Takaisin

EKG:n pitkäkestoinen rekisteröinti puuskittaisen eteisvärinän löytämiseksi aivoinfarktin tai TIA:n jälkeen

Näytönastekatsaukset
Jukka Putaala
3.6.2016

Näytön aste: A

Salasyntyisen aivoinfarktin tai TIA:n jälkeen uusi eteisvärinä löytyy todennäköisemmin pitkäkestoisella, vähintään 4 viikkoa jatkettavalla EKG-rekisteröinnillä kuin tavanomaisin menetelmin.

Satunnaistettu kontrolloitu monikeskustutkimus CRYSTAL-AF «Sanna T, Diener HC, Passman RS ym. Cryptogenic str...»155 keskusta Euroopassa, Kanadassa ja Yhdysvalloissa; rekrytointiaika 2009–2012), jossa satunnaistettiin 441 salasyntyisen aivoinfarktin saanutta potilasta (keskimääräinen ikä 61,5 ± 11,3 vuotta) joko jatkuvaan EKG-monitorointiin eteisvärinän löytämiseksi ihon alle implantoitavalla Reveal XT -laitteella (Medtronic) tai tavanomaiseen EKG-monitorointiin.

Keskeisinä sisäänottokriteereinä oli vähintään 40 vuoden ikä, äskettäinen (90 vuorokauden sisällä) salasyntyinen oireita aiheuttanut TIA tai aivoinfarkti sekä minimivaatimuksina pään MK tai TT, 12-kytkentäinen EKG, 24 tunnin EKG-rekisteröinti, ruokatorven kautta tehtyä sydämen kaikukardiografia, aivo- ja kaulavaltimoiden TT-, MK- tai DS-angiografia. Protokollaan tehtiin myöhemmin muutos koskien 55-vuotiaiden tai sitä vanhempien potilaiden osalta minimitutkimuksista: kaulavaltimoiden dopplerkaikututkimus ja aivovaltimoiden transkraniaalinen dopplerkaikututkimus voidaan tehdä aivo- ja kaulavaltimoiden TT-, MK- tai DS-angiografian sijaan. Tapahtuma luettiin kryptogeeniseksi, mikäli mahdollista etiologiaa ei voitu osoittaa kattavista tutkimuksista huolimatta. TIA-potilaat kelpasivat vain, mikäli oireisiin lukeutui puheen tuoton häiriö, raajaheikkous tai hemianopia. Tärkeimpinä poissulkukriteereinä mainittakoon muun muassa todettu tunnettu TIA:n tai aivoinfarktin etiologia, hoitamaton hypertyreoosi, dokumentoitu eteisvärinä tai eteislepatus, avoin soikea aukko ja indikaatio antikoagulaatiohoidolle tai muu indikaatio pysyvälle antikoagulaatiohoidolle.

Tavanomaiseen EKG-monitoroinnin vähimmäisvaatimuksena oli 12-kytkentäinen EKG ja 24 tunnin Holter-monitorointi. Tutkijan sallittiin tehdä harkintansa mukaan vastaavia toistettuja EKG-monitorointitutkimuksia. Vertailun toteutus oli selkeä ja toistettavissa. Ensisijaisena tulosmuuttujana oli aika ensimmäiseen dokumentoituun eteisvärinäepisodiin 6 kuukauden kuluessa (episodin kesto > 30 sekuntia). Keskeisinä toissijaisina tulosmuuttujina oli 1) aika ensimmäiseen dokumentoituun eteisvärinäepisodiin 12 kuukauden kuluessa, 2) uusivan aivoinfarktin tai TIA:n ilmaantuvuus ja 3) vaihto oraalisen antikoagulaatiohoitoon. Tutkimuksen otoskoko oli laskettu ja satunnaistaminen oli tehty huolella. Sokkoutusta ei tehty intervention tai tulosten arvioinnin suhteen. Hoitoon sitoutuminen oli riittävä molemmissa ryhmissä (cross-overeita 5 % / 2,5 %, pois pudonneita 5,4 % / 5,5 % ja interventioryhmään satunnaistetuilla 5,9 %:lla interventio ei toteutunut). Vertailuryhmiä hoidettiin samalla tavalla ja seuranta-aika (minimi 12 kuukautta) oli riittävän pitkä. Potilaat analysoitiin intention-to-treat-periaatteella.

Satunnaistaminen tehtiin keskimäärin 38,1 (± 27,6) vuorokauden kuluttua indeksitapahtumasta ja 88,5 % laitteen insertointi tehtiin 10 vuorokauden kuluessa satunnaistamisesta.

