Barahona-Correan (2018) systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä «Barahona-Corrêa JB, Velosa A, Chainho A ym. Repeti...»1 kartoitettiin 23 tutkimusta toistavan transkraniaalisen magneettistimulaation (sarjamagneettistimulaatio, repetitive magnetic stimulation, rTMS) hoidosta autismikirjon häiriössä. Kaksi tutkijaa toteutti artikkelien valinnan itsenäisesti PRISMA-ohjeiden mukaisesti tavoitteena löytää artikkelit, joissa rTMS-hoidolla pyrittiin vaikuttamaan autismikirjon ydinoireisiin ja kognitiiviseen suoriutumiseen. 23 artikkelin joukossa oli 4 tapausselostusta, 7 kontrolloimatonta kliinistä tutkimusta ja 12 kontrolloitua kliinistä tutkimusta, joista 6 oli lumekontrolleja ja 6 odotuslistakontrolleja. Meta-analyyseissä todettiin kohtalainen teho toistavaan ja stereotyyppiseen käyttäytymiseen, sosiaaliseen käyttäytymiseen ja eksekutiivisiin toimintoihin. Useissa tutkimuksissa esiintyi kohtalainen tai suuri harhan riski usein sokkouttamisen puutteen takia. Vain 5 tutkimusta raportoi hoidon tehon säilymistä noin 6 kuukautta hoidon jälkeen.
Tutkittavia oli yhteensä 371, he olivat iältään 15,9 +/- 5,2 vuotta, ja näistä 366 potilasta osallistui interventiotutkimukseen. Vain yhdessä tutkimuksessa kaikilla tutkittavilla oli älyllinen kehitysvammaisuus autismikirjon lisäksi, ja kolmessa tutkimuksessa mukana oli sekä älyllisesti viiveisiä että kognitiivisesti normaalitasoisia.
Suuressa osassa tutkimuksia rTMS-hoito kohdistettiin dorsolateraaliselle prefrontaaliselle aivokuorelle (dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) joko bilateraalisesti tai vasemmalle hemisfäärille käyttäen alhaisia stimulaatiofrekvenssejä (0,5–1 Hz), mutta aivokuorialueet ja stimulaatiofrekvenssit vaihtelivat. Yhdessä tutkimuksessa käytettiin myös pico-Tesla-TMS-tekniikkaa, jossa stimulaatiