Satunnaistetun kontrolloidun DEPICT-1 (Dapagliflozin Evaluation in Patients With Inadequately Controlled Type 1 Diabetes) -monikeskustutkimuksen «Dandona P, Mathieu C, Phillip M ym. Efficacy and S...»1 tarkoituksena oli selvittää dapagliflotsiinin pitkäaikaista tehoa ja turvallisuutta tyypin 1 diabeteksen hoidossa insuliinihoidon lisänä käytettynä.

Tutkimukseen otettiin insuliinipumppuhoidossa tai monipistoshoidossa olevia aikuisia tyypin 1 diabetespotilaita, jotka satunnaistettiin käyttämään insuliinin lisäksi dapagliflotsiinia 5 mg (D 5 mg, n = 277) tai 10 mg (D 10 mg, n = 296) tai lumetta (n = 260). HbA_1c oli 7,5–10,5 % (58–91 mmol/mol) ja BMI oli ≥ 18,5 kg/m². Keskimääräinen HbA_1c oli 8,5 % (69 mmol/mol) tutkimuksen alussa kaikissa ryhmissä. Seuranta-aika oli yhteensä 52 viikkoa (24 viikon tutkimuksen osalta tulokset on aiemmin julkaistu, ja tutkimusta jatkettiin vielä 28 viikkoa). 833:sta alun perin satunnaistetusta potilaasta (D 5 mg n = 277, D 10 mg n = 296, lume n = 260) 708 (85 % D 5 mg, 86 % D 10 mg ja 84 % lumeryhmästä) jatkoi tutkimuksen loppuun asti.

52 viikon jälkeen insuliinin lisänä käytetty dapagliflotsiini laski lumeeseen verrattuna merkittävästi sekä HbA_1c-tasoa (D 5 mg -0,33 % (95 % luottamusväli -0,49, -0,17) (-3,6 mmol/mol), D 10 mg -0,36 % (95 % luottamusväli -0,53, -0,20) (-3,9 mmol/mol)) että painoa (dapagliflotsiini 5 mg -2,95 %, dapagliflotsiini 10 mg -4,54 %). Insuliinin kokonaismäärä laski dapagliflotsiinia käyttäneillä. 52 viikon jälkeen HbA_1c-tasot olivat 8,2 % (66 mmol/mol), 8,2 % (66 mmol/mol) ja 8,5 % (69 mmol/mol) D 5 mg-, D 10 mg- ja lumeryhmissä. Hypoglykemioiden esiintymisessä ei ollut eroja ryhmien välillä. Diabeettista ketoasidoosia oli enemmän dapagliflotsiiniryhmässä (D 5 mg 4,0 %, D 10 mg 3,4 %) verrattuna lumeryhmään (1,9 %).

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus: hyvä

Satunnaistetussa kontrolloidussa (faasin 3) DEPICT-2 (Dapagliflozin Evaluation in Patients With Inadequately Controlled Type 1 Diabetes) -monikeskustutkimuksessa «Mathieu C, Dandona P, Gillard P ym. Efficacy and S...»2 selvitettiin dapagliflotsiinin tehoa ja turvallisuutta tyypin 1 diabeteksen hoidossa insuliinihoidon lisänä käytettynä.

Tutkimukseen otettiin insuliinipumppuhoidossa tai monipistoshoidossa olevia aikuisia tyypin 1 diabetespotilaita (n = 813), jotka satunnaistettiin käyttämään insuliinin lisäksi dapagliflotsiinia 5 mg (D 5 mg, n = 271), 10 mg (D 10 mg, n = 270) tai lumetta (n = 272). HbA_1c oli 7,5–10,5 % ja BMI ≥ 18,5 kg/m². Seuranta-aika oli 24 viikkoa.

