Wang ym. (2019) selvittivät meta-analyysissaan «Wang Y, Wang M, Rong Y ym. Oxytocin therapy for co...»1 oksitosiinin tehoa autismikirjon häiriön (autism spectrum disorder, ASD) ydinoireiden hoidossa. Siinä selvitettiin oksitosiinin vaikutusta sosiaaliseen toimintakykyyn tai toistaviin käyttäytymismalleihin verrattuna lumeeseen. Tutkimukset haettiin tietokannoista PubMed, EMBASE, Cochrane Library, PsycINFO, Web of Science Database syyskuuhun 2018 saakka. Mukaan otettiin vain englanninkieliset artikkelit. Artikkelien arvioinnin ja tietojen keräämisen toteutti kaksi kirjoittajaa itsenäisesti. Yksittäisten tutkimusten harhan riskiä arvioitiin The Cochrane risk of bias tool -menetelmän avulla.
Mukaan otettiin vain RCT-tutkimukset. Meta-analyysiin hyväksyttiin 16 tutkimusta, joissa oli yhteensä 520 potilasta. Aineistojen koko vaihteli 13 ja 106 potilaan välillä ja potilaiden ikä 6,2 ja 35,1 vuoden välillä. 95,6 % tutkittavista oli miehiä. 12 tutkimuksessa tutkittavilla oli diagnosoitu Aspergerin oireyhtymä tai kognitiivisesti hyvätasoinen autismi, yhdessä autismikirjon häiriö tai Aspergerin oireyhtymä ja kolmessa laaja-alainen kehityshäiriö ja/tai tarkemmin määrittämätön autismikirjon häiriö. Oksitosiini annosteltiin nenäsumutteena 15 tutkimuksessa ja suonensisäisesti yhdessä. Oksitosiinin annos oli 8–24 IU, ja hoidon kesto vaihteli 4 tunnista 12 viikkoon. Sosiaalista toimintakykyä ja toistavaa käyttäytymistä arvioivat mittarit vaihtelivat eri tutkimuksissa.
Meta-analyysin tulokset viittasivat siihen, että oksitosiinilla on lumeeseen verrattuna vähäinen, ei tilastollisesti merkitsevä vaikutus sosiaaliseen toimintakykyyn (SMD = 0,03; 95 % luottamusväli -0,19–0,25, p = 0,781) ja toistaviin käyttäytymismalleihin (SMD = 0,01; 95 % luottamusväli -0,26–0,27, p = 0,952). Tutkimuksilla oli pieni heterogeenisyys (sosiaalinen toimintakyky I2 = 46,4 %, p = 0,025; toistavat käyttäytymismallit I2 = 37,0 %, p = 0,123).
Harhan riski arvioitiin 12 tutkimuksessa pieneksi ja neljässä tutkimuksessa suureksi. Eggerin testillä arvioituna merkitsevää julkaisuharhaa ei todettu sosiaalisen toimintakyvyn (p = 0,471) eikä toistavien käyttäytymismallien (p = 0,459) osalta.
Artikkelissa pohditaan syitä sille, miksi oksitosiinilla ei todettu vaikutusta autismikirjon ydinoireisiin. Ensinnäkin syyksi nähdään se, että ASD on hyvin heterogeeninen häiriö mutta suurimmassa osassa tutkimuksista tutkittiin eri-ikäisiä kognitiivisesti hyvätasoisia miehiä. Toiseksi oksitosiinin annostus ja hoidon kesto eri tutkimuksissa vaihtelivat. Kolmanneksi oksitosiinin reseptorigeenin (OXTR) polymorfismi saattaa vaikuttaa oksitosiinin vasteeseen. Neljänneksi arviointimenetelmät eri tutkimuksissa olivat erilaisia ja samassakin tutkimuksessa tulokset saattoivat olla erilaisia eri menetelmillä arvioituna.
Tutkimuksen rajoituksina mainitaan suhteellisen pieni tutkimusten määrä ja osassa tutkimuksista suuri harhan riski, heterogeeniset tutkimusmenetelmät, tutkimusaineistojen ja oksitosiiniannoksen erilaisuus sekä se, että meta-analyysi koski vain englanninkielisiä tutkimuksia.
Kommentti: Oksitosiinin annostus, hoidon kesto ja vasteen arviointiin käytetyt menetelmät eri tutkimuksissa olivat hyvin vaihtelevia. Meta-analyysiin sisältyvistä tutkimuksista suurimmassa osassa on tutkittu kognitiivisesti hyvätasoisia autismipotilaita (HF) tai Aspergerin oireyhtymä (AS) -potilaita ja valtaosa oli miehiä. Analyyseissa ei ole eritelty kehitysvammaisia ja ei-kehitysvammaisia potilaita. Tulokset soveltunevat parhaiten kognitiivisesti hyvätasoisiin poikiin ja miehiin.
