Takaisin

Muut trombolyyttiset lääkeaineet aivoinfarktin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Perttu Lindsberg
28.5.2020

Näytön aste: C

Laskimonsisäisen tenekteplaasiboluksen (0,25 mg/kg) käyttö voidaan olemassaolevan näytön valossa nähdä vaihtoehtona toteuttaa liuotushoito varhaisessa aikaikkunassa (< 4,5 tuntia oirealusta) esimerkiksi tilanteissa, joissa tunnin alteplaasi-infuusio viivästäisi valmistautumista valtimonsisäiseen hoitoon valtasuonen tukostapauksissa.

Näyttö alteplaasista on laajuudeltaan ylivertainen eikä näyttöä aivoinfarktin hoidossa sen ohella ole muista fibrinolyyteistä kuin tenekteplaasista.

Yhdessä satunnaistetussa tutkimuksessa «Furlan A, Higashida R, Wechsler L ym. Intra-arteri...»1on todettu viitettä merkitsevästä tehosta valtimonsisäisesti annostellulla prourokinaasilla 6 tunnin sisällä oireiden alussa, mikäli kyseessä oli angiografisesti varmistettu keskiaivovaltimon tukos.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: heikko

Kommentti: Prourokinaasi ei ole Suomessa markkinoilla.

Sittemmin on julkaistu suppeita avoimia potilassarjoja «Georgiadis AL, Memon MZ, Shah QA ym. Intra-arteria...»2, «Qureshi AI, Harris-Lane P, Kirmani JF ym. Intra-ar...»3, joissa on käytetty valtimonsisäisesti annettuna trombolyyttinä tenekteplaasia «Georgiadis AL, Memon MZ, Shah QA ym. Intra-arteria...»2 tai reteplaasia «Qureshi AI, Harris-Lane P, Kirmani JF ym. Intra-ar...»3.

Kommentti:

Tutkimukset intra-arteriaalisesta trombolyysistä ovat vähentyneet sitä mukaa, kun mekaaninen trombektomia on vähitellen osoittanut tehonsa suurten valtimotukosten hoidossa. On kuitenkin nähty sijaa alteplaasille vaihtoehtoisten trombolyyttien tutkimukselle laskimonsisäisessä hoidossa, koska alteplaasin lyhyt puoliintumisaika ja siitä aiheutuva antotapa tunnin kestoisena infuusiona sekä vuotokomplikaatiot antavat edelleen toivomisen varaa lääkkeen vaikutusprofiilin ja fibriinispesifisyyden suhteen.

Desmoteplaasin tutkimus on edennyt pyrkimyksessä laajentaa trombolyysin aikaikkunaa 3–9 tuntiin oireiden alusta. Faasi II tutkimusten «Hacke W, Albers G, Al-Rawi Y ym. The Desmoteplase ...»4, «Furlan AJ, Eyding D, Albers GW ym. Dose Escalation...»5, «Hacke W, Furlan AJ, Al-Rawi Y ym. Intravenous desm...»6 jälkeisessä post hoc analyysissä ilmeni tulos, joka rohkaisi käynnistämään uuden Faasi III tutkimuksen «Albers GW, von Kummer R, Truelsen T ym. Safety and...»7 selvittämään tämän fibrinolyytin (90 µg/kg i.v. bolus) mahdollista tehoa aivovaltimotukoksen sekä aivokuvauksessa pienen infarktiytimen omaavilla potilailla.

DIAS-3-tutkimus «Albers GW, von Kummer R, Truelsen T ym. Safety and...»7 (N = 492) valmistui vuonna 2015, mutta teho valtimotukosten avautumisessa jäi vaatimattomaksi, eikä lopputulos osoittanut ennustetta parantavaa vaikutusta lumeeseen nähden.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Desmoteplaasia verrattiin lumeeseen liuotushoidon parhaan tehon suhteen myöhäisessä aikaikkunassa ilman näyttöä paremmasta rekanalisaatiosta (desmoteplaasi 49 %, lumelääke 42 %, p = 0,18) valtasuonten tukoksissa, jotka myöhemmät tutkimukset «Lindsberg PJ, Caso V. Desmoteplase After Ischemic ...»8ovat osoittaneet soveltumaan hoidettavaksi paremmin valtimonsisäisellä trombektomialla.

Lupaavien Faasin I tenekteplaasitutkimusten jälkeen Haley työtovereineen julkaisi vuonna 2010 Faasi IIb:een supistuneen tutkimuksen «Haley EC Jr, Thompson JL, Grotta JC ym. Phase IIB/...»9, jossa verrattiin 0,1, 0,25 tai 0,4 mg/kg annoksia tenekteplaasia i.v. boluksena alteplaasiin (0,9 mg/kg tunnin infuusio). Tutkimus jouduttiin keskeyttämään hitaan rekrytoinnin nojalla, kun 112 potilasta oli tutkittu 8 keskuksessa vuosien 2006 ja 2008 välillä.

Loppuanalyyseissä ei tullut esille merkitseviä eroja tenekteplaasi- ja alteplaasiryhmien välillä kliinisessä toipumisessa tai verenvuotojen ilmaantuvuudessa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Parsons työtovereineen julkaisi niin ikään lupaavien Faasi I tutkimusten jälkeen Faasi IIB tutkimuksen «Parsons M, Spratt N, Bivard A ym. A randomized tri...»10 (n = 75), jossa sisäänottovaatimuksena oli valtimotukoksen ohella perfuusiokuvauksessa osoitus vähintään 20 % suuremmasta iskemia-alueesta infarktimuutokseen verrattuna.

Kun tenekteplaasiryhmät (0,1 tai 0,25 mg/kg yhtenä i.v. boluksena) yhdistettiin, havaittiin merkitsevä ero alteplaasiryhmään nähden: parantunut kudoksen reperfuusio (P = 0,004) ja parempi neurologinen toipuminen 24 tunnin kohdalla (P < 0,001). Myös infarktimuutoksen kasvu oli tenekteplaasiryhmissä pienempää ja toipumistulos 90 vuorokauden kohdalla osoittikin etua tenekteplaasiryhmälle (modifioitu Rankinin asteikko pistemäärä 0,1 tai 2; 72 % (tenekteplaasi) vs. 44 % (alteplaasi), P = 0,02).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Faasin II prospektiivisessa satunnaistetussa avoimessa sokkoutetun päätetapahtuman omanneessa tutkimuksessa ATTEST «Huang X, Cheripelli BK, Lloyd SM ym. Alteplase ver...»11 (n = 104) 0,25 mg/kg tenekteplaasia verrattuna alteplaasiin 0,9 mg/kg osoitti kuitenkin ryhmille yhtäläisiä toipumistuloksia ja radiologisia löydöksiä.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Australiassa ja Uudessa-Seelannissa toteutettu Faasi II avoimen koeasetelman satunnaistettu tutkimus EXTEND-IA TNK «Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L ym. Tenectep...»12 rekrytoi 202 aivojen valtasuonen tukoksen omannutta potilasta vertailemaan tenekteplaasin (N = 101, 0,25 mg/kg) ja alteplaasin (N = 101, 0,9 mg/kg) tehoa ja turvallisuutta 4,5 tunnin kuluessa oireiden alusta.

Ensisijainen päätetapahtuma oli vähintään 50 % parantunut iskeemisen kudoksen reperfuusio tai tukoksen puuttuminen ensimmäisessä angiografiassa. Tämän tuloksen saavutti 22 % tenekteplaasia ja 10 % alteplaasia saanutta potilasta, ja ero oli tilastollisesti merkitsevä.

Toissijaisista päätemuuttujista ordinaaliasteikollisen 90 päivän toipumistulosta osoittavan mRS (modifioitu Rankinin asteikko) -pistemäärän muutoksen osalta tenekteplaasilla hoidetut toipuivat paremmin, mutta itsenäiseksi toipumisen osalta (mRS 0–2) ero ei aivan ollut tilastollisesti merkitsevä. Merkitsevää eroa hoidon turvallisuudessa ei todettu.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Norjassa toteutettiin kansallinen Faasi III monikeskustutkimus (NOR-TEST) «Logallo N, Novotny V, Assmus J ym. Tenecteplase ve...»13, jossa vertailtiin satunnaistetussa, osittain avoimessa tutkimusasetelmassa hieman korkeamman tenekteplaasiannoksen (N = 549, 0,4 mg/kg) tehoa ja turvallisuutta alteplaasiin (N = 551, 0,9 mg/kg) trombolyysihoitoon soveltuvilla epäillyillä aivoinfarktipotilailla 4,5 tunnin kuluessa oireiden alusta tai oireisena heräämisestä tai jotka soveltuivat trombolyysiin siltahoitona ennen mahdollista valtimonsisäistä trombektomiaa. Ensisijaisena päätetapahtumana olleen erinomaisen toipumistuloksen (mRS 0–1 3 kuukauden kohdalla) saavutti 354 (64 %) tenekteplaasia ja 345 (63 %) alteplaasia saanutta potilasta (OR 1,08, 95 % luottamusväli 0,84–1,38; p = 0,52). Kummassakin ryhmässä 5 % potilaista menehtyi 3 kuukauden kuluessa. Vakavien haittatapahtumienkin osuudet olivat yhteneväiset (145 (26 %) tenekteplaasi- ja 141 (26 %) alteplaasiryhmässä; p = 0,74).