24 viikon jälkeen dapagliflotsiinin käyttäjillä HbA_1c oli merkittävästi alentunut: D 5 mg -0,37 % (4,1 mmol/mol), D 10 mg -0,42 % (4,7 mmol/mol) verrattuna lumeeseen (p < 0,0001). Lisäksi dapagliflotsiinia käyttäneillä päivittäinen insuliinimäärä väheni (D 5 mg -10,78 %, D 10 mg -11,08 %; p < 0,001) ja paino laski (D 5 mg -3,21 %, D 10 mg -3,74 %; p < 0,001) verrattuna lumeeseen. Myös glukoositason aika tavoitealueella (3,9–10,0 mmol/l) lisääntyi dapagliflotsiinia käyttäneillä merkittävästi verrattuna lumeeseen (erotus lumeeseen D 5 mg -ryhmässä +9,02 % ja D 10 mg -ryhmässä +10,7 %). Hypoglykemioiden esiintymisessä ei ollut eroja ryhmien välillä. Diabeettista ketoasidoosia oli enemmän dapagliflotsiinia käyttäneillä (D 5 mg -ryhmässä 2,6 % ja D 10 mg -ryhmässä 2,2 %) verrattuna lumeryhmään (0 %).

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus: hyvä

Kahdessa satunnaistetussa kontrolloidussa EASE (Empagliflozin as Adjunctive to inSulin thErapy) -monikeskustutkimuksessa (EASE-2 ja EASE-3) «Rosenstock J, Marquard J, Laffel LM ym. Empagliflo...»3 selvitettiin empagliflotsiinin tehoa ja turvallisuutta insuliinihoidon lisänä tyypin 1 diabetesta sairastavilla.

Monikeskustutkimuksiin otettiin mukaan 1 707 aikuista tyypin 1 diabeetikkoa, jolla oli ollut vähintään vuoden ajan monipistoshoito tai insuliinipumppuhoito ja joiden HbA_1c oli 7,5–10,0 % (58–86 mmol/mol) ja BMI oli ≥ 18,5 kg/m².Tutkimuksen alussa keskimääräinen HbA_1c oli 8,1–8,2 %. EASE-2-tutkimuksessa tutkittavat satunnaistettiin käyttämään insuliinin lisäksi empagliflotsiinia 10 mg (E 10 mg, n = 243) tai 25 mg (E 25 mg, n = 233) tai lumetta (n = 241). EASE-3-tutkimuksessa tutkittavat satunnaistettiin käyttämään insuliinin lisäksi empagliflotsiinia 2,5 mg (E 2,5 mg, n = 241), 10 mg (n = 248), 25 mg (n = 245) tai lumetta (n = 241). EASE-2-tutkimuksen kesto oli 52 viikkoa ja EASE-3-tutkimuksen 26 viikkoa. EASE-3-tutkimuksessa käytettiin myös jatkuvaa kudosglukoosin monitorointia. Muuten tutkimusasetelmat olivat samanlaiset, ja tulokset on raportoitu yhdessä.

Empagliflotsiinin käyttäjillä suurin HbA_1c-lasku oli viikolla 12, jonka jälkeen taso säilyi pääosin tutkimuksen loppuun. HbA_1c-lasku oli enimmillään -0,25 % (2,7 mmol/mol) E 2,5 mg -ryhmässä, -0,54 % (6,0 mmol/mol) E 10 mg -ryhmässä ja -0,53 % (5,9 mmol/mol) E 25 mg -ryhmässä verrattuna lumeeseen (p < 0,0001 kaikissa ryhmissä). Glukoositason aika tavoitealueella (3,9–10,0 mmol/l) lisääntyi empagliflotsiinia käyttäneillä merkittävästi verrattuna lumeeseen (E 2,5 mg + 1,0 tuntia, E 10 mg + 2,9 tuntia, E 25 mg + 3,1 tuntia päivässä). Empagliflotsiinia käyttäneillä paino laski merkittävästi (E 2,5 mg -1,8 kg, E 10 mg -3,0 kg, E 25 mg -3,4 kg; p < 0,001) verrattuna lumeeseen. Päivittäinen insuliiniannos väheni (E 2,5 mg -6,4 %, E 10 mg -13,3 %, E 25 mg -12,7 % p < 0,001) verrattuna lumeeseen. Diabeettista ketoasidoosia oli enemmän empagliflotsiinia 10 mg (4,3 %) ja 25 mg (3,3 %) käyttäneillä mutta ei empagliflotsiinia 2,5 mg käyttäneillä (0,8 %) verrattuna lumeryhmään (1,2 %).