Vuonna 2023 julkaistiin uudempi systemaattinen katsaus ja meta-analyysi «Kiani Z, Farkhondeh T, Aramjoo H, ym. Oxytocin Eff...»2, jossa arvioitiin intranasaalisen oksitosiinin tehoa aikuisten autismikirjon häiriössä. Tähän systemaattiseen katsaukseen ja meta-analyysiin sisältyi 8 Wangin ym. (2019) meta-analyysin «Wang Y, Wang M, Rong Y ym. Oxytocin therapy for co...»1 16 tutkimuksesta. Lisäksi aineistossa on 2 tutkimusta, joista toinen on julkaistu Wangin ym. aineiston kokoamisen jälkeen «Bernaerts S, Boets B, Bosmans G, ym. Behavioral ef...»3 ja toisen Wang ym. ovat jättäneet pois riittämättömän datan vuoksi «Parker KJ, Oztan O, Libove RA, ym. Intranasal oxyt...»4.
Tutkimus toteutettiin Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) -menetelmän mukaisesti. Tutkimukseen otettiin mukaan englanninkieliset RCT-tutkimukset, joissa verrattiin oksitosiinin ja lumelääkkeen tehoa autismikirjon henkilöiden toistavaan käyttäytymiseen, sosiaaliseen toimintakykyyn ja ahdistuneisuuteen sekä autismikirjon häiriön vaikeusasteeseen. Kirjallisuushaku tehtiin tietokannoista Scopus, PubMed/Medline, Google Scholar ja Web of Science joulukuuhun 2020 saakka. Meta-analyysia varten tutkimuksista kerättiin tieto Autism Diagnostic Observation Scale (ADOS) -menetelmän pisteiden keskiarvosta tutkimuksen alussa, puolivälissä ja lopussa. Tiedot kerättiin tutkimuksista, joissa käytettiin menetelmiä State and Trait Anxiety Inventory (STAI), the Spence Children’s Anxiety Scale, State Adult Attachment Measure (SAAM), Childhood Autism Rating Scale (CARS), Clinical Global Impression – Severity scale (CGI-S), Repetitive Behaviour Scale (RBS), Clinical Global Impression (CGI), Social Responsiveness Scale (SRS) ja Interaction Rating Scale Advanced (IRSA). Tutkimusten laatua arvioitiin ROB-2, Cochrane collaboration’s tool -menetelmän avulla. Tutkimusten heterogeenisyyttä arvioitiin I2-testin ja Q-statistiikan avulla. Julkaisuharhaa arvioitiin suppilokuvioanalyysilla (funnel plot) ja Eggerin regressiotestillä.
Systemaattiseen katsaukseen hyväksyttiin 10 tutkimusta ja meta-analyysiin 6 tutkimusta. Tutkittavia oli yhteensä 407 (ikä keskimäärin 5,7–35,1 vuotta, miehiä 386). Oksitosiinin annos vaihteli välillä 8–48 IU/vrk. Hoidon kesto oli 4–32 viikkoa. Kaikissa tutkimuksissa käytettiin intranasaalista annostelua. Harhan riski arvioitiin pieneksi 5 tutkimuksessa, kohtalaiseksi 4:ssä ja suureksi 1 tutkimuksessa.
Meta-analyysin tulokset viittaavat siihen, että oksitosiinilla ei ole tehoa ahdistuneisuuteen (SMD -0,168, SE 0,112; 95 % luottamusväli -0,387–0,050, p = 0,132), toistavaan käyttäytymiseen (SMD -0,078, SE 0,155; 95 % luottamusväli -0,382–0,225, p = 0,614), sosiaaliseen toimintakykyyn (SMD -0,018, SE 0,133; 95 % luottamusväli -0,279–0,242, p = 0,891) tai autismin vaikeusasteeseen (SMD -0,084, SE 0,132; 95 % luottamusväli -0,343–0,175, p = 0,524). Merkitsevää heterogeenisuutta tai julkaisuharhaa ei havaittu.
Vuonna 2021 julkaistussa meta-analyysissa «Huang Y, Huang X, Ebstein RP, ym. Intranasal oxyto...»5, jossa selvitettiin oksitosiinin tehoa autismikirjon häiriön ydinoireiden hoidossa. Tähän meta-analyysin otettiin lumekontrolloitujen tutkimusten lisäksi myös avoimet ja kontrolloimattomat tutkimukset. Meta-analyysin aineistoon sisältyvät kaikki Wangin ym. meta-analyysin tutkimukset (16 RCT-tutkimusta). Lisäksi Huangin ym. meta-analyysiin «Huang Y, Huang X, Ebstein RP, ym. Intranasal oxyto...»5 sisältyy 12 muuta tutkimusta, joista kolme on Wangin ym. aineiston kokoamisen jälkeen julkaistuja RCT-tutkimuksia (Greene ym. 2018 «Greene RK, Spanos M, Alderman C, ym. The effects o...»6, Strathearn ym. 2018 «Strathearn L, Kim S, Bastian DA, ym. Visual system...»7, Kruppa ym. 2019 «Kruppa JA, Gossen A, Oberwelland Weiß E, ym. Neura...»8) ja viisi kontrolloimattomia tai sokkouttamattomia. Neljä tutkimusta Wang ym. olivat jättäneet pois riittämättömän datan tai toisen tutkimuksen kanssa saman aineiston vuoksi tai siksi, että tutkimuksessa ei suoraan tutkittu käyttäytymistä.
Huangin ym. meta-analyysissa selvitettiin oksitosiinin vaikutusta erikseen sosiaaliseen toimintakykyyn (social functioning) sekä muuhun kuin sosiaaliseen toimintakykyn (non-social domain functioning). Jälkimmäiseen sisältyivät toistavat motoriset maneerit, rajoittuneet kiinnostuksen kohteet ja mielialaoireet.
Meta-analyysiin otettiin mukaan kahteen aiempaan meta-analyysiin ja katsaukseen «Alvares GA, Quintana DS, Whitehouse AJ. Beyond the...»9, «Ooi YP, Weng SJ, Kossowsky J, ym. Oxytocin and Aut...»10 sisältyneet 21 artikkelia (vuodesta 2003 alkaen) sekä näiden jälkeen (2015–2019) julkaistut tutkimukset, jotka haettiin tietokannoista Web of Science ja PubMed. Mukaan hyväksyttiin satunnaistetut yksinkertaista sokkouttamismenetelmää käyttäneet tutkimukset ja kaksoissokkoutetut tutkimukset, avoimet ja lumekontrolloidut kliiniset tutkimukset sekä yhden tutkimushaaran (single arm) kontrolloimattomat ja kontrolloidut tutkimukset, joissa tutkittiin eksogeenisen oksitosiinin vaikutusta ASD:n oireisiin.
Tutkimuksessa tehtiin kaksi erillistä meta-analyysia, joissa selvitettiin oksitosiinin vaikutusta toisaalta sosiaaliseen toimintakykyyn ja toisaalta muuhun kuin sosiaaliseen toimintakykyyn.
Meta-analyysia varten löydetyistä 322 tutkimuksesta sisäänottokriteerit täytti 28 tutkimusta, joihin sisältyi yhteensä 726 potilasta. Aineistojen koko oli 8–106 potilasta. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 32,93 ± 8,87 vuotta, ja 96,11 % potilaista oli miehiä. Oksitosiinin annos oli 8–24 IU, ja hoidon kesto vaihteli yksiannoshoidosta 12 viikkoon. Kolme tutkimusta ei ollut lumekontrolloituja. Sosiaalista toimintakykyä sekä muuta kuin sosiaalista toimintakykyä arvioivat mittarit vaihtelivat eri tutkimuksissa.
Monitasometa-analyysin (multilevel meta-analysis) mukaan oksitosiini paransi erittäin merkitsevästi sosiaalista toimintakykyä (Cohenin d = 0,34, SE = 0,08, p < 0,001; 95 % luottamusväli 0,18–0,51). Sen sijaan muuhun kuin sosiaaliseen toimintakykyyn ei ollut vaikutusta (Cohenin d = 0,20, SE = 0,15, p = 0,19; 95 % luottamusväli -0,10–0,50). Lopputulos oli sama, kun analyysit tehtiin tutkimuksista, joihin osallistui vain kehitysvammaisia (non-high-functioning) potilaita (sosiaalinen toimintakyky: Cohenin d = 0,34, SE = 0,10, p = 0,001; 95 % luottamusväli 0,14–0,54), muu kuin sosiaalinen toimintakyky: Cohenin d = 0,22, SE = 0,17, p = 0,20; 95 % luottamusväli -0,12–0,56), vain miehiä (sosiaalinen toimintakyky: Cohenin d = 0,32, SE = 0,09, p = 0,001; 95 % luottamusväli 0,13–0,51), muu kuin sosiaalinen toimintakyky: Cohenin d = 0,20, SE = 0,29, p = 0,50; 95 % luottamusväli -0,39–0,80) tai vain aikuisia (sosiaalinen toimintakyky: Cohenin d = 0,33, SE = 0,08, p < 0,001; 95 % luottamusväli 0,16–0,49), muu kuin sosiaalinen toimintakyky: Cohenin d = 0,19, SE = 0,15, p = 0,22; 95 % luottamusväli -0,12–0,50). Lapsilla ja nuorilla ei tullut esiin merkitsevää eroa, mikä saattaa johtua tutkimusten pienestä otoskoosta.
Erilaisten tutkimusasetelmien vertailemiseksi tehtiin monitasometa-analyysi, jossa tutkittiin erikseen within-subject-asetelmalla ja between-subject-asetelmalla tehdyt tutkimukset. Analyysin mukaan oksitosiini paransi sosiaalista toimintakykyä within-subject-tutkimuksissa (Cohenin d = 0,38, SE = 0,10, p < 0,001; 95 % luottamusväli 0,17–0,58) mutta ei between-subject-tutkimuksissa (Cohenin d = 0,26, SE = 0,15, p = 0,10; 95 % luottamusväli -0,06–0,57). Kirjoittajien mukaan tämä viittaa siihen, että within-subject-asetelman voima oksitosiinin vaikutuksen tunnistamisessa on suurempi.
Julkaisuharhaa selvitettiin suppilokuvioanalyysilla (funnel plot). Se viittasi muuta kuin sosiaalista toimintakykyä koskevien tutkimusten osalta julkaisuharhaan. Sen sijaan sosiaalista toimintakykyä koskevien tutkimusten osalta ei ollut viitettä julkaisuharhasta.
Meta-analyysin tulokset viittasivat siis siihen, että oksitosiini parantaa sosiaalista toimintakykyä aikuisilla ASD-potilailla. Johtopäätös on erilainen kuin Wangin ym. (2019) «Wang Y, Wang M, Rong Y ym. Oxytocin therapy for co...»1 tai Ooin ym. (2017) «Ooi YP, Weng SJ, Kossowsky J, ym. Oxytocin and Aut...»10 meta-analyysissa, joiden mukaan oksitosiinilla ei ollut vaikutusta sosiaaliseen kognitioon tai rajoittuneisiin toistaviin käyttäytymismalleihin. Kirjoittajat pohtivat eroa Ooin ym. tutkimukseen verrattuna ja löytävät tälle useita selityksiä. Ensinnäkin Ooin ym. meta-analyysista puuttuvat uusimmat tutkimukset. Toiseksi Ooin ym. meta-analyysiin otettiin vain RCT-tutkimukset, kun taas Huangin ym. meta-analyysiin «Huang Y, Huang X, Ebstein RP, ym. Intranasal oxyto...»5 otettiin myös yhden tutkimushaaran satunnaistamattomat ja kontrolloimattomat tutkimukset. Myös Huangin ym. meta-analyysiin sisältyi useampia lopputulosmuuttujia, jotka koskivat ydinoireiden lisäksi myös mielialaoireita ja pakko-oireita, mikä kirjoittajien mukaan mahdollistaa laajemman käyttäytymisen kirjon arvioinnin. Edelleen Huang ym. käyttivät monitaso-meta-analyysia, mikä mahdollistaa useampien lopputulosmuuttujien huomioimisen.
Rajoituksina kirjoittajat mainitsevat seuraavat: Autismikirjon häiriöt ovat heterogeeninen ryhmä, eikä meta-analyysissa voitu ottaa huomioon esimerkiksi erilaisia etiologioita. Tutkimuksissa oli miesten yliedustus, minkä vuoksi mahdollisista sukupuolieroista ei voida tehdä johtopäätöksiä. Kirjoittajien mukaan tutkimuksen voima ei ehkä ole riittävä havaitsemaan oksitosiinin vaikutusta rajoittuneisiin ja toistaviin käyttäytymismalleihin. Myös muuta kuin sosiaalista toimintakykyä koskevissa tutkimuksissa oli merkittävä julkaisuharha. Oksitosiiniannoksen merkityksestä ei voida tehdä johtopäätöksiä, koska suurimmassa osassa tutkimuksista annoksena oli sama 24 IU.
Kommentti: Meta-analyysin luotettavuutta heikentää se, että siihen otettiin RCT-tutkimusten lisäksi viisi satunnaistamatonta tai kontrolloimatonta tutkimusta. Analyyseja ei tehty erikseen pelkistä RCT-tutkimuksista. Lisäksi meta-analyysiin sisältyy neljä tutkimusta, jotka Wang ym. «Wang Y, Wang M, Rong Y ym. Oxytocin therapy for co...»1 sulkivat omasta aineistostaan pois riittämättömän datan tai toisen tutkimuksen kanssa päällekkäisen aineiston vuoksi tai siksi, että tutkimuksessa ei suoraan tutkittu käyttäytymistä.