Potilaiden oireiden vaikeusaste kaiken kaikkiaan oli suhteellisen lievä, NIHSS-asteikolla mediaani 4 oirepistettä, ja jopa 17 % potilaista edustikin aivoinfarktia jäljitteleviä tiloja. Eräiden muiden tutkimuksesta poissuljettavien tilojen jälkeen jälkikäteiseen protokollan mukaiseen analyysiin otettiin 382 tenekteplaasia ja 391 alteplaasia saanutta potilasta. Erinomaisen toipumisen saavutti tässä analyysissä 244 (64 %) tenekteplaasia ja 250 (64 %) alteplaasia saanutta potilasta (OR 0,99, 95 % luottamusväli 0,74–1,33; p = 0,98). Myöskään tässä asetelmassa mitään ryhmien välistä eroa toissijaisten päätetapahtumien tai haittatapahtumien suhteen ei syntynyt.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

NOR-TEST-tutkimuksesta «Logallo N, Novotny V, Assmus J ym. Tenecteplase ve...»13 on julkaistu 2 post hoc analyysiä «Rønning OM, Logallo N, Thommessen B ym. Tenectepla...»14, «Kvistad CE, Novotny V, Kurz MW ym. Safety and Outc...»15 eritellen potilaiden vaikeusasteen mukaan.

Lieväoireisia potilaita arvioineessa tutkimuksessa (NIHSS mediaani 3, interquartile range, 2–6) «Rønning OM, Logallo N, Thommessen B ym. Tenectepla...»1457 % tenekteplaasipotilaista ja 53 % alteplaasipotilaista saavutti erinomaisen toipumistuloksen (mRS 0–1) 3 kuukauden kohdalla (OR 1,19; 95 % luottamusväli 0,68–2,10). Aivoverenvuotojen ilmaantuvuudet 48 tunnin kuluessa hoidosta olivat vastaavasti 5,7 % (tenekteplaasi) ja 6,7 % (alteplaasi) (OR 0,84; 95 % luottamusväli 0,26–2,70). 3 kuukauden kohdalla kuolleita oli vastaavasti 5,7 % ja 4,5 %. Päätelmä oli, että tässä lievässä vaikeusasteluokassa tenekteplaasi oli vähintään yhtä tehokas ja turvallinen kuin alteplaasi annettuna 3–4,5 tuntia oirealusta.

Kohtalaisen (NIHSS 6–14, N = 261) tai vaikea-asteisen (NIHSS ≥ 15, N = 87) aivoinfarktioireen luokissa «Kvistad CE, Novotny V, Kurz MW ym. Safety and Outc...»15 ryhmien välillä ei ollut eroja suotuisan toipumisennusteen saavuttamisessa, oireisen aivoverenvuodon ilmaantuvuudessa tai kuolleisuudessa 7 päivän kohdalla, mutta vaikeaoireisessa luokassa 3 kuukauden kuolleisuudessa tenekteplaasiryhmässä kokonaismortaliteetti oli suurempi (10/87 26,3 %) verrattuna alteplaasiryhmään (4/87, 9,1 %, P = 0,045) ylikuolleisuuden johtuessa lähinnä hoitovasteen puuttumisesta liuotushoidolle vaikeassa aivoinfarktissa (mukaan lukien 2 epäonnistunutta trombektomiaa). Aivoverenvuotoon kuoli 1 potilas tenekteplaasi- ja 2 potilasta alteplaasiryhmässä. Valtasuonten tukoksissa ei lääkeryhmien välillä ollut eroja toipumisvasteessa sisemmän kaulavaltimon tukoksissa (n = 8), keskimmäisen aivovaltimon tyvi- (n = 61) tai distaalisemmissa tukoksissa (n = 49).

Päätelmä oli, että tenekteplaasi- ja alteplaasiryhmien välillä ei ollut eroja toipumistuloksissa tai oireisten aivoverenvuotojen ilmaantuvuudessa kummassakaan vaikeusasteluokassa. Lisätutkimuksia kaivattaisiin varsinkin vaikeaoireisessa luokassa, jonka potilasmäärä jäi verraten pieneksi.