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus: hyvä

Satunnaistettujen ja kontrolloitujen faasi 2 -monikeskustutkimusten tarkoituksena oli selvittää kanagliflotsiinin tehoa ja turvallisuutta «Henry RR, Thakkar P, Tong C ym. Efficacy and Safet...»4 sekä vaikutusta glukoositasoon ja variabiliteettiin «Rodbard HW, Peters AL, Slee A ym. The Effect of Ca...»5 tyypin 1 diabeetikolla insuliinihoidon lisähoitona.

Tutkimuksissa oli sama aineisto, eli niihin otettiin mukaan insuliinipumppuhoidossa tai monipistoshoidossa olevia 25–65-vuotiaita tyypin 1 diabeetikoita (n = 351), joilla diabetes oli kestänyt vähintään vuoden ja joiden BMI oli 21–35 kg/m². Tutkittavat satunnaistettiin käyttämään kanagliflotsiinia K 100 mg (n = 117), K 300 mg (n = 117) tai lumetta (n = 117). HbA_1c oli 7,0–9,0 % (53–75 mmol/mol). Seuranta-aika oli 18 viikkoa. Jos tutkimuksen alussa HbA_1c oli ≤ 8,0 %, perusinsuliinin annosta ohjeistettiin alkuun vähennettävän 20 %.

Tutkimuksessa «Henry RR, Thakkar P, Tong C ym. Efficacy and Safet...»4 18 viikon jälkeen kanagliflotsiini laski merkittävästi HbA_1c-tasoa verrattuna lumeeseen: K 100 mg -0,29 % (-3,2 mmol/mol) ja K 300 mg -0,25 % (-2,7 mmol/mol). Kanagliflotsiinia käyttäneillä paino laski merkittävästi (K 100 mg -3,4 % eli -2,8 kg, K 300 mg -5,3 % eli -4,4 kg) verrattuna lumeeseen. 18 viikon kohdalla kokonaisinsuliiniannos väheni lumeeseen verrattuna -4,1 yksikköä (-8,9 %) K 100 mg -ryhmässä ja -7,6 yksikköä (-12,9 %) K 300 mg -ryhmässä. Hypoglykemioiden esiintymisessä ei ollut eroa ryhmien välillä. Diabeettista ketoasidoosia oli enemmän kanagliflotsiinia käyttäneillä (K 100 mg 4,3 % ja K 300 mg 6,0 %) verrattuna lumeryhmään (0 %)

Tutkimuksessa «Rodbard HW, Peters AL, Slee A ym. The Effect of Ca...»5 tutkittavat tekivät verensokerin omaseurantaa 9 mittausta päivässä. Osalle tutkittavista (n = 89) tehtiin 7 päivää jatkuva glukoosisensorointi alkuvaiheessa sekä viikolla 17–18.

18 viikon jälkeen päivän keskimääräinen glukoosin muutos oli -1,2 mmol/l K 100 mg -ryhmässä, -1,1 mmol/l K 300 mg -ryhmässä ja +0,2 mmol/l lumeryhmässä. Glukoositason aika tavoitealueella (3,9–10,0 mmol/l) lisääntyi kanagliflotsiinia käyttäneillä verrattuna lumeeseen (muutos alkuvaiheeseen verrattuna +11,6 % K 100 mg -ryhmässä, +10,1 % K 300 mg -ryhmässä ja -3,5 % lumeryhmässä). Tavoitealueen ylittävä glukoositason osuus (> 10 mmol/l) väheni kanagliflotsiinia käyttäneillä verrattuna lumeeseen (muutos alkuvaiheeseen verrattuna -12,7 % K 100 mg -ryhmässä, -7,6 % K 300 mg -ryhmässä ja +5,7 % lumeryhmässä)

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus: hyvä

Satunnaistetussa kontrolloidussa (faasin 3) monikeskustutkimuksessa «Garg SK, Henry RR, Banks P ym. Effects of Sotaglif...»6 selvitettiin sotagliflotsiinin tehoa ja turvallisuutta tyypin 1 diabeetikoilla insuliinihoidon lisänä käytettynä. Sotagliflotsiini on uusi SGLT1- ja SGLT2-estäjä. SGLT1:n esto vähentää glukoosin imeytymistä suolistossa, kun taas SGLT2:n esto vähentää glukoosin takaisinimeytymistä munuaistubuluksissa.

Tutkimuksessa 1 402 aikuista tyypin 1 diabetespotilasta, jotka olivat joko insuliinipumppuhoidossa tai monipistoshoidossa, satunnaistettiin käyttämään insuliinin lisäksi sotagliflotsiinia 400 mg (n = 699) tai lumetta (n = 703). Tutkimukseen otettiin mukaan, jos HbA_1c oli 7,5–11,0 % (58–97 mmol/mol) ja BMI oli ≥ 18,5 kg/m². Keskimääräinen HbA_1c oli 8,2 % (66 mmol/mol) tutkimuksen alussa. Seuranta-aika oli 24 viikkoa.

24 viikon jälkeen sotagliflotsiinia käyttäneistä 28,5 % saavutti tavoitetason HBA_1c < 7 %, kun taas lumetta käyttäneistä vain 15,2 % saavutti tavoitetason (p < 0,001). Insuliinin lisänä käytetty sotagliflotsiini laski merkittävästi (-0,46 % eli -5,1 mmol/mol) HbA_1c-tasoa verrattuna lumeeseen. Sotagliflotsiiniryhmässä paino laski merkittävästi enemmän (-2,98 kg) ja insuliinin vuorokausiannos väheni -5,3 yksikköä (eli -9,7 %) verrattuna lumeeseen. Vakavien (eli toisen apua vaativien tai tajuttomuuteen johtavien) hypoglykemioiden esiintymisessä ei ollut eroa ryhmien välillä. Sen sijaan sotagliflotsiiniryhmässä oli merkittävästi vähemmän dokumentoituja hypoglykemioita, joissa veren glukoosi oli alle 3,1 mmol/l. Diabeettista ketoasidoosia oli enemmän sotagliflotsiiniryhmässä (3,0 %) verrattuna lumeryhmään (0,6 %).

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus: hyvä

Satunnaistetussa kontrolloidussa (faasin 3) kaksoissokkoutetussa amerikkalais-kanadalaisessa in Tamdem1 Study -monikeskustutkimuksessa «Buse JB, Garg SK, Rosenstock J ym. Sotagliflozin i...»7 selvitettiin sotagliflotsiinin tehoa ja turvallisuutta tyypin 1 diabeetikoilla insuliinihoidon lisänä käytettynä.

Tutkimuksessa 793 aikuista tyypin 1 diabetespotilasta, jotka olivat joko insuliinipumppuhoidossa tai monipistoshoidossa, satunnaistettiin käyttämään insuliinin lisäksi sotagliflotsiinia 200 mg (S 200 mg n = 263), 400 mg (S 400 mg n = 262) tai lumetta (n = 268). Tutkimukseen otettiin mukaan, jos HbA_1c oli 7,0–11,0 % (53–97 mmol/mol). Seuranta-aika oli yhteensä 52 viikkoa. Ennen satunnaistamista 6 viikon aikana pyrittiin insuliiniannosten optimointiin. Keskimääräinen HbA_1c oli 8,2 % (66 mmol/mol) tutkimuksen alussa ja 6 viikon insuliinin optimoinnin jälkeen 7,54 % (58,9 mmol/mol) lumeryhmässä, 7,61 % (59,7 mmol/mol) S 200 mg -ryhmässä ja 7,56 (59,1 mmol/mol) S 400 mg -ryhmässä satunnaistamisvaiheessa. Tutkimuksen alussa keskimääräinen BMI oli 29,66 ± 5,39 kg/m².

Sotagliflotsiini laski merkittävästi HbA_1c-tasoa verrattuna lumeeseen: 24 viikon jälkeen S 200 mg -0,36 % (-3,9 mmol/mol) ja S 400 mg -0,41 % (-4,5 mmol/mol) ja 52 viikon jälkeen S 200 mg -0,25 % (-2,7 mmol/mol) ja S 400 mg -0,31 % (-3,4 mmol/mol), p < 0,001 kaikissa. 24 viikon jälkeen sotagliflotsiinia käyttäneistä 27,2 % S 200 mg -ryhmässä ja 40,3 % S 400 mg -ryhmässä saavutti tavoitetason HbA_1c < 7 %, kun lumetta käyttäneistä vain 15,7 % saavutti tavoitetason (p ≤ 0,003). 52 viikon kohdalla päivittäinen kokonaisinsuliinimäärä väheni sotagliflotsiinia käyttäneillä (S 200 mg -8,0 % ja S 400 mg -12,6 % p < 0,001) verrattuna lumeeseen. Sotagliflotsiiniryhmässä paino laski merkittävästi enemmän (S 200 mg -3,14 kg ja S 400 mg -4,32 kg) kuin lumeryhmässä (p < 0,001) 52 viikon seurannassa.

Diabeettista ketoasidoosia oli enemmän sotagliflotsiiniryhmässä (S 200 mg 3,4 % ja S 400 mg 4,2 %) verrattuna lumeryhmään (0,4 %). Vakavia hypoglykemioita oli vähemmän sotagliflotsiinia käyttäneillä (6,5 % molemmilla annoksilla) kuin lumetta käyttäneillä (9,7 %).

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus: hyvä

Satunnaistetussa kontrolloidussa (faasin 3) kaksoissokkoutetussa eurooppalaisessa Tamdem2 Study -monikeskustutkimuksessa «Danne T, Cariou B, Banks P ym. HbA...»8 selvitettiin sotagliflotsiinin tehoa ja turvallisuutta tyypin 1 diabeetikoilla insuliinihoidon lisänä käytettynä.

Tutkimukseen otettiin mukaan aikuisia tyypin 1 diabetespotilaita, jotka olivat joko insuliinipumppuhoidossa tai monipistoshoidossa ja joiden HbA_1c oli 7,0–11,0 % (53–97 mmol/mol). Yhteensä 782 diabeetikkoa satunnaistettiin käyttämään insuliinin lisäksi sotagliflotsiinia 200 mg (S 200 mg n = 261), 400 mg (S 400 mg n = 263) tai lumetta n = 258). Seuranta-aika oli yhteensä 52 viikkoa. Ennen satunnaistamista pyrittiin insuliiniannosten optimointiin 6 viikon jakson aikana. Keskimääräinen HbA_1c oli 8,42 % (68,6 mmol/mol) tutkimuksen alussa. 6 viikon insuliinin optimoinnin jälkeen eli satunnaistamisvaiheessa HBA_1c oli 7,79 % (61,6 mmol/mol) lumeryhmässä, 7,74 % (61,1 mmo/mol) S 200 mg -ryhmässä ja 7,71 % (60,9 mmol/mol) S 400 mg -ryhmässä

Sotagliflotsiini laski merkittävästi HbA_1c-tasoa verrattuna lumeeseen: 24 viikon jälkeen S 200 mg -ryhmässä -0,37 % (-4,0 mmol/mol) ja S 400 mg -ryhmässä -0,35 % (-3,8 mmol/mol) ja 52 viikon jälkeen S 200 mg -ryhmässä -0,21 % (-2,3 mmol/mol) ja S 400 mg -ryhmässä -0,32 % (-3,6 mmol/mol), p ≤ 0,003 kaikissa. 52 viikon jälkeen sotagliflotsiinia käyttäneistä 25,7 % S 200 mg -ryhmässä ja 26,6 % S 400 mg -ryhmässä saavutti tavoitetason HbA_1c < 7 %, kun lumetta käyttäneistä 14,3 % saavutti sen (p < 0,001). 52 viikon kohdalla päivittäinen kokonaisinsuliinimäärä oli vähäisempi sotagliflotsiinia käyttäneillä (S 200 mg -6,26 % p = 0,002 ja S 400 mg -8,17 % p < 0,001) verrattuna lumeeseen. 52 viikon jälkeen sotagliflotsiini-ryhmässä paino laski merkittävästi enemmän (S 200 mg -2,18 kg ja S 400 mg -2,92 kg) lumeeseen verrattuna (p < 0,001)

Vakavia hypoglykemioita oli vähiten S 400 mg -ryhmässä (2,3 %), kun S 200 mg- ja lumeryhmässä niitä oli 5,0 %. Diabeettista ketoasidoosia oli enemmän sotagliflotsiiniryhmässä (S 200 mg 2,3 % ja S 400 mg 3,4 %) verrattuna lumeryhmään (0 %).

