Takaisin

Reaaliaikaisen glukoosisensoroinnin vaikutus tyypin 1 diabeteksen hoitotasapainoon

Näytönastekatsaukset
Anna-Kaisa Tuomaala ja Mikko Honkasalo
7.2.2018

Näytön aste: A

Jatkuva glukoosisensorointi parantaa diabeteksen hoitotasapainoa lähes jatkuvasti käytettynä. Myös hyvässä hoitotasapainossa olevilla tavoitetasolla olevan glukoosipitoisuuden osuus vuorokaudessa lisääntyy.

JDRF:n satunnaistetun ja kontrolloidun monikeskustutkimuksen «Bode B, Beck RW ym. Sustained benefit of continuou...»1 tarkoituksena oli selvittää jatkuvan glukoosisensoroinnin pitkäaikaisvaikutuksia aikuisilla tyypin 1 diabetespotilailla. Tutkimukseen otettiin insuliinipumppu- tai monipistoshoidossa olevia ≥ 25-vuotiaita potilaita (n = 83), jotka satunnaistettiin CGM-ryhmään vs. sormenpäämittauksiin. HbA1c oli ≥ 7,0 % (n = 49) tai < 7,0 % (n = 34). Insuliinipumppuhoitoisia potilaita oli 90 % (n = 75) ja monipistoshoitoisia 10 % (n = 8). Seuranta-aika oli 12 kuukautta.

Sensoria käytettiin 6 kuukauden kohdalla 7 vrk/viikko, 12 kk kohdalla 6,8 vrk/viikko. HbA1c laski ≥ 7,0 % -ryhmässä alkutilanteesta → 12 kuukauden seuranta-aikana -0,4 ± 0,6 % (P = 0,001), ja pysyi samana < 7,0 % -ryhmässä (6,4 %). Vaikeiden hypoglykemioiden ilmaantuvuus laski 6 kuukauden kohdalla 21,8 tapausta / 100 henkilövuotta ja 12 kuukauden kohdalla 7,1 tapausta / 100 henkilövuotta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Hypoglykemioiden määrä olisi voitu kertoa tarkemmin. Normoglykemiassa vietetty aika oli kerrottu oheistaulukossa, johon ei päässyt käsiksi. Monipistoshoitopotilaita oli hyvin vähän. Seuranta-aika oli vain 1 vuosi.

SWITCH-tutkimuksessa «Battelino T, Conget I, Olsen B ym. The use and eff...»2 haluttiin selvittää jatkuvan glukoosisensoroinnin hyötyjä tyypin 1 diabeteksen insuliinipumppuhoidossa. Kyseessä oli satunnaistettu ja kontrolloitu monikeskustutkimus vaihtovuoroasetelmalla: kukin potilas satunnaistettiin ensin joko sensoroivaan tai kontrolliryhmään ja 6 kuukauden kuluttua pidettiin 4 kuukauden puhdistusjakso, jonka jälkeen tutkittavat vaihtoivat toiseen ryhmään. Tutkimukseen otettiin 6–70-vuotiaita potilaita (n = 153), joiden HbA1c oli lähtötilanteessa 7,5–9,5 %.

Sensoroinnin aikana HbA1c laski (aluksi 8,47 %, lopussa 8,04 %, P < 0,001). Sensorointitauon aikana HbA1c palautui aikaisemmalle tasolle. Hypoglykemioiden (< 3,9 mmol/l) kesto väheni sensorointiryhmässä 19 min vs. 31 min/vrk, P = 0,009. Vakavien hypoglykemioiden määrässä ei ollut eroa. Sensorointijaksolla normoglykemian kesto oli pidempi vuorokaudessa kuin kontrollijaksolla: 669 ± 208 min/vrk vs. 774 ± 232 min/vrk, P < 0,001.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Seuranta-aika oli lyhyt.

Bergenstalin tutkimuksessa «Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A ym. Effecti...»3 haluttiin selvittää, onko jatkuvalla sensoroinnilla + insuliinipumppuhoidolla suotuisia vaikutuksia huonossa hoitotasapainossa olevien tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden hoitoon. Kyseessä oli satunnaistettu, kontrolloitu monikeskustutkimus, jossa potilaat satunnaistettiin joko sensoroivalle pumpulle (ei pysäytystoimintoa) tai monipistoshoidolle (insuliinianalogit) + sormenpäämittauksille. Ryhmiä seurattiin 1 vuoden ajan. Tutkimukseen otettiin 485 potilasta, joista 329 oli aikuisia, iältään potilaat olivat 7–70-vuotiaita. HbA1c oli alussa 7,4–9,5 %. Ensisijainen päätemuuttuja oli muutos HbA1c:ssa, ei hypoglykemiat.