Meta-analyysissa näyttää olevan myös virheitä. Yhden tutkimuksen (Strathearn ym. 2018) «Strathearn L, Kim S, Bastian DA, ym. Visual system...»7 tulokset on meta-analyysissa käsitelty sosiaalista toimintakykyä koskevina, vaikka kirjoittajat itse katsovat tulosten koskevan muuta kuin sosiaalista toimintakykyä.
Meta-analyysissa analysoidaan tuloksia potilaiden kognitiivisen kehitystason mukaan (figh-fuctioning/non-high-functioning). Tulososiossa mainitaan, että kolmessa meta-analyysin 28 tutkimuksesta potilaat olivat high-functioning-ASD-potilaita. Kuitenkin Wangin ym. (2019) meta-analyysiin «Wang Y, Wang M, Rong Y ym. Oxytocin therapy for co...»1 sisältyy 16 Huangin ym. meta-analyysin «Huang Y, Huang X, Ebstein RP, ym. Intranasal oxyto...»5 tutkimuksista ja Wangin ym. erittelyn mukaan 12 tutkimuksessa potilailla on todettu AS ja/tai HFA. Kyseisten artikkelien kokotekstien tai abstraktien perusteella oli mahdollista varmistaa tämä tieto 8 tutkimuksen osalta (neljän osalta tieto ei ilmennyt abstraktista eikä kokotekstiä ollut käytettävissä). Näin ollen on epäselvää, pitävätkö meta-analyysissä esitetyt tiedot kehitystason vaikutuksesta oksitosiinin vasteeseen paikkansa.
Wangin ym. (2019) meta-analyysin «Wang Y, Wang M, Rong Y ym. Oxytocin therapy for co...»1 aineiston kokoamisen jälkeen on julkaistu 7 kontrolloitua tutkimusta, jotka koskevat oksitosiinin käyttöä autismikirjon häiriön ydinoireiden hoidossa: Greene ym. 2018 «Greene RK, Spanos M, Alderman C, ym. The effects o...»6, Strathearn ym. 2018 «Strathearn L, Kim S, Bastian DA, ym. Visual system...»7, Kruppa ym. 2019 «Kruppa JA, Gossen A, Oberwelland Weiß E, ym. Neura...»8, Higashida ym. 2019 «Higashida H, Munesue T, Kosaka H, ym. Social Inter...»11, Owada ym. 2019 «Owada K, Okada T, Munesue T, ym. Quantitative faci...»12, Bernaerts ym. 2020 «Bernaerts S, Boets B, Bosmans G, ym. Behavioral ef...»3 ja Guastella ym. 2022 «Guastella AJ, Boulton KA, Whitehouse AJO, ym. The ...»13. Näistä Bernaerts ym. «Bernaerts S, Boets B, Bosmans G, ym. Behavioral ef...»3 sisältyi myös Kianin ym. 2022 «Kiani Z, Farkhondeh T, Aramjoo H, ym. Oxytocin Eff...»2 aineistoon ja 3 ensin mainittua Huangin ym. (2021) meta-analyysiin «Huang Y, Huang X, Ebstein RP, ym. Intranasal oxyto...»5. 2 tutkimuksessa «Higashida H, Munesue T, Kosaka H, ym. Social Inter...»11, «Owada K, Okada T, Munesue T, ym. Quantitative faci...»12 analyysit perustuvat Wangin ym. meta-analyysiin «Wang Y, Wang M, Rong Y ym. Oxytocin therapy for co...»1 sisältyvien aiempien tutkimusten aineistoihin.
Guastella ym. (2022) «Guastella AJ, Boulton KA, Whitehouse AJO, ym. The ...»13 tutkivat intranasaalisen oksitosiinin tehoa, siedettävyyttä ja turvallisuutta autistisilla lapsilla käyttäen kaksoissokkoutettua satunnaistettua lumekontrolloitua tutkimusta. Tutkimukseen osallistui yhteensä 87 autistista lasta, joiden ikä oli 3–12 vuotta. Lapset saivat alkuun lumelääkettä 3 viikon ajan (lead-in phase) ja sen jälkeen 16 IU oksitosiinia (n = 45) tai lumelääkettä (N = 42) nenäsuihkeena aamuin illoin (32 IU/vrk) 12 viikon ajan.
Kokonaisuudessaan oksitosiinihoito ei vaikuttanut huoltajan arvioon Social Responsiveness Scale (SRS-2) -asteikolla (p = 0,686). Kuitenkin pienemmillä (3–5-vuotiailla) lapsilla sosiaalinen responsiivisuus parani SRS-2-asteikon mukaan huoltajan arvioimana. Kliinikon arvioimassa Clinical Global Improvement Scale (CGI-S) -arviossa ei havaittu muutosta. Huomionarvoista oli, että SRS-2-pisteet pienenivät jo alkuvaiheen 3 viikon lumelääkevaiheen (lead-in phase) aikana. Interventiovaiheen aikana pieneneminen jatkui oksitosiiniryhmässä, mutta ei lumelääkeryhmässä. Oksitosiini oli hyvin siedetty, ja haittavaikutuksia raportoitiin enemmän lumelääkeryhmässä. Tutkijoiden mukaan lisätutkimuksia tarvitaan etenkin pienillä lapsilla.