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus: hyvä

Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää SGLT2-estäjien käyttöön liittyvää ketoasidoosin esiintyvyyttä tyypin 1 diabeetikoilla tosielämässä ja verrata sitä sotagliflotsiinin kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin esiintyvyyslukuihin.

SGLT2-estäjien käyttöön liittyvä tieto kerättiin FDA:n Sentinel System -tiedostosta, joka käsittää yli 100 miljoonan henkilön lääkekorvattavuuteen ja turvallisuuteen liittyvät tiedot. SGLT2-estäjien käyttöön liittyvät tiedot kerättiin maaliskuun 2013 ja kesäkuun 2018 väliseltä ajalta. SGLT2-estäjien uusia käyttäjiä oli kaikkiaan 475 527 henkilöä (joista 297 633 oli kanagliflotsiiin, 79 311 dapagliflotsiinin, 98 583 empagliflotsiinin aloituksia), joista tutkimukseen mukaan otettiin tyypin 1 diabeetikot. Diabeettinen ketoasidoosi oli kyseessä, jos sairaalan tai päivystysosaston kirjauksista löytyi diabeettisen ketoasidoosin diagnoosikoodi (ICD9:n tai ICD10:n mukainen).

Tyypin 1 diabetes määriteltiin tutkimuksessa kahdella eri tavalla. Niin sanotun väljän määritelmän mukaan potilaalla oli tyypin 1 diabetes, jos lähtötilanteessa diabetesdiagnoosin kirjauksista yli 50 % oli tyypin 1 diabetes -diagnoosi. Niin sanotun tiukan määritelmän mukaan kyseessä oli tyypin 1 diabetes, jos edellä mainitun diagnoosikirjauksen lisäksi potilas oli lunastanut vähintään kerran lyhyt- tai pikavaikutteista insuliinia eikä hänellä ollut käytössä muita oraalisia diabeteslääkkeitä kuin metformiini. Tällä perusteella tyypin 1 diabetes oli tiukan määritelmän mukaan (T1DM-tiukka) 2 379 henkilöllä ja laajan määritelmän mukaan (T1DM-laaja) 4 375 henkilöllä.

SGLT2-estäjiä käyttävien tyypin 1 diabeetikoiden keski-ikä oli 51,0 vuotta (SD ± 11,9). Diabeettisen ketoasidoosin esiintyvyys oli T1DM-tiukkaryhmässä 7,30 (5,81–9,08) / 100 henkilövuotta ja T1DM-väljäryhmässä 4,45 (3,59–5,48) / 100 henkilövuotta. Esiintyvyys oli korkein T1DM-tiukkaryhmän 25–44-vuotiailla naisilla, joilla se oli 19,7 / 100 henkilövuotta. T1DM-tiukkaryhmässä ketoasidoosin esiintyvyys oli korkeampi kanagliflotiinin käyttäjillä (7,88 / 100 henkilövuotta) verrattuna dapa- tai empagliflotsiinin käyttäjiin. Tässä tutkimuksessa tyypin 1 diabeetikoilla esiintyi enemmän diabeettista ketoasidoosia verrattuna sotagliflotsiin kliinisiin tutkimuksiin «Garg SK, Henry RR, Banks P ym. Effects of Sotaglif...»6, «Buse JB, Garg SK, Rosenstock J ym. Sotagliflozin i...»7, «Danne T, Cariou B, Banks P ym. HbA...»8; Standirezed Incicence Ratio (SIR) oli 1,83 (95 % luottamusväli 1,45–2,28).

Näytönastekatsaukseen on valittu vain faasi 3 -tutkimukset muiden valmisteiden osalta lukuun ottamatta kanagliflotsiinia, josta faasi 3 -tutkimuksia ei ole julkaistu.