Takaisin

E-vitamiini ei-alkoholiperäisen rasvamaksataudin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Eero Mervaala
8.1.2020

Näytön aste: B

E-vitamiini ilmeisesti parantaa maksan histologiaa ja pienentää maksaentsyymien pitoisuutta ei-alkoholiperäistä steatohepatiittia sairastavilla potilailla, joilla diagnoosi on varmennettu maksabiopsialla.

Vuonna 2010 julkaistussa satunnaistetussa ja sokkoutetussa PIVENS-tutkimuksessa «Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV ym. Pioglitazon...»1 verrattiin pioglitatsonin ja E-vitamiinin vaikutuksia maksan histologiaan ei-alkoholiperäistä steatohepatiittia sairastavilla aikuispotilailla, joilla ei ollut diabetesta. Maksamuutokset arvioitiin maksabiopsioiden avulla, jotka tehtiin kaikille potilaille ennen tutkimusryhmään satunnaistamista ja tutkimuksen päättyessä.

Potilaat (n = 247, 60 % naisia, keski-ikä 46 vuotta) satunnaistettiin 3 ryhmään:

  1. Pioglitatsonia (30 mg/vrk) saavat potilaat (n = 80)
  2. E-vitamiinia (d-alfa-tokoferoli; 800 IU/vrk) saavat potilaat (n = 84) tai
  3. Lumehoitoa saavat potilaat (n = 83).

Tutkimuksen kesto oli 96 viikkoa. Kaikille potilaille tehtiin kliininen tutkimus tutkimuksen alussa ja päättyessä, jolloin arvioitiin kehon paino, pituus, lantioympärysmitta ja otettiin verinäytteet biokemiallisiin määrityksiin (paasto verensokeri, insuliini, lipidit). Kehon koostumus arvioitiin DEXA:lla. Kaikille potilaille annettiin myös ravitsemusneuvontaa.

Lähtötilanteessa potilaiden BMI oli keskimäärin 34 kg/m2, paino 97 kg, kehon rasvaprosentti 39 %, paastosokeri 94 mg/dl, Kol 196 mg/dl, LDL 122 mg/dl, trigl 165 mg/dl, ALAT 83 U/l ja ASAT 56 U/l. Maksabiopsian perusteella NAFLD:n kokonaisaktiivisuus-score oli 4,9, statoosi-score 1,9, lobular inflammation 1,7, hepatic ballooing 1,3 ja fibroosi-stage 1,5.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli maksan histologisessa vauriossa havaittava paraneminen, joka edellytti histologisesti seuraavaa: Improvement by 1 or more points in the hepatocellular ballooning score; no increase in the fibrosis score; and either a decrease in the activity score for nonalcoholic fatty liver disease to a score of 3 or less or a decrease in the activity score of at least 2 points, with at least a 1-point decrease in either the lobular inflammation or steatosis score. Maksan histologinen score tehtiin erikseen seuraaville histologisille muuttujille: steatosis, lobular inflammation, hepatocellular ballooning, fibrosis. Tutkimuksen toissijaisena päätetapahtumina olivat rasvamaksan kokonaisaktiivisuus-scoressa havaittava muutos, muutokset yksittäisissä histologisissa muuttujissa, muutokset biokemiallisissa muuttujissa ja kehon koostumuksessa. Toissijaisena lisämuuttujana arvioitiin myös terveyteen liittyvää elämänlaatua. Analyysit tehtiin intention-to-treat-periaatteen mukaisesti. Koska tutkimuksessa oli päävertailuna 2 eri hoitointerventiota, tulkittiin P = 0,025 tilastollisen merkittävyyden rajaksi.

Maksabiopsia tehtiin tutkimuksen lopussa 90 %:lle potilaista. E-vitamiiniryhmässä havaittiin merkittävästi enemmän NASH-maksahistologian paranemisia lumehoitoon verrattuna (Subjects with improvement (%), 43 vs. 19 %, P = 0,001, NNT 4,2). Pioglitatsoniryhmässä havaittu histologian paraneminen ei saavuttanut tilastollista merkittävyyttä (34 vs. 19 %, P = 0,04, NNT 6,9). Molemmat lääkehoidot vähensivät merkittävästi maksan steatoosia (E-vitamiini, subjects with improvement (%) 54 vs. 31 %, p = 0,005; pioglitatsoni 69 vs. 31 %, p < 0,001) ja lobulaarista inflammaatiota (E-vitamiini, subjects with improvement (%) 54 vs. 35 %,p = 0,02; pioglitatsoni, subjects with improvement (%) 50 vs. 35 %, p = 0,004). Kumpikaan hoidoista ei parantanut fibroosin scorea. Molemmat lääkehoidot paransivat NASH:n resoluutiota (E-vitamiini 36 vs. 21 %, p = 0,05; pioglitatsoni 47 vs. 21 %, p = 0,001). Sekä E-vitamiini että pioglitatsoni laskivat myös merkittävästi maksaentsyymin pitoisuutta (ASAT, ALAT, AFOS, gGT) seerumissa (P-arvojen vaihtelut välillä p = 0,008 – p < 0,001 molemmissa ryhmissä). Lääkehoidot eivät vaikuttaneet elämänlaatuun.