6 kuukauden kuluessa uusi eteisvärinä löytyi 8,9 %:lla interventioryhmässä ja 1,4 %:lla vertailuryhmässä (vaarasuhde 6,4; 95 % luottamusväli 1,9–21,7, p-arvo < 0,001). Sensitiivisyysanalyysissä, joka vakioitiin avoimen soikean aukon, verenpainetaudin ja sepelvaltimotaudin suhteen, vaarasuhde oli 5,9 (95 % luottamusväli 1,7–19,8, p-arvo 0,009). Uusi eteisvärinä löytyi interventioryhmässä 12 kuukauden kuluessa 12,4 %:lla ja vertailuryhmässä 2,0 %:lla (vaarasuhde 7,3 95 % luottamusväli 2,6–20,8, p-arvo < 0,001). Uusi aivoinfarkti tai TIA sattui 5,2 %:lla interventioryhmässä ja 8,6 %:lla vertailuryhmässä. 12 kuukauden kohdalla 97,0 % niistä, joilla eteisvärinä todettiin, käytti oraalista antikoagulaatiohoitoa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Intervention hyödyt ovat mahdollisia haittoja suuremmat. Implantoitavaan laitteeseen liittyy pieni insertiotaskun infektion riski.

EMBRACE-tutkimuksessa «Gladstone DJ, Spring M, Dorian P ym. Atrial fibril...»2 satunnaistettiin 572 aivoinfarktin tai TIA:n sairastanutta potilasta 6 kuukauden kuluessa oireista joko pintaelektrodein tehtyyn rytmin seurantaan avohoidossa tai 24 tunnin Holter-tutkimukseen. Potilaat olivat vähintään 55 vuoden ikäisiä, ja heille oli tehty tavanomaiset etiologiset tutkimukset, jotka sisälsivät jo yhden Holter-tutkimuksen, mutta aivoiskemian etiologia oli jäänyt tuntemattomaksi. Tutkimusryhmien välillä ei ollut merkittäviä eroja: keski-iät olivat 72,5 ja 73,2 vuotta sekä TIA-potilaiden osuudet 34,3 % ja 39,6 % tutkimus- ja kontrolliryhmässä (Holter-ryhmä) vastaavasti. Satunnaistaminen tapahtui keskimäärin 75 vuorokauden kuluttua oireista. Potilaiden CHADS2-pistemäärän mediaani oli 3. Tutkimusryhmässä vähintään 3 viikon rytmin seurannan toteutti 82,0 %, ja lopuista osa jatkoi seurantaa 4 viikkoa.

Eteisvärinä (värinä tai lepatus kestoltaan vähintään 30 sekuntia) löytyi tutkimusryhmässä merkittävästi useammin (16,1 %) kuin kontrolliryhmässä (3,2 %), absoluuttinen ero 12,9 % (95 % luottamusväli 8,0–17,6 %). 3 ensimmäisen seurantaviikon kuluessa eteisvärinöistä löytyi 83,3 %. Osalla (59,1 %) eteisvärinäjaksoja oli 2 tai useampia ja yli puolella (63,6 %) niiden kesto oli vähintään 2,5 minuuttia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Interventio on toistettavissa.

Pilottitutkimuksessa «Kamel H, Navi BB, Elijovich L ym. Pilot randomized...»3 satunnaistettiin 40 potilasta, joilla oli salasyntyinen aivoinfarkti tai TIA joko EKG:n rutiinirekisteröintiin (n = 20) tai 21 vuorokauden EKG-rekisteröintiin Cardionet-telemetrialaiteella (n = 20). Potilaita seurattiin 3 kuukauden ja 1 vuoden kohdalla. Ensisijainen tulosmuuttuja oli onnistunut monitorointi ≥ 70 %:lla potilaista ja täysi seuranta-aika ≥ 90 %:lla potilaista. Otoskokoa ei perusteltu. Monitorointi telemetrialaitteella aloitettiin 22 vuorokauden kuluttua indeksitapahtumasta. Potilaiden keski-ikä oli 67 vuotta, ryhmien välillä ei ollut merkitseviä eroja. 2 potilasta katosi seurannasta. 15 potilaalla interventioryhmässä monitorointi onnistui, mutta näistä 4 ei käyttänyt laitetta täyttä aikaa.

