Zeisler ym. selvitti eurooppalais-australialaisessa prospektiivisessa havainnoivassa monikeskustutkimuksessa «Zeisler H, Llurba E, Chantraine F ym. Predictive V...»1 (14 maata) synnyttäjän seeruminäytteestä määritetyn verisuoniendoteelikasvutekijän liukoisen reseptorin (sFlt-1):istukkakasvutekijän (PlGF) -suhteen (Elecsys Immunoassay, Roche Diagnostics) raja-arvon, joka olisi ennusteellinen joko sulkemaan pre-eklampsian pois 1 viikon sisällä testauksesta, jos testitulos alitti raja-arvon, tai varmistamaan pre-eklampsia-diagnoosin 4 viikon sisällä testauksesta testituloksen ylittäessä kyseisen raja-arvon niillä synnyttäjillä, joilla epäiltiin pre-eklampsiaa kliinisten löydösten perusteella raskausviikoilla 24⁺⁰–36⁺⁶. Pre-eklampsiaa epäiltiin, mikäli todettiin ensi kertaa koholla oleva verenpaine tai aiempaan tasoon verrattuna edelleen noussut verenpaine, uusi tai paheneva proteinuria, pre-eklampsiaan viittaavat laboratoriolöydökset, vaikea turvotus, nopea painonnousu (yli 1 kg / viikko), päänsärky, näköhäiriöt, ylävatsakipu, sikiön kasvuhidastuma tai poikkeava kohtuvaltimovirtaus 2. raskauskolmanneksella (pulsatiliteetti-indeksin keskiarvo yli 95 persentiiliä ja/tai molemminpuolinen notch-löydös). Tutkimuksesta poissuljettin potilaat, joilla diagnosoitiin ilmeinen pre-eklampsia rekrytointivaiheessa.

Raja-arvon määrittämistä varten tutkijat keräsivät ensin 500 täysi-ikäistä naista, joilla oli yksisikiöinen raskaus ja pre-eklampsiaan viittaavia oireita. Sen jälkeen samoilla kriteereillä rekrytoitiin 550 naista saadun raja-arvon käytön tutkimiseksi pre-eklampsian diagnosoimiseksi tai poissulkemiseksi lyhyellä aikavälillä. Pre-eklampsian kriteerinä pidettiin ensimmäistä kertaa koholla olevaa verenpainetta raskausviikon 20⁺⁰ jälkeen yhdessä proteinurian kanssa.

Pre-eklampsian esiintyvyys oli 20,2 % tutkimuksessa, jossa määritettiin raja-arvo, ja 17,8 % tutkimuksessa, jossa selvitettiin raja-arvon hyödyllisyys diagnoosin vahvistamisessa tai poissulkemisessa. Ennusteelliseksi sFlt-1:PlGF-suhteen raja-arvoksi saatiin 38. Tuloksen < 38 negatiivinen ennustearvo oli 99,3 % (95 % luottamusväli 97,9–99,9), testin herkkyys 80,0 % (95 % luottamusväli 51,9–95,7) ja tarkkuus 78,3 % (95 % luottamusväli 74,6–81,7). Tuloksen > 38 positiivinen ennustearvo oli 36,7 % (95 % luottamusväli 28,4–45,7), herkkyys 66,2 % (95 % luottamusväli 54,0–77,0) ja tarkkuus 83,1 % (95 % luottamusväli 79,4–86,3).

• Tutkimuksen laatu: kelvollinen
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen
• Kommentti: Noin 20 %:ssa tapauksista testin indikaationa oli poikkeava kohtuvaltimovirtaus, jota ei rutiiniluontoisesti määritetä Suomessa. Tämä vaikuttaa tulosten sovellettavuuteen.

Lim ym. systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä «Lim S, Li W, Kemper J ym. Biomarkers and the Predi...»2 tarkasteltiin verinäytteen PlGF:n, sFlt-1:n ja sFlt-1:PlGF-suhteen kykyä ennustaa pre-eklampsian komplisoituminen naisilla, joilla epäiltiin (n = 16) tai oli todettu pre-eklampsia (n = 11) tai oli kohonnut verenpaine raskausaikana (n = 6) raskausviikkojen 20⁺⁰–37⁺⁰ välillä.

Äidin komplikaatioita olivat HELLP-syndrooma, eklampsia, keskushermostokomplikaatiot, istukan ennenaikainen irtoaminen, akuutti munuaisvaurio, keuhkoödeema, teho-osastohoito, maksan toimintahäiriö, disseminoitunut intravaskulaarinen koagulopatia ja/tai äitikuolema tai jokin näiden yhdistelmä. Perinataalisia komplikaatioita olivat ennenaikainen synnytys, sikiön kasvuhidastuma tai SGA (small for gestational age), vastasyntyneen teho-osastohoito, Apgarin pisteet ja/tai sikiökuolema, tai jokin näiden yhdistelmä.

Katsauksessa oli mukana 33 havainnoivaa tutkimusta (otoskooltaan 44–1 041 naista) ajanjaksolla 1989–3/2019. Tutkimuksista 26 oli prospektiivisia ja 4 retrospektiivisia kohorttitutkimuksia, ja tutkimuksista 3 oli tapaus-verrokkitutkimuksia. Poikkeavan PlGF:n raja-arvona oli useimmiten alle 12 pg/mL tai alle 100 pg/mL. Raja-arvolla alle 12 pg/mL herkkyys ennenaikaisen synnytyksen ennustamisessa oli parempi (n = 2 tutkimusta, herkkyys 64–76 %, tarkkuus 93 %) kuin raja-arvolla alle 100 pg/mL (n = 4 tutkimusta, herkkyys 28–95 %, tarkkuus 32–89 %).

Meta-analyysissä PlGF ennusti parhaiten synnytystä seuraavan 14 päivän sisällä: AUC (käyrän alle jäävä pinta-ala) 0,80 (95 % luottamusväli 0,76–0,83), herkkyys 0,74 (95 % luottamusväli 0,48–0,89) ja tarkkuus 0,75 (95 % luottamusväli 0,64–0,84), positiivinen uskottavuusosamäärä 2,9, negatiivinen uskottavuusosamäärä 0,35; sekä ennenaikaista synnytystä: AUC 0,79 (95 % luottamusväli 0,75–0,82), herkkyys 0,76 (95 % luottamusväli 0,54–0,89), tarkkuus 0,71 (95 % luottamusväli 0,55–0,83), positiivinen uskottavuusosamäärä 2,6, negatiivinen uskottavuusosamäärä 0,35.

sFlt-1-raja-arvot vaihtelivat huomattavasti tutkimusten välillä. sFlt-1:PlGF-suhteen poikkeavaksi arvoksi raportoitiin useimmiten yli 38 tai yli 85. sFlt-1:PLGF-suhteen kyky ennustaa synnytys 14 päivän aikana oli herkkyydeltään parempi raja-arvolla 38 (3 tutkimusta, vaihteluväli 59–76 %) kuin raja-arvolla 85 (3 tutkimusta vaihteluväli 35–60 %), kun taas tarkkuus huononi raja-arvolla 38 (vaihteluväli 73–88 %) verrattuna raja-arvoon 85 (tarkkuus, vaihteluväli 84–96 %).

Meta-analyysissä sFlt-1:PlGF-suhteen herkkyys ennustaa synnytystä 14 päivän aikana (n = 6 tutkimusta) oli keskinkertainen AUC-arvon ollessa 0,87 (95 % luottamusväli 0,15–1), herkkyyden ollessa 0,78 (95 % luottamusväli 0,70–0,85), tarkkuuden ollessa 0,82 (95 % luottamusväli 0,78–0,86), ja positiivisen uskottavuusosamäärän 4,5 ja negatiivisen uskottavuusosamäärän 0,6. Vastaavasti ennenaikaisen synnytyksen ennustamisessa (n = 7 tutkimusta) AUC oli 0,84 (95 % luottamusväli 0,80–0,87), herkkyys 0,74 (95 % luottamusväli 0,59–0,85), tarkkuus 0,80 (95 % luottamusväli 0,67–0,89) ja positiivinen uskottavuusosamäärä 3,7 ja negatiivinen uskottavuusosamäärä 0,33. Minkä tahansa äidin tai sikiön/vastasyntyneen komplikaatioiden osoittamisessa sFlt-1:PlGF-suhde oli keskinkertainen: AUC oli 0,79 (95 % luottamusväli 0,75–0,82), herkkyys 0,68 (95 % luottamusväli 0,59–0,75) ja tarkkuus 0,86 (95 % luottamusväli 0,74–0,93), positiivinen uskottavuusosamäärä 4,9 ja negatiivinen uskottavuusosamäärä 0,37.

Sikiön kasvuhidastuman osoittamisessa molempien testien uskottavuusosamäärä oli heikko, PlGF:n positiivinen uskottavuusosamäärä oli 2,0 ja negatiivinen uskottavuusosamäärä oli 0,43; ja sFlt-1:PlGF-suhde positiivinen uskottavuusosamäärä 1,7 ja negatiivinen uskottavuusosamäärä 0,51.

Tutkimusten harhan riski määritettiin vähäiseksi; kohtalainen harhan riski liittyi lähinnä potilaiden valintakritereeihin. Tutkimusten heterogeenisyys oli merkittävä niin biomarkkereiden raja-arvojen, pre-eklampsian tai pre-eklampsiaepäilyn kriteereiden kuin päätetapahtumien välillä.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen
• Kommentti: Zeisler ym. tutkimus «Zeisler H, Llurba E, Chantraine F ym. Predictive V...»1 oli mukana tässä systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä.