Helmikuussa 2016 julkaistiin ensimmäinen amfetamiineista (deksamfetamiini (DEX), lisdeksamfetamiini (LDX) ja amfetamiinisuolat) ADHD:n lääkehoidossa tehty systemaattinen katsaus «Punja S, Shamseer L, Hartling L, ym. Amphetamines ...»1. Cochrane-katsauksen tavoitteena oli selvittää amfetamiinien tehokkuus ja turvallisuus lasten ja nuorten ADHD:n hoidossa. Katsaukseen haettiin tutkimukset amfetamiinien vaikutusten vertailusta lumelääkkeeseen elokuussa 2015, lähteinä CENTRAL, Ovid MEDLINE, Embase, PsycINFO, ProQuest Dissertation and Theses, the Networked Digital Library of Theses and Dissertations sekä ClinicalTrials.gov ja saatujen asianmukaisten tutkimusten ja katsausten referenssiluettelot.
Sisäänottokriteerien perusteella mukaan otettiin 23 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta (RCT), joista 8 oli rinnakkais- ja 15 ristikkäisasetelmatutkimuksia, N = 2 675 lasta ja nuorta. ADHD oli diagnosoitu DSM- tai ICD-kriteerein, ja osallistujien ikä oli alle 18 vuotta. Tutkimusten kesto oli 14–365 vuorokautta, useimmiten alle 6 kuukautta. Tutkimusten laadusta tutkijat totesivat, että 11 tutkimuksessa oli suuri harhan riski metodipuutoksista johtuen ja 12 tutkimuksessa tarkemmin määrittämätön riski raportoinnin puutteista johtuen.
Amfetamiineilla todettiin olevan positiivinen vaikutus ydinoireisiin 7 tutkimuksessa vanhempien arvion SMD -0,57 (95 % luottamusväli -0,86 – -0,27), 5 tutkimuksessa opettajien arvion SMD -0,55 (95 % luottamusväli -0,83 – -0,27) ja 3 tutkimuksessa kliinikon arvion perusteella SMD -0,84 (95 % luottamusväli -1,32 – - 0,36).
Clinical Global Impressions - Improvement scale -mittarin (CGI-I) avulla arvioitu elämänlaatu oli 9 tutkimuksessa (n = 2 207) parempaa amfetamiinilääkitystä saavilla kuin lumetta saavilla, RR 3,36 (95 % luottamusväli 2,48–4,55).
Haittatapahtumia arvioineista tutkimuksista tehtiin useita meta-analyysejä. Mitä tahansa haittatapahtumia oli amfetamiineilla lumeeseen verrattuna enemmän, RR 1,30 (95 % luottamusväli 1,18–1,44, 6 tutkimusta, n = 1 742). Tavallisimpia olivat ruokahalun heikkeneminen RR 6,31 (95 % luottamusväli 2,58–15,46, 11 tutkimusta, n = 2 467), unettomuus RR 3,80 (95 % luottamusväli 2,12–6,83, 10 tutkimusta, n = 2 429), vatsakipu RR 1,44 (95 % luottamusväli 1,03–2,00, 10 tutkimusta, n = 2 155) ja pahoinvointi RR 1,63 (95 % luottamusväli 1,04–2,56, 6 tutkimusta, n = 1 579). Päänsäryn RR 0,93 (95 % luottamusväli 0,75–1,16, 9 tutkimusta, n = 2 091) ja ahdistuneisuuden tai hermostuneisuuden RR 1,22 (95 % luottamusväli 0,78–1,93, 5 tutkimusta, n = 1 088) suhteen eroja lumeeseen ei ilmennyt.
Katsaus ei osoittanut, että mikään amfetamiini (DEX, LDX tai amfetamiinisuolat) olisi ollut toista parempi.
Englantilaisessa CRD:n (The Centre for Reviews and Dissemination) systemaattisessa katsauksessa «A systematic review and economic model of the effe...»2 ja «King S, Griffin S, Hodges Z, ym. A systematic revi...»3 tutkittiin metyylifenidaattia (MPH), deksamfetamiinia (DEX) ja atomoksetiinia ADHD:n hoidossa. Katsaukseen sisällytettiin aiemmista systemaattisista katsauksista (NICE «Lord J, Paisley S. The clinical effectiveness and ...»4, AHRQ «Jadad AR, Boyle M, Cunningham C, ym. Treatment of ...»5 ja CCOHTA «Shukla VK, Otten N. Assessment of attention defici...»6) sisäänottokriteerit täyttävät 40 julkaisua. Päivitetyssä haussa löydettiin 409 julkaisua, joista 20 RCT-tutkimusta (satunnaistettu, kontrolloitu kliininen koe) ja 1 systemaattinen katsaus täyttivät sisäänottokriteerit; näiden lisäksi katsaukseen sisällytettiin 4 kaupallista luottamuksellista tutkimusta. Lasten ADHD:n hoidon tehon, kustannusvaikuttavuuden ja haittavaikutusten arvioimiseksi tehtiin kattava haku DEX-tutkimuksista AHRQ:n katsauksen jälkeiseltä ajalta vuodesta 1997 alkuvuoteen 2004. Katsaukseen otettiin ne satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset alle 18-vuotiaiden ADHD:n hoidoista, joissa lääkettä oli käytetty yksin tai yhdessä ei-lääkkeellisen hoidon kanssa ja verrattu lumelääkkeeseen, toisiinsa tai ei-lääkkeelliseen hoitoon. Tulosta mitattiin ADHD:n ydinoireilla ja elämänlaadun paranemista ilmaisevilla mittareilla. Katsauksen sisäänottokriteerit täytti 5 DEX-hoidon tehokkuutta suhteessa lumelääkkeeseen selvittävää tutkimusta, 1 haittavaikutuksia lumelääkkeeseen vertaileva tutkimus sekä 4 tutkimusta, joissa verrattiin lääkkeettömään hoitoon yhdistettyä DEX:ää lumelääkkeeseen ja MPH:iin 4 tutkimuksessa. Tutkimusten laatu arvioitiin.
Keskisuuriannoksista DEX-hoitoa (10–20 mg/vrk) lumelääkkeeseen verrattaessa saatiin heikkotasoiseksi arvioidussa tutkimuksessa ydinoireiden vähenemisessä merkitsevä ero DEX:n hyväksi. Lisäksi Clinical Global Improvement parantui 24 % enemmän (33 %) kuin lumelääkeryhmässä (9 %). Toisessa tutkimuksessa ydinoireet paranivat myös, mutta tulosta ei kuvattu tilastollisin arvoin. Merkitseviä eroja päänsäryn, vatsakipujen, ruokahaluttomuuden tai unettomuuden esiintymisessä ei tässä tutkimuksessa todettu. Tilastollisia arvoja ei katsauksessa ilmoitettu.
Kahdesta suuriannoksisen DEX-hoidon tehoa (> 20 mg/vrk) arvioineesta tutkimuksesta 1 tasokkaassa tutkimuksessa yliaktiivisuuden ilmoitettiin vähentyneen, mutta tilastollista arvoa ei esitetty. Elämänlaatu parani merkitsevästi (p < 0,01) lumelääkehoitoon verrattuna. Toisessa heikkotasoiseksi arvioidussa tutkimuksessa ei ollut arvioitu ydinoireita eikä elämänlaatua. Kolmannessa suuriannoksisessa heikkotasoiseksi arvioidussa tutkimuksessa verrattiin vain haittavaikutuksia: lääkeryhmässä esiintyi merkitsevästi enemmän ruokahaluttomuutta kuin lumelääkeryhmässä, mutta ei päänsärkyä, vatsakipuja tai unettomuutta.
Pitkävaikutteista DEX:ää lumelääkkeeseen verranneessa heikkotasoiseksi arvioidussa tutkimuksessa yliaktiivisuus ja elämänlaatu paranivat merkitsevästi (p < 0,05) DEX-hoidolla verrattuna lumelääkkeeseen.
Lääkkeettömän hoidon kanssa yhdistettyä keskisuuriannoksista DEX-hoitoa lumelääkkeeseen verranneessa 2 tutkimuksessa yhdistelmähoidon hyödyn tilastollista arvoa ei ilmoitettu, ja 3. heikkotasoisessa tutkimuksessa DEX yhdessä ohjannan ja terapeuttisen intervention kanssa vähensi yliaktiivisuutta merkitsevästi opettajien arviossa (p < 0,001). Myös pitkävaikutteinen DEX yhdessä lääkkeettömän hoidon kanssa paransi yliaktiivisuutta merkitsevästi (p < 0,001) lumelääkkeeseen verrattuna heikkotasoiseksi arvioidussa tutkimuksessa.
DEX:ää oli verrattu MPH:hon 4 eri tutkimuksessa, joista 1 hyvätasoisessa tutkimuksessa lääkkeiden välillä ei ollut eroa, mutta molemmat olivat merkitsevästi lumelääkettä parempia. 2 heikkotasoisessa tutkimuksessa eroja ei myöskään todettu, 1:ssä annokset eivät vastanneet toisiaan. Haittavaikutuksista oli arvioitu ruokahaluttomuutta, univaikeuksia ja päänsärkyä eikä niissä todettu eroja valmisteiden välillä.
ADHD-lääkkeiden suhteellista tehoa ja siedettävyyttä eri-ikäisillä potilailla tutkittiin elokuussa 2018 julkaistussa systemaattisessa katsauksessa ja verkostometa-analyysissä «Cortese S, Adamo N, Del Giovane C, ym. Comparative...»7. Harhan riski arvioitiin Cochranen riskiarviointivälineellä ja arvioiden luotettavuutta GRADE-lähestymistavalla. Tutkimus on rekisteröity PROSPERO-alustalle ja laadittu PRISMA-NMA:n mukaisesti.