Bernaertsin ym. (2020) satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa «Bernaerts S, Boets B, Bosmans G, ym. Behavioral ef...»3 tutkittiin oksitosiinihoidon pitkäaikaisvaikutusta ASD:n ydinoireisiin. Tutkimukseen osallistui 40 kognitiivisesti normaalitasoista aikuista (18–35-vuotiasta) miestä, jolla oli todettu ASD. He saivat intranasaalista oksitosiinia 24 IU kerran päivässä 4 viikon ajan. ASD:n ydinoireita arvioitiin lähtötilanteessa, hoidon päättyessä sekä 4 viikon ja 1 vuoden kuluttua hoidon päättymisestä. Ensisijaisena vastemuuttujana oli Social Responsiveness Scale (SRS-A) -kyselyn kokonaispistemäärän muutos (itsearviointi- ja informanttiversio). Toissijaisia vastemuuttujia olivat seuraavien itsearviointilomakkeiden pistemäärien muutokset: Repetitive Behavior Scale-Revised (RBS-R), State Adult Attachment Measure (SAAM), Inventory of Parent and Peer Attachment (IPPA) ja Quality of Life questionnaire of the World Health Organization (WHO-QOL).
Ensisijaisen vastemuuttujan osalta ei havaittu eroa oksitosiiniryhmän ja lumeryhmän välillä itsearvioinneissa (p = 0,37) eikä informanttien arvioinneissa (p = 0,19).
Toissijaisten vastemuuttujien osalta itse arvioituna toistava käyttäytyminen (p = 0,04) ja toisten ihmisten vältteleminen (p = 0,03) vähenivät enemmän oksitosiinia saaneilla kuin lumetta saaneilla 4 viikon kuluttua ja vielä 1 vuoden kuluttua hoidosta. Myös mieliala-arvioinnissa itse raportoitu energisyyden tunne oli voimakkaampi oksitosiiniryhmässä (p = 0,03). Merkittäviä sivuvaikutuksia ei raportoitu.
Kirjoittajat esittävät johtopäätöksenä, että oksitosiinilla ei havaittu selkeää vaikutusta autismikirjon ydinoireisiin, mutta huomiot pitkäaikaisista myönteisistä vaikutuksista toistavaan käyttäytymiseen ja toisten ihmisten välttelemiseen ovat lupaavia.
Kruppa ym. (2019) tutkivat satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa ristikkäistutkimuksessa «Kruppa JA, Gossen A, Oberwelland Weiß E, ym. Neura...»8 intranasaalisen oksitosiinin vaikutusta sosiaaliseen vahvistusoppimiseen (social reinforcement learning). Tutkittavana oli 15 aikuista miestä, joilla oli kokeneen kliinikon diagnosoima lapsuusiän autismi (ASD) ja joiden ADOS-G- ja/tai ADI-R-tutkimuksen pisteet ylittivät katkaisurajan (ikä 21,79 ± 2,6 vuotta). Vertailuryhmään kuului 24 aikuista miestä. Arvioitu älykkyysosamäärä ASD-ryhmässä oli keskimäärin 113,53 (SD 11,61) ja vertailuryhmässä 119,1 (SD 9,35). Tutkittavilla ei tutkimuksen ajankohtana ollut käytössä psyykenlääkkeitä.
Tutkittavat saivat intranasaalisesti oksitosiinia 20 IU tai lumesuihketta kerta-annoksena. Sen jälkeen he suorittivat tehtäviä, joissa tutkittiin sosiaalista vahvistusoppimista (modified probabilistic social reinforcement learning task). ASD-ryhmässä oksitosiini tehosti oppimista tehtävissä, joissa sekä oppimiskohde että palaute olivat sosiaalisia (social vs. non-social target: 87,09 % vs. 71,29 %; 95 % luottamusväli 7,28–24,33, p = 0,003; social vs. non-social feedback: 81,00 % vs. 71,29 %; 95 % luottamusväli 2,81–16,61, p = 0,027).
Tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että oksitosiini saattaa edistää aikuisten kognitiivisesti hyvätasoisten ASD-henkilöiden sosiaalista vahvistusoppimista.