HbA1c laski pumppu + sensoriryhmässä enemmän kuin kontrolliryhmässä 8,3 → 7,5 % vs. 8,3 → 8,1 %. Hoitotavoitteisiin päästiin selvästi useammin pumppuryhmässä. Vakavia hypoglykemioita esiintyi yhtä paljon molemmissa ryhmissä, eikä niiden esiintyvyys lisääntynyt (päinvastoin), kun HbA1c laski alle 7 %.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

JDRF:n CGM-ryhmä «Beck RW, Hirsch IB ym. The effect of continuous gl...»4 selvitti jatkuvan glukoosiseurannan etuja potilailla, joilla oli hyvässä hoitotasapainossa oleva tyypin 1 diabetes. Kyseessä oli satunnaistettu, kontrolloitu monikeskustutkimus.

Potilaat (n = 129) olivat insuliinipumppu- tai monipistoshoidossa ja iältään 8–69-vuotiaita, ja heidät satunnaistettiin joko jatkuvaan sensorointi- tai sormenpäämittausryhmään. HbA1c oli < 7 % hoidon alussa. Seuranta-aika kesti 6 kuukautta. Ryhmiä seurattiin tihennetyin käynnein 4–6 viikon välein, ja puhelinkontaktit toteutuivat käyntien välissä. Ensisijainen päätemuuttuja oli muutos hypoglykemioiden (3,9 mmol/l) kestossa/vuorokausi.

Glukoosiarvoja < 3,9 mmol/l oli vähemmän sensorointi- kuin kontrolliryhmässä (54 vs. 91 min/vrk), mutta ei tilastollisesti merkitsevästi. Glukoosiarvoja alle 3,3 mmol/l oli myös vähemmän sensorointiryhmässä: 18 vs. 35 min/vrk, P = 0,05. Sensorointiryhmässä hypoglykemioiden (3,9 mmol/l) ja hyperglykemioiden (> 10,0 mmol/l) kesto vuorokaudessa oli myös lyhyempi: 377 vs. 491 min/vrk, P = 0,003. Vakavia hypoglykemioita esiintyi molemmissa ryhmissä yhtä paljon (10 vs. 11 %).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Tässä tutkimuksessa ensisijaisesti tutkittavana muuttujana olivat hypoglykemiat.

Tumminian «Tumminia A, Crimi S, Sciacca L ym. Efficacy of rea...»5 satunnaistetussa ja kontrolloidussa, vaihtovuorotutkimuksessa selvitettiin jatkuvan, reaaliaikaisen glukoosisensoroinnin vaikutusta hoitotasapainoon tyypin 1 diabetespotilailla.

Potilailla (n = 20) oli joko monipistos- tai insuliinipumppuhoito ja he olivat iältään 18–60-vuotiaita. Heidät satunnaistettiin 2 ryhmään: glukoosisensorointi- (CGM) tai sormenpäämittausryhmä (SMBG). Seuranta-aika oli 6 kuukautta, sen jälkeen 2 kuukauden washout-periodi eli puhdistusjakso, jonka jälkeen cross-over eli potilaat vaihtoivat ryhmää. Ensisijainen päätemuuttuja oli HbA1c lasku ja toissijaisia olivat hypo- ja hyperglykemiariski (AUC < 3,9 mmol/l/vrk ja AUC > 11,1 mmol/l/vrk, vastaavasti) sekä verensokerivaihtelu.

14 potilasta (8 monipistos- ja 6 insuliinipumppupotilasta) käytti CGM ≥ 4 0 % ajasta. Heillä HbA1c laski merkittävästi CGM:n aikana: 7,76 % ± 0,4 vs. 8,54 % ± 0,4, p < 0,05 vs. SMBG 8,42 % ± 0,4 vs. 8,56 % ± 0,5, p = 0,2. Monipistoshoitoryhmässä verensokerivaihtelu sekä hypoglykemian ja hyperglykemian riski vähenivät enemmän kuin insuliinipumppuhoitoryhmässä.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Voimalaskelmia ei ollut esitetty, eikä tutkimuksen potilasmäärä varmastikaan ollut riittävän suuri erojen löytymiseen sekundaarisissa päätemuuttujissa.

O'Connellin työssä «O'Connell MA, Donath S, O'Neal DN ym. Glycaemic im...»6 selvitettiin sensoroivan pumpun vaikutusta glykeemiseen kontrolliin verrattuna tavanomaiseen insuliinipumppuhoitoon. Avoin, satunnaistettu, kontrolloitu monikeskustutkimus, johon otettiin tyypin 1 diabetesta sairastavia potilaita (n = 77), jotka olivat iältään 13–40 vuotta ja joiden HbA1c oli ≤ 8,5 %. Potilaita ei koulutettu sensoroivan pumpun käyttöön millään lailla! Seuranta-aika oli 3 kuukautta. Ensisijainen päätemuuttuja oli aika verensokeritavoitteessa (4–10 mmol/l). Toissijaisia päätemuuttujia olivat HbA1c muutos, hypoglykemian (≤ 3,9 mmol/l) ja hyperglykemian (≥ 10 mmol/l) kesto vuorokaudessa sekä verensokerivaihtelu. Nämä arvioitiin tutkimuksen lopussa. Ryhmiä vertailtiin keskenään, mutta ei otettu huomioon sitä, mikä tilanne alussa oli.

HbA1c oli tutkimuksen lopussa 0,43 % matalampi interventio- kuin kontrolliryhmässä. Eroa normoglykemian, hypoglykemian tai hyperglykemian kestossa tai verensokerivaihtelussa ei todettu. Niillä, jotka käyttivät sensoria ≥ 70 % ajasta, oli 0,51 % parempi HbA1c kuin niillä, jotka käyttivät sensoria alle 70 % ajasta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Lyhyt seuranta, vertailu epäadekvaatti. Ihmetystä herättää, että HbA1c oli parempi, muttei muutosta ajassa verensokeritavoitteessa/hypo- tai hyperglykemiassa tai verensokerivaihtelussa. Olisi myös kannattanut vertailla alkutilanne vs. lopputilanne eikä vain tutkimuksen lopussa noita parametreja: todennäköisesti tuossa tapauksessa eroa olisi tullut.

Tämä systemaattinen katsaus ja meta-analyysi «Yeh HC, Brown TT, Maruthur N ym. Comparative effec...»7 vertaili monipistosinsuliini- (MDI) ja insuliinipumppuhoidon (CSII) vaikutusta glukoositasapainoon aikuisilla ja lapsuusikäisillä tyypin 1 diabetespotilailla (T1D) sekä aikuisilla tyypin 2 diabetespotilailla (T2D). Lisäksi tutkimus vertaili sormenpäämittauksiin perustuvan glukoosin omaseurannan (SMBG) ja reaaliaikaisen jatkuvan glukoosiseurannan (rt-CGM) vaikutusta T1D:n ja T2D:n hoitotuloksiin. Hoitotuloksen arviointiin käytettiin HbA1c-arvoja ja hypoglykemioiden esiintymistä. Meta-analyysiin kerättiin RCT-tutkimuksia MEDLINE:sta, EMBASE:sta ja Cochrane-tietokannoista. Asetetut kriteerit täyttäviä tutkimuksia löytyi kaikkiaan 56 kappaletta. Näistä 33 vertaili MDI:tä ja CSII:ta, 19 rt-CGM:a ja SMBG:a sekä 4 sensoriavusteista pumppua (SAP) ja SMBG + MDI:tä.

CSII laski merkittävästi enemmän HbA1c-tasoa aikuisten tyypin 1 diabetespotilaiden ryhmässä kuin MDI (ryhmien välinen ero 0,26 %; 95 % luottamusväli 0,19–0,33 %). Eroa hypoglykemioiden esiintyvyydessä ei ollut. Sensoriavusteisen pumpun vaikutus HbA1c-tasoon oli selvästi parempi kuin SMBG + MDI:n (ryhmien välinen ero 0,68 %; 95 % luottamusväli 0,54–0,81 %). HbA1c:n lasku ei kuitenkaan tuottanut lisääntynyttä hypoglykemiariskiä. Kun vertailtiin rt-CGM:ää ja SMBG:tä hoitomuodosta (CSII tai MDI) riippumatta, rt-CGM -ryhmässä HbA1c-taso oli parempi kuin SMBG-ryhmässä (ryhmien välinen ero -0,25 %; 95 % luottamusväli -0,33 – -0,19 %).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Meta-analyysi sisältää monia rajoitteita (useiden tutkimusten n-luvut olivat pieniä ja tutkimusten kestot lyhyitä, muun muassa hypoglykemioiden määritelmät vaihtelivat jne.). Meta-analyysi ei myöskään ole aivan tuore (vuodelta 2012). Tutkimusta voidaan pitää tasokkaana, ja se on sovellettavissa myös suomalaiseen aineistoon. Tutkimuksen rahoittaja oli alan laiteteollisuudesta riippumaton taho (Agency for Healthcare Research and Quality).