Keskimäärin interventioryhmässä komplianssi saavutettiin vain 64 %:lla. Yhtäkään uutta eteisvärinää ei löytynyt. Vakavia haittatapahtumia ei sattunut, mutta interventioryhmässä yhdellä ilmeni kontaktidermatiitti. Kyseessä oli ensimmäinen satunnaistettu tutkimus EKG-monitoroinnista salasyntyisen aivoinfarktin jälkeen. Tutkimus oli pieni ja sen laatu oli vain kohtalainen muun muassa intervention epäonnistumisesta johtuen.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Satunnaistetussa pilottitutkimuksessa «Higgins P, MacFarlane PW, Dawson J ym. Noninvasive...»4 100 sinusrytmissä olevaa aivoinfarkti- tai TIA-potilasta, joilla ei ollut tiedossa olevaa eteisvärinää eikä vasta-aihetta antikoagulaatiohoidolle, satunnaistettiin joko rutiinitutkimuksiin (tulovaiheen EKG, 24-tunnin Holter) eteisvärinän löytämiseksi (n = 50) tai rutiinitutkimusten lisäksi 7 vuorokauden kestoiseen EKG-monitorointiin ulkoisella kahden elektrodin Novacor R-test Evolution 3 laitteella (n = 50). Laite tunnistaa eteisvärinän ja kykenee tallentamaan arytmiaa 30 sekuntia kerrallaan (ns. loop-tallennin), maksimissaan 10 sekuntia tapahtumaa edeltäen ja 20 sekuntia itse tapahtumaa. Potilaat olivat keskimäärin 65,8 vuoden ikäisiä, NIHSS-pisteet olivat 2 (mediaani) ja satunnaistaminen tehtiin 1 vuorokauden (mediaani) kuluessa aivoinfarktista. Indeksitapahtuman etiologiaa ei raportoitu eikä asetelmassa ollut vaatimuksia.

Ensisijainen päätetapahtuma oli uusi eteisvärinä (täydet 20 sekuntia tai lyhyemmät), joka arvioitiin 14 ja 90 vuorokauden kuluttua. 14 vuorokauden kohdalla vähintään 20 sekunnin eteisvärinäparoksysmeja löytyi 18 %:lla interventioryhmässä ja 2 %:lla vertailuryhmässä (p < 0,05). Minkä tahansa kestoisia eteisvärinäparoksysmeja löytyi 44 %:lla interventioryhmässä ja 4 %:lla vertailuryhmässä (p < 0,001). Erot säilyivät samansuuruisina myös 90 vuorokauden tarkasteluhetkellä.

Tutkimuksen laatu oli hyvä, yhtäkään potilasta ei pudonnut seurannasta, eikä vakavia haittatapahtuma ilmennyt interventioryhmässä. Otoskoko oli ennalta laskettu, ja tulos oli yllättävä pilottitutkimuksen odotuksiin nähden. Tulokset ovat yleistettävissä suomalaiseen potilaspopulaatioon. Sen sijaan tulokset eivät ole suoraan yleistettävissä selekoituun salasyntyisten aivoinfarkti- tai TIA-potilaiden osapopulaatioon.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit

Kahden suurimman asetelmassa tehdyn satunnaistetun tutkimuksen (CRYSTAL-AF «Sanna T, Diener HC, Passman RS ym. Cryptogenic str...»1 ja EMBRACE «Gladstone DJ, Spring M, Dorian P ym. Atrial fibril...»2) tulokset kertovat yksiselitteisesti sen, että mitä pidempään EKG-rekisteröintiä salasyntyisen aivoinfarktin tai TIA:n jälkeen jatketaan, sitä todennäköisemmin uusi eteisvärinä paljastuu. Tutkimukset tehtiin erilaisilla laiteratkaisuilla eikä tulosten perusteella voida ottaa kantaa, mikä laitteista olisi muun muassa teknisesti luotettavin, kustannustehokkain tai sovellettavissa suomalaiseen terveydenhoitojärjestelmään. Tutkimuksissa oli myös erilaiset ikärajaukset.

Higgins ym. tutkimuksessa «Higgins P, MacFarlane PW, Dawson J ym. Noninvasive...»4 oli mukana kaikki sellaiset aivoinfarkti- tai TIA-potilaat, joilla eteisvärinää ei ollut tiedossa, eikä protokolla sisältänyt vaatimuksia etiologisille tutkimuksille, kuten muut edellä mainitut tutkimukset.

Kirjallisuutta

  1. Sanna T, Diener HC, Passman RS ym. Cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation. N Engl J Med 2014;370:2478-86 «PMID: 24963567»PubMed
  2. Gladstone DJ, Spring M, Dorian P ym. Atrial fibrillation in patients with cryptogenic stroke. N Engl J Med 2014;370:2467-77 «PMID: 24963566»PubMed
  3. Kamel H, Navi BB, Elijovich L ym. Pilot randomized trial of outpatient cardiac monitoring after cryptogenic stroke. Stroke 2013;44:528-30 «PMID: 23192756»PubMed
  4. Higgins P, MacFarlane PW, Dawson J ym. Noninvasive cardiac event monitoring to detect atrial fibrillation after ischemic stroke: a randomized, controlled trial. Stroke 2013;44:2525-31 «PMID: 23899913»PubMed