Higashidan ym. (2019) tutkimuksessa «Higashida H, Munesue T, Kosaka H, ym. Social Inter...»11 analysoitiin uudelleen aiemmin julkaistun tutkimuksen «Munesue T, Nakamura H, Kikuchi M, ym. Oxytocin for...»14 aineistoa. Tässä satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa selvitettiin intranasaalisen oksitosiinin (16 IU/vrk 8 viikon ajan) vaikutusta sellaisten nuoruusikäisten ja aikuisten miesten sosiaaliseen toimintakykyyn, joilla oli älyllinen kehitysvammaisuus ja ASD (n = 30, ikä 15–40 vuotta). Heistä 7 sairasti epilepsiaa. Lisäksi tutkittiin oksitosiinin haittavaikutuksia. Lääkkeen vaikutusta mitattiin lomakkeilla CARS, CGI-I, ABC ja Interaction Rating Scale Advanced (IRSA).
Alkuperäisessä Munesuen ym. tutkimuksessa «Munesue T, Nakamura H, Kikuchi M, ym. Oxytocin for...»14 ei havaittu eroa oksitosiini- ja lumeryhmän välillä. Higashidan tutkimuksessa ilmeisesti arvioitiin uudelleen alkuperäisen aineiston sosiaalista toimintakykyä kuvaavia tosielämän kirjauksia. Näissä todettiin sosiaalista vuorovaikutusta kuvaavien tapahtumien lisääntymistä oksitosiinihoidon aikana. Kirjoittajat painottavat, että kehitysvammaisten käyttäytymisen muutos ei aina näy perinteisten menetelmien avulla, vaan yksityiskohtaisemmassa arkielämän sosiaalisten tilanteiden arvioinnissa.
Owadan ym. (2019) lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa «Owada K, Okada T, Munesue T, ym. Quantitative faci...»12 tutkittiin oksitosiinin vaikutusta sellaisten aikuisten ei-kehitysvammaisten miesten kasvonilmeiden intensiteettiin, joilla oli todettu autismikirjon häiriö.
Tutkimus koostuu kahdesta osasta: kokeellisesta tutkimusvaiheesta (single-site, n = 18, crossover within-subjects design) ja varmistavasta tutkimuksesta (multisite, n = 106, parallel-group design). Näissä 6 viikon kestoisissa lumekontrolloiduissa kaksoissokkoutetussa tutkimuksissa verrattiin toistetun intranasaalisen oksitosiinin (48 IU/vrk) ja lumeen vaikutusta sellaisten kogntiviisesti normaalitasoisten aikuisten miesten autismin ydinoireisiin, joilla oli diagnosoitu ASD. Kokeellisen tutkimusvaiheen aineisto on ilmeisesti sama kuin Watanaben ym. (2015) tutkimuksessa «Watanabe T, Kuroda M, Kuwabara H, ym. Clinical and...»15 ja varmistavan tutkimusvaiheen sama kuin Yamasuen ym. (2018) tutkimuksessa «Yamasue H, Okada T, Munesue T, ym. Effect of intra...»16. Tässä tutkimuksessa kyseisten tutkimusten videomateriaalia analysoitiin uudelleen. Kasvonilmeiden intensiteettiä arvioitiin ADOS-menetelmää soveltaen (moduuli 4), ja mittaamisessa käytettiin tähän tarkoitukseen kehitettyä tietokoneohjelmaa (FaceReader version 6.1). Ensisijaisina lopputulosmuuttujina olivat neutraalin ja iloisen kasvonilmeen intensiteettiä kuvaavat tunnusluvut.
Sekä kokeellisessa tutkimusvaiheessa että varmistavassa tutkimuksessa oksitosiinin toistuva käyttö lisäsi autistisille henkilöille luonteenomaisten neutraalien kasvonilmeiden vaihtelevuutta. Vaikutus oli suurimmillaan 2 viikon käytön jälkeen ja väheni sitten 6 viikon kestoisen varmistavan tutkimuksen aikana, mutta jatkui vielä 2 viikon kuluttua tutkimuksesta.
Greene ym. (2018) tutkivat lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa «Greene RK, Spanos M, Alderman C, ym. The effects o...»6 toiminnallisen magneettikuvauksen (functional magnetic resonance imaging, fMRI) avulla intranasaalisen oksitosiinin vaikutusta mesolimbisen radan aktivaatioon vasteena sosiaalisille ja ei-sosiaalisille palkkioille. Tutkimukseen osallistui 28 ei-kehitysvammaista lasta ja nuorta, joilla oli todettu ASD (ikä keskimäärin 13,43 vuotta, SD = 2,36, 92,9 % poikia).