Burges ja Saver laativat tenekteplaasin ja alteplaasin 5 suoritetusta vertailututkimuksesta meta-analyysin «Burgos AM, Saver JL. Evidence that Tenecteplase Is...»16 tutkiakseen, voidaanko tenekteplaasia pitää alteplaasin veroisena tehon ja turvallisuusprofiilin suhteen. Yhteensä potilaita oli tutkimuksissa 1 585 (828 tenekteplaasi, 757 alteplaasi). Keskimääräinen ikä oli 70,8 vuotta, 58,5 % oli miespuolisia, keskimääräinen NIHSS oli 7,0 ja keskimääräinen hoitoviive oireiden alusta oli 148 minuuttia. Alteplaasiannoksen ollessa standardi 0,9 mg/kg tenekteplaasitutkimuksissa annostaso vaihteli ollen prosentuaalisesti potilasmäärästä 6,8 % (0,1 mg/kg), 24,6 % (0,25 mg/kg) ja 68,6 % (0,4 mg/kg).

Pääasiallisen päätemuuttujan (mRS 0–1) 3 kuukauden kohdalla saavutti 57,9 % tenekteplaasilla ja 55,4 % alteplaasilla hoidettua potilasta. Oireisia aivoverenvuotoja oli 3 % kummassakin lääkeryhmässä. 3 kuukauden kohdalla kuolleisuus oli tenekteplaasiryhmässä 7,6 % ja alteplaasiryhmässä 8,1 %. Tenekteplaasin non-inferioriteetin tilastolliset analyysit täyttyivät.

Tulosten nähtiin tukevan Yhdysvaltain aivohalvausyhdistyksen suositusta «Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T ym. Guideline...»17 pitää tenekteplaasia (0,25–0,4 mg/kg laskimonsisäisenä boluksena) potentiaalisena vaihtoehtona alteplaasille varsinkin lieväoireisissa tapauksissa, ja että vaikeaoireisemmista, eritoten valtasuonen tukoksen omaavista tapauksista, tarvitaan lisätietoa. Meta-analyysin «Burgos AM, Saver JL. Evidence that Tenecteplase Is...»16 tutkijoiden mielestä tenekteplaasi on kuitenkin tutkimustiedon perusteella järkeenkäypä vaihtoehto alteplaasille etenkin tilanteissa, joissa voidaan voittaa aikaa valmistauduttaessa valtasuonen tukoksen valtimonsisäiseen hoitoon.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti:

Tähän asti tutkitut potilaat edustivat monissa tutkimuksissa verraten lieväoireisia tapauksia, ja vain pieni osa potilaista sai trombolyysin siltahoitona ennen trombektomiaa, joten lisänäyttöä tenekteplaasista Faasi III tutkimuksista kaivataan vielä eritoten vaikeaoireisten tapausten osalta. Olemassa olevan näytön perusteella mm. amerikkalainen hoitosuositus «Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T ym. Guideline...»17 piti perusteltunanopeana boluksena annettavaa tenekteplaasiannostelua (0,25–0,4 mg/kg) esimerkiksi tilanteissa, joissa tunnin alteplaasi-infuusio viivästäisi siirtoa trombektomiaan sen tarpeessa olevilla potilailla (valtasuonen tukokset). Käynnissä on useita tenekteplaasitutkimuksia, muun muassa Tenecteplase versus Alteplase for Stroke Thrombolysis Evaluation (TASTE) -tutkimus ja Tenecteplase in Wake-Up Ischemic Stroke Trial (TWIST). Näiden tutkimusten tuloksia tulee seurata tarkasti.

Valtasuonitukospotilaiden tenekteplaasihoidosta saatiin lisää tietoa kohdennetun päivityksen julkaisun jälkeen ilmestyneestä EXTEND-IA TNK Part 2 -tutkimuksesta «Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L ym. Effect o...»18. Siinä ilmenee, ettei korkeammasta tenekteplaasiannoksesta 0,4 mg/kg ole etua verrattuna pienempään 0,25 mg/kg annokseen, vaikka siihen mennessä suurempaa annosta oli eri tutkimuksissa käytetty useammin. Ennen valtasuonen tukoksen valtimonsisäistä trombektomiaa annettiin satunnaistetusti 300 potilaalle 0,40 mg/kg (maksimissaan 40 mg) tai 0,25 mg/kg (maksimissaan 25 mg) tenekteplaasia kertainjektiona. Niiden potilaiden määrä, joilla tapahtui yli 50 % iskeemisen aivokudoksen reperfusoituminen ennen trombektomiaa, oli yhtäläinen kahdella eri annoksella: 29/150 (19,3 %) 0,40 mg/kg ryhmästä ja yhtä monta 0,25 mg/kg ryhmästä. Yhdessäkään toissijaisista, toiminnallista ennustetta mittaavista muuttujista ei todettu merkitsevää eroa ryhmien välillä. Kuolleisuusluvut olivat vastaavissa ryhmissä (26/150 [17 %] vs 22/150 [15 %]; vakioimaton riskierotus 2.7 % [95 % luottamusväli, -5,6–11,0 %]) ja symptomaattisen kallonsisäisen verenvuodon esiintymisluvut (7/150 [4,7 %] vs 2 [1,3 %]; vakioimaton riskierotus 3,3 % [95 % luottamusväli, -0,5–7,2 %]).

