta häiritsevä vaikutus asteikolla 0–10, jossa 10 on huonoin unen laatu) sekä SSQ -kyselyllä (Subjective Sleep Quality). MOS-SS-kyselyssä on 12 unen laatuun liittyvää kysymystä ja suurempi pistemäärä tarkoittaa huonompaa unen laatua. SSQ -kyselyssä kysytään subjektiivista arviota nukahtamisen jälkeisestä hereilläoloajasta (subjective waking after sleep onset, sWASO), nukahtamisviiveestä (subjective latency to sleep onset, sLSO), yöllisten heräämisten määrästä (subjective number of awakenings after sleep onset, sNAASO), kokonaisuniajasta (subjective total sleep time, sTST) sekä unen laadusta.
Tutkimustulokset on raportoitu käyttäen pienimmän neliösumman menetelmää (LS, least squares). Pregabaliiniryhmässä tilastollisesti merkitsevät parantumiset todettiin kivun aiheuttamassa unen häiriintymisessä (NRS-asteikko), ja tässä ero lumeeseen oli -0,88 (95 % luottamusväli -1,26 − -0,50), P < 0,0001. SSQ-kyselyn komponenteista tilastollisesti merkitsevät parantumiset todettiin nukahtamisen jälkeisessä hereilläoloajassa (sWASO, -17,2 minuuttia; 95 % luottamusväli -32,4 − -1,9, P = 0,0273), yöllisten heräämisten määrässä (sNAASO, -0,7; 95 % luottamusväli -0,89 − -0,41, P < 0,0001) sekä unen subjektiivisessa laadussa (+0,8; 95 % luottamusväli 0,35–1,18, P = 0,0003).
Yleiskommentti: Fibromyalgiapotilaiden kivun hoitaminen saattaa parantaa kokonaistilannetta siten, ettei muuta unettomuusoireiden hoitoa enää tarvita. Aineistojen luotettavuutta heikentää tutkimusten osittainen päällekkäisyys sekä se, että lääkeyhtiöllä on ollut iso rooli tutkimusten toteuttamisessa.