Tutkimuksessa käytettiin kasvokuvien arviointiin liittyviä tehtäviä, joiden aikana tehtiin fMRI-tutkimuksia. Tarkoituksena oli ensisijaisesti tutkia tiettyjen aivonosien aktivaatiota kyseisten tehtävien aikana oksitosiini- tai lumesuihkeen saamisen jälkeen. Lisäksi tutkittavien piti ennen ja jälkeen kuvantamisen arvioida kasvokuvien herättämää tunnetilaa (valence), vireystilaa (arousal) ja luottamusta (trust).
Tutkimustuloksissa kuvataan pääosin fMRI-tutkimuksissa havaittuja muutoksia. Lisäksi on kuvattu lyhyesti tuloksia, jotka koskevat oksitosiinin vaikutusta kasvokuvien herättämiin tunnetiloihin. Tutkittavat arvioivat kasvokuvia keskimäärin luotettavimmiksi kuvantamisen jälkeen kuin ennen kuvantamista, mutta oksitosiinia tai lumetta saaneiden välillä ei ollut eroa.
Kommentti: Tutkimuksen ensisijaisena vastemuuttujana oli tiettyjen aivonosien aktivaatio fMRI-tutkimuksessa, ja käyttäytymisen osalta tutkittiin vain kasvokuvien herättämää tunnetilaa, vireystilaa ja luottamusta.
Strathearn ym. (2018) tutkivat satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa ristikkäistutkimuksessa «Strathearn L, Kim S, Bastian DA, ym. Visual system...»7 intranasaalisen oksitosiinin vaikutusta visuaalisen järjestelmällisyyden preferoimiseen (visual systemizing preference). Tutkimukseen osallistui 20 poikaa tai miestä, joilla oli todettu ASD (ikä 8–19 vuotta, keskimäärin 12,5 vuotta, ÄO 92,3 ± 12,6). Neljä tutkittavaa jäi pois tai suljettiin pois tutkimuksen aikana. Jokaiselle tutkittavalle valittiin tyypillisesti kehittyvä verrokki. Lopulliseen analyysiin sisältyi 16 tutkittavaa ja 16 verrokkia.
Tutkijat käyttivät automatisoitua katseenseurantakoetta, jossa tutkittiin, miten oksitosiini vaikutti tosielämän kuviin liittyvän visuaalisen järjestelmällisyyden preferointiin ASD-henkilöillä verrattuna terveisiin kontrolleihin. Kuvien sisältönä oli ihmisiä, eläimiä, maisemia ja esineitä, ja ne erosivat lähinnä järjestelmällisyyden asteen osalta. Ennen oksitosiinin saamista ASD-henkilöt fiksoivat järjestelmällisiin kuviin pitempään kuin vähemmän järjestelmällisiin, kun taas verrokit eivät preferoineet kuvia. Intranasaalisen oksitosiinin saamisen jälkeen ASD-henkilöiden preferointi eliminoitui. Sen sijaan kontrolliryhmässä preferenssi järjestelmällisiä kuvia kohtaan lisääntyi oksitosiinin saamisen jälkeen verrattuna lumeeseen.
Kirjoittajien mukaan tulokset viittaavat siihen, että oksitosiinilla voi olla vaikutusta joihinkin autismin ei-sosiaalisiin manifestaatioihin.
Kommentti: Tutkimus sisältyy Huangin ym. (2021) meta-analyysiin «Huang Y, Huang X, Ebstein RP, ym. Intranasal oxyto...»5. Siinä Strathearnin ym. tutkimuksen tulos on luokiteltu sosiaaliseen toimintakykyyn, vaikka Strathearn ym. pitävät visuaalisen järjestelmällisyyden preferointia ei-sosiaalisena ilmenemänä.Tutkimusaineisto on pieni.
Yleinen kommentti:
Oksitosiinin vaikutusta koskevissa tutkimuksissa valtaosa tutkittavista on miehiä (miesten osuus eri tutkimuksissa 93–100 %). Useimmiten tutkittavat ovat kognitiivisesti hyvätasoisia (high-functioning), eikä tuloksia välttämättä voida soveltaa kehitysvammaisiin henkilöihin.
Eri tutkimuksissa käytetyt mittarit ovat hyvin heterogeenisia; osassa on käytetty erilaisia käyttäytymistä koskevia kyselyjä tai havainnointimenetelmiä kuten Repetitive Behavior Scale (RBS) tai Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS), osassa taas on mitattu tietokoneohjelman avulla kasvonilmeitä tai katseen kohdistamista. Toisaalta oksitosiinihoidon kesto vaihteli kerta-annoksesta päivittäiseen 12 viikon kestoiseen hoitoon.
Oksitosiinin käyttö Suomessa autismikirjon henkilöiden sosiaalisen toimintakyvyn parantamiseksi on virallisesta käyttöaiheesta poikkeavaa off-label-käyttöä.