Tanskalainen tutkimus «Schmidt S, Nørgaard K. Sensor-augmented pump thera...»8 selvitti sensoriavusteiseen insuliinipumppuhoitoon liittyvän HbA1c-tason laskun pysyvyyttä – aiemmat tutkimukset olivat olleet lyhytkestoisia. Tutkimus oli pieni, n-luku vain 16.

Tässä aineistossa SAP-hoidossa olevilla tyypin 1 diabetespotilailla nopeasti saavutettu merkittävä HbA1c:n lasku (8,7–7,3 %) säilyi koko 3 vuoden seurantajakson ajan, ja potilastyytyväisyys pysyi korkeana.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas, mutta aineisto pieni
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Pidempikestoinen tutkimus paikkaa merkittävää aukkoa, koska hoitomuodon muutokseen liittyy aina tietynlaista innostuneisuutta, jonka tuoman tuloksen kestävyydestä ei voida olla varmoja.

Gomezin työssä «Gómez AM, Marín Carrillo LF, Muñoz Velandia OM ym....»9 selvitettiin, miten sensoroiva pumppu ja Matalan pysäytys toiminto (LGS) vaikuttavat hoitotasapainoon pitkäaikaisseurannassa. Kyseessä oli kohorttitutkimus, jossa seurattiin 117 iältään 29–58-vuotiasta tyypin 1 diabetesta sairastavaa potilasta, joille oli aloitettu LGS-pumppu vakavan hypoglykemian tai hypoglykemioiden tunnistamattomuuden vuoksi. Potilaat rekrytoitiin vuosina 2009–2014, ja seurantaa jatkettiin vuoden 2015 loppuun. Keskimääräinen seuranta-aika oli 47 ± 22,7 kuukautta. Käyttökoulutukseen panostettiin, ja aluksi potilaita seurattiin tiheästi 2 kuukauden ajan. CareLinkia käytettiin seurannassa, ja LGS-raja asetettiin 3,9 mmol/l niillä, jotka eivät tunnistaneet hypoglykemioita, ja 3,3 mmol/l muilla.

Sensorointia käytettiin alussa 85,9 % ajasta ja viimeisellä käynnillä 79,5 % ajasta. 79 % potilaista käytti sensorointia alussa yli 80 % ajasta ja lopussa 72 % ajasta. Annosopasta käytettiin alussa 97,1 % ajasta ja lopussa 98,5 % ajasta. HbA1c keskiarvo oli alussa 8,8 % ± 1,9 %, 5 kuukauden kohdalla 7,5 % ± 1,0 % (P < 0,001) ja seurannan lopussa 7,1 % ± 0,8 % (P < 0,001). Tutkimuksen alussa vakavia hypoglykemioita oli 66,6 % potilaista, mutta seuranta-ajan lopussa vain 2,7 % potilaista. Tunnistamaton hypoglykemia puolestaan oli seuranta-ajan alussa 80,1 %:lla potilaista ja seuranta-ajan lopussa vain 10,8 %:lla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Vaikkei kyseessä ollut RCT, niin pitkittäisseuranta oikeilla ja oikein valituilla potilailla. Sovellettavissa hyvin hypoglykemioista ja hypoglykemioiden tunnistamattomuudesta kärsiviin potilaisiin.

Beckin «Beck RW, Riddlesworth T, Ruedy K ym. Effect of Con...»10 työssä tutkittiin jatkuvan glukoosisensoroinnin vaikutusta hoitotasapainoon ja verensokerivaihteluun aikuisilla monipistoshoidetuilla tyypin 1 diabeetikoilla Yhdysvalloissa. Satunnaistettu, kontrolloitu, avoin monikeskustutkimus, N = 158, ikä 48 ± 15 vuotta, HbA1c alussa 7,5–9,9 %. Seuranta-aika 24 viikkoa. Kontrolliryhmässä tehtiin tavanomainen verensokerimittaus sormenpäästä. Ensisijainen päätemuuttuja oli muutos HbA1c-arvossa, toissijaisina päätemuuttujina muun muassa hypoglykemian kesto/vrk ja verensokerivaihtelu.