Pioglitatsoni aiheutti painonnousua (+ 4,7 kg); muiden haittavaikutusten esiintyvyydessä ei ryhmien välillä ollut eroja.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Lumekontrolloidussa satunnaistetussa ja sokkoutetussa TONIC-tutkimuksessa «Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML ym. Effect o...»2 verrattiin E-vitamiinin ja metformiinin terapeuttisia vaikutuksia lumehoitoon lapsipotilailla (n = 173, ikä 8–17 vuotta), joilla oli maksabiopsialla varmistettu rasvamaksatauti. Diabetesta ja maksakirroosia sairastavat potilaat rajattiin pois tutkimuksesta.

Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 kolmeen tutkimusryhmään:

  1. E-vitamiini, annos tutkimuksessa 800 IU/vrk (n = 58)
  2. Metformiini annoksella 1 000 mg/vrk (n = 57) tai
  3. Lumeryhmä (n = 58).

Tutkimuksen kesto oli 96 viikkoa. Tutkimuskäynnit tapahtuivat viikolla 4, 12 ja sen jälkeen 12 viikon välein aina kokeen loppuun asti. Seurantakäynneillä otettiin verinäytteitä biokemiallisia määrityksiä varten kliinisen tutkimisen lisäksi, ja kokeen lopussa otettiin potilailta myös maksabiopsia. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli pysyvä lasku ALAT-arvossa, minkä tasoksi määriteltiin 50 %:n lasku lähtötasosta tai < 40 U/l pitoisuus missä tahansa tutkimuksen aikaisessa mittauksessa, joita tehtiin 12 viikon välein alkaen tutkimusviikosta 48 aina viikkoon 96 asti. Tutkimuksen toissijainen päätetapahtuma oli paraneminen rasvamaksataudin histologisessa kuvassa ja NASH:n resoluutio.

Tutkimuksen alussa potilaat olivat keskimäärin 13-vuotiaita, 81 % tutkittavista oli poikia, ASAT 71 U/l, ALAT 123 U/l, E-vitamiinipitoisuus 9,1 mg/l, paino 88 kg ja BMI 33 kg/m2. Maksan histologiassa NAFLD:n aktiivisuus-score oli 4,6, fibrosis stage 1,2, NASH-potilaita 42 %, steatosis score 2,2, lobular inflammation score 1,6 ja ballooning degeneration score 0,8.

87 % potilaista pysyi tutkimuksessa koko seuranta-ajan, ja heiltä saatiin myös maksabiopsianäyte. Lumeryhmässä 10/58 eli 17 % potilaista (95 % luottamusväli 9–29 %) ensisijaisen päätetapahtuman eli pysyvän ALAT-tason laskun 96 viikon seuranta-aikana. E-vitamiiniryhmässä ensisijaisen päätetapahtuman saavutti 15/58 (26 %; 95 % luottamusväli 15–39 %; p = 0,6 vs. lumeryhmä) ja metformiiniryhmässä 9/57 (16 %; 95 % luottamusväli 7–28 %; p = 0,83 vs. lumeryhmä). Tutkimusryhmien välillä ei siis ollut eroa ensisijaisessa päätetapahtumassa. Lumeryhmässä ALAT-arvo laski 96 viikon seurannassa -35,2 U/L (95 % luottamusväli -56,9 – -13,5) ja vastaavasti E-vitamiiniryhmässä -48,3 U/L (95 % luottamusväli -66,8 – -29,8) (p = 0,07 vs. lumeryhmä). Metformiiniryhmässä ALAT-lasku oli -41,7 U/L (95 % luottamusväli -62,9 – -20,5) (p = 0,40 vs. lumeryhmä).