Kirjallisuutta

  1. Furlan A, Higashida R, Wechsler L ym. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999;282:2003-11 «PMID: 10591382»PubMed
  2. Georgiadis AL, Memon MZ, Shah QA ym. Intra-arterial tenecteplase for treatment of acute ischemic stroke: feasibility and comparative outcomes. J Neuroimaging 2012;22:249-54 «PMID: 21883621»PubMed
  3. Qureshi AI, Harris-Lane P, Kirmani JF ym. Intra-arterial reteplase and intravenous abciximab in patients with acute ischemic stroke: an open-label, dose-ranging, phase I study. Neurosurgery 2006;59:789-96; discussion 796-7 «PMID: 16915119»PubMed
  4. Hacke W, Albers G, Al-Rawi Y ym. The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS): a phase II MRI-based 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase. Stroke 2005;36:66-73 «PMID: 15569863»PubMed
  5. Furlan AJ, Eyding D, Albers GW ym. Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke (DEDAS): evidence of safety and efficacy 3 to 9 hours after stroke onset. Stroke 2006;37:1227-31 «PMID: 16574922»PubMed
  6. Hacke W, Furlan AJ, Al-Rawi Y ym. Intravenous desmoteplase in patients with acute ischaemic stroke selected by MRI perfusion-diffusion weighted imaging or perfusion CT (DIAS-2): a prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurol 2009;8:141-50 «PMID: 19097942»PubMed
  7. Albers GW, von Kummer R, Truelsen T ym. Safety and efficacy of desmoteplase given 3-9 h after ischaemic stroke in patients with occlusion or high-grade stenosis in major cerebral arteries (DIAS-3): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol 2015;14:575-84 «PMID: 25937443»PubMed
  8. Lindsberg PJ, Caso V. Desmoteplase After Ischemic Stroke in Patients With Occlusion or High-Grade Stenosis in Major Cerebral Arteries. Stroke 2016;47:901-3 «PMID: 26846865»PubMed
  9. Haley EC Jr, Thompson JL, Grotta JC ym. Phase IIB/III trial of tenecteplase in acute ischemic stroke: results of a prematurely terminated randomized clinical trial. Stroke 2010;41:707-11 «PMID: 20185783»PubMed
  10. Parsons M, Spratt N, Bivard A ym. A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2012;366:1099-107 «PMID: 22435369»PubMed
  11. Huang X, Cheripelli BK, Lloyd SM ym. Alteplase versus tenecteplase for thrombolysis after ischaemic stroke (ATTEST): a phase 2, randomised, open-label, blinded endpoint study. Lancet Neurol 2015;14:368-76 «PMID: 25726502»PubMed
  12. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L ym. Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke. N Engl J Med 2018;378:1573-1582 «PMID: 29694815»PubMed
  13. Logallo N, Novotny V, Assmus J ym. Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischaemic stroke (NOR-TEST): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial. Lancet Neurol 2017;16:781-788 «PMID: 28780236»PubMed
  14. Rønning OM, Logallo N, Thommessen B ym. Tenecteplase Versus Alteplase Between 3 and 4.5 Hours in Low National Institutes of Health Stroke Scale. Stroke 2019;50:498-500 «PMID: 30602354»PubMed
  15. Kvistad CE, Novotny V, Kurz MW ym. Safety and Outcomes of Tenecteplase in Moderate and Severe Ischemic Stroke. Stroke 2019;50:1279-1281 «PMID: 31009339»PubMed
  16. Burgos AM, Saver JL. Evidence that Tenecteplase Is Noninferior to Alteplase for Acute Ischemic Stroke. Stroke 2019;50:2156-2162 «PMID: 31318627»PubMed
  17. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T ym. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2019;50:e344-e418 «PMID: 31662037»PubMed
  18. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L ym. Effect of Intravenous Tenecteplase Dose on Cerebral Reperfusion Before Thrombectomy in Patients With Large Vessel Occlusion Ischemic Stroke: The EXTEND-IA TNK Part 2 Randomized Clinical Trial. JAMA 2020;: «PMID: 32078683»PubMed5. doi:10.1001/jama.2020.1511