Tutkimuksen lopussa HbA1c-arvo parani sensorointiryhmässä 1,0 % ja kontrolliryhmässä 0,4 %. Hypoglykemioiden (<3,9 mmol/l) kesto/vrk oli lyhyempi sensorointiryhmässä verrattuna kontrolliryhmään: 43 min/vrk vs. 80 min/vrk, P = 0,002.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Lyhyt seuranta-aika.

Lindin työssä «Lind M, Polonsky W, Hirsch IB ym. Continuous Gluco...»11 tutkittiin jatkuvan glukoosisensoroinnin vaikutusta hoitotasapainoon ja verensokerivaihteluun aikuisilla monipistoshoidetuilla tyypin 1 diabetespotilailla, jotka eivät ole saavuttaneet hyvää HbA1c-tasoa. Satunnaistettu, avoin, monikeskustutkimus, ristikkäisasetelma. Seuranta-aika 26 viikkoa, jonka jälkeen 17 viikon washout-jakso ja sen jälkeen hoitomuodon vaihto. Ensisijaisena päätemuuttujana muutos HbA1c:ssa ja toissijaisina muun muassa verensokerivaihtelu, hypo- ja hyperglykemioiden kesto.

HbA1c laski sensoroinnin aikana -0,43 % (95 % luottamusväli -0,57 – -0,29 %, P < 0,001) enemmän kuin tavanomaisten verensokerimittauksien ollessa käytössä. Hypoglykemioiden kesto oli sensoroinnin aikana 2,8 % vuorokaudesta vs. 4,8 % vuorokaudesta tavanomaisten verensokerimittauksien ollessa käytössä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Lyhyt seuranta-aika.

Kirjallisuutta

  1. Bode B, Beck RW ym. Sustained benefit of continuous glucose monitoring on A1C, glucose profiles, and hypoglycemia in adults with type 1 diabetes. Diabetes Care 2009;32:2047-9 «PMID: 19675193»PubMed
  2. Battelino T, Conget I, Olsen B ym. The use and efficacy of continuous glucose monitoring in type 1 diabetes treated with insulin pump therapy: a randomised controlled trial. Diabetologia 2012;55:3155-62 «PMID: 22965294»PubMed
  3. Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A ym. Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med 2010;363:311-20 «PMID: 20587585»PubMed
  4. Beck RW, Hirsch IB ym. The effect of continuous glucose monitoring in well-controlled type 1 diabetes. Diabetes Care 2009;32:1378-83 «PMID: 19429875»PubMed
  5. Tumminia A, Crimi S, Sciacca L ym. Efficacy of real-time continuous glucose monitoring on glycaemic control and glucose variability in type 1 diabetic patients treated with either insulin pumps or multiple insulin injection therapy: a randomized controlled crossover trial. Diabetes Metab Res Rev 2015;31:61-8 «PMID: 24816997»PubMed
  6. O'Connell MA, Donath S, O'Neal DN ym. Glycaemic impact of patient-led use of sensor-guided pump therapy in type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia 2009;52:1250-7 «PMID: 19396424»PubMed
  7. Yeh HC, Brown TT, Maruthur N ym. Comparative effectiveness and safety of methods of insulin delivery and glucose monitoring for diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2012;157:336-47 «PMID: 22777524»PubMed
  8. Schmidt S, Nørgaard K. Sensor-augmented pump therapy at 36 months. Diabetes Technol Ther 2012;14:1174-7 «PMID: 23016516»PubMed
  9. Gómez AM, Marín Carrillo LF, Muñoz Velandia OM ym. Long-Term Efficacy and Safety of Sensor Augmented Insulin Pump Therapy with Low-Glucose Suspend Feature in Patients with Type 1 Diabetes. Diabetes Technol Ther 2017;19:109-114 «PMID: 28001445»PubMed
  10. Beck RW, Riddlesworth T, Ruedy K ym. Effect of Continuous Glucose Monitoring on Glycemic Control in Adults With Type 1 Diabetes Using Insulin Injections: The DIAMOND Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;317:371-378 «PMID: 28118453»PubMed
  11. Lind M, Polonsky W, Hirsch IB ym. Continuous Glucose Monitoring vs Conventional Therapy for Glycemic Control in Adults With Type 1 Diabetes Treated With Multiple Daily Insulin Injections: The GOLD Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;317:379-387 «PMID: 28118454»PubMed