Tutkimukseen haettiin julkaistuja ja julkaisemattomia satunnaistettuja kaksoissokkoutettuja tutkimuksia, joissa vertaillaan amfetamiinijohdosten, atomoksetiinin, metyylifenidaatin, bupropionin, klonidiinin, guanfasiinin ja modafiniilin tehoa ja siedettävyyttä joko toisiinsa tai lumeeseen monoterapiana. Potilaiden ADHD-diagnoosi oli asetettu DSM- tai ICD- diagnoosikriteerein. Potilaiden ikä tutkimuksissa oli vähintään 5 vuotta, ja tutkimuksen kesto oli vähintään 1 viikko.Haku tehtiin tietokannoista PubMed, BIOSIS Previews, CINAHL, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, EMBASE, ERIC, MEDLINE, PsycINFO, OpenGrey, Web of Science Core Collection, ProQuest Dissertations ja Theses (UK ja Irlanti), ProQuest Dissertations and Theses (abstraktit ja kansainvälinen), WHO International Trials Registry Platform ja Clinicaltrials.gov 7.4.2017 asti. Lisäksi tehtiin haut Yhdysvaltojen Ruoka- ja lääkehallinnon (FDA), Euroopan lääkeviraston (EMA), ja lääketehtaiden web-sivuilta. Lisäksi aiempien systemaattisten katsauksien viiteluettelot ja suositukset käytiin läpi. Lisäksi pyydettiin tutkimusten kirjoittajilta ja lääkevalmistajilta tietoa mahdollisesta julkaisemattomasta tiedosta. Mukaan hyväksyttiin millä tahansa kielellä julkaistut tutkimukset.
Systemaattiseen katsaukseen ja verkostometa-analyysiin otettiin lopulta mukaan 133 vähintään yhden viikon pituista satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, joissa tutkittavina oli yhteensä 14346 lasta ja nuorta sekä 10296 aikuista. Yhden tutkimuksen kohderyhmänä olivat sekä lapset, nuoret että aikuiset, 51 tutkimuksen kohderyhmänä aikuiset ja 81 tutkimuksen kohderyhmänä lapset ja nuoret.
Ensisijaiset tulosmuuttujat olivat tehokkuus (ADHD:n oireiden vaikeuden muutos lapsilla ja nuorilla opettajan arvioimana ja kaikenikäisillä kliinikon arvioimana) ja siedettävyys (tutkimuksesta haittavaikutusten vuoksi pois jääneet potilaat) aikapisteissä, jotka olivat lähimpänä 12:ta viikkoa, 26:ta viikkoa ja 52:ta viikkoa. Toissijaisina tulosmuuttujina olivat ADHD-ydinoireiden vakavuuden muutos vanhempien raportoimana (lapset ja nuoret) tai itse raportoituna (aikuiset) mitattuna Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) -mittarilla, hyväksyttävyys eli tutkimuksen keskeyttäneiden osallistujien määrä sekä muutos verenpaineessa ja painossa.
Lasten ja nuorten hoidossa kaikki käytetyt lääkkeet olivat tehokkaampia kuin lume, kun arvioitiin tutkijan arvioimia ADHD:n oireita (amfetamiinijohdosten SMD -1,02; 95 % luottamusväli -1,19 − -0,85, metyylifenidaatin SMD -0,78; 95 % luottamusväli -0,93 – -0,62, atomoksetiinin SMD -0,56; 95 % luottamusväli -0,66 – -0,45). Toisaalta opettajien arvioimissa oirepisteissä vain metyylifenidaatti (SMD -0,82; 95 % luottamusväli -1,16 − -0,48) ja modafiniili (SMD -0,76; 95 % luottamusväli -1,15 − -0,37) olivat tehokkaampia kuin lume. Amfetamiinijohdosten siedettävyys oli lapsilla ja nuorilla huonompi kuin lumeen (odds ratio (OR) 2,30; 95 % luottamusväli 1,36–3,89). Keskinäisessä vertailussa (kliinikon arvioima) ainoa ero tehokkuudessa oli se, että amfetamiinijohdokset olivat modafiniiliä, atomoksetiinia ja metyylifenidaattia tehokkaampia sekä lasten ja nuorten (SMD -0,46 - -0,24) että aikuisten (- SMD 0,94 – -0,29) ADHD:n hoidossa. Amfetamiinijohdosten haittavaikutuksina lapsilla ja nuorilla esiintyi merkittävää painon putoamista (SMD -0,71; 95 % luottamusväli -1,15 − -0,27) ja systolisen (SMD 0,09; 95 % luottamusväli 0,01–0,18) sekä diastolisen verenpaineen nousua (0,21, 0,12–0,31) lumeeseen verrattuna.
Riittävää dataa ei löydetty 26 viikon ja 52 viikon kohdalla.
Lasten ja nuoret tutkimuksien harhan riskin arvioitiin olevan pieni 23,5 %:ssa tutkimuksista, epäselvä 65,4 %:ssa tutkimuksista ja suuri 11,1 %:ssa tutkimuksista.
Tutkimuksen pohjalta lasten ja nuorten ensisijaiseksi lääkkeeksi suositeltiin metyylifenidaattia, kun taas aikuisten ensisijaiseksi lääkkeeksi amfetamiinijohdoksia ADHD:n lyhytaikaiseen hoitoon.