Tutkimuksen toissijainen päätetapahtuma NASH-resoluutio oli merkittävästi suurempi E-vitamiinia saaneilla lapsilla lumehoitoon verrattuna (58 %; 95 % luottamusväli 42–73 %; 25/43; vs. 28 %; 95 % luottamusväli 15–45 %; 11/39; p = 0,006). Tämä oli pääasiassa seurausta E-vitamiinin suotuisammasta vaikutuksesta hepatosellulaariseen ballooingiin (change in mean score -0,5; 95 % luottamusväli -0,8 – -0.3, vs. -0.1; 95 % luottamusväli 0,2–0,3; p = 0,006). Hepatosellulaarinen ballooing parani 44 %:lla E-vitamiinia saaneista lapsista (95 % luottamusväli 30–59 %; 22/50), mikä oli selvästi useammin kuin 21 % lumehoitoa saaneilla (95 % luottamusväli 11–36 %; 10/47; p = 0,02). E-vitamiini paransi myös merkittävästi NAFLD:n aktiivisuus-scorea lumehoitoon verrattuna (change in mean score -1,8; 95 % luottamusväli -2,4 – -1,2, vs. -0,7; 95 % luottamusväli -1,3–0,2; p = 0,02).

E-vitamiini ei kuitenkaan vaikuttanut merkittävästi steatoosiin, inflammaatioon tai fibroosiin erillisinä muuttujina. E-vitamiini oli kokeessa hyvin siedetty.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Meta-analyysi «Xu R, Tao A, Zhang S ym. Association between vitam...»3 satunnaistetuista kliinisistä kokeista (sisältää myös PIVENS-tutkimuksen), joissa oli tutkittu E-vitamiinin vaikutuksia maksan histologiaan ei-alkoholiperäistä steatohepatiittia sairastavilla potilailla. Meta-analyysiin hyväksyttiin vain 3 tutkimusta ennen vuotta 2014, ja niissä oli yhteensä 245 aikuispotilasta, joista 122 sai E-vitamiinisupplementaatiota ja 123 lumehoitoa/verrokkiyhdistettä. Kaikissa tutkimuksissa diagnostiikka perustui maksabiopsian avulla tehtyyn histologiseen analyyseihin, jotka oli tehty kokeen alussa ja kokeen päättyessä. Mukana oli sekä diabetesta sairastavia että ei-diabeetikkoja. Kaikki tutkimukset olivat lumekontrolloituja. 1 tutkimuksessa E-vitamiini annettiin samanaikaisesti C-vitamiinin kanssa ja toisessa myös lumeryhmä sai ursodeoksikoolihappoa.

Meta-analyysin tulosten mukaan E-vitamiinihoito paransi kaikkia maksan histologisia muuttujia (steatoosi, weighed mean difference (WMD) = -0,62, 95 % luottamusväli -0,95–-0,77, p = 0002; "ballooing", WMD = -0,30, 95 % luottamusväli -0,56 – -0,04, p = 0,03; lobulaarinen inflammaatio, WMD = -0,39, 95 % luottamusväli -0,67 – -0,11, p = 0,007; fibroosi, WMD = -0,39, 95 % luottamusväli -0,72 – -0,06, p = 0,02).

Meta-analyysin perusteella E-vitamiini laski potilaiden ASAT-arvoa merkittävästi (SMD -17,64 U/L, 95 % luottamusväli -27,29 – -7,99; P = 0,0003), mutta ALAT-arvossa havaittu muutos ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä (p = 0,75).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: kohtalainen

Kommentti:

E-vitamiinilla ei ole lääkeviranomaisen hyväksymää käyttöindikaatiota rasvamaksataudin hoitoon. Näissä tutkimuksissa ei ole selvitetty E-vitamiinin pitkäaikaisvaikutuksia eikä vaikutuksia kliiniseen ennusteeseen. E-vitamiinin pitkäaikaiseen käyttöön on joissain tutkimuksissa liitetty lisääntynyt kuolleisuus sekä kardiovaskulaaritautien ja prostatasyövän suurentunut riski. Tiedot E-vitamiinin tehosta ja turvallisuudesta rasvamaksataudin pitkäaikaisessa käytössä sekä aikuis- että lapsipotilailla ovat tällä hetkellä vielä puutteellisia.

Kirjallisuutta

  1. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV ym. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-85 «PMID: 20427778»PubMed
  2. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML ym. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1659-68 «PMID: 21521847»PubMed
  3. Xu R, Tao A, Zhang S ym. Association between vitamin E and non-alcoholic steatohepatitis: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med 2015;8:3924-34 «PMID: 26064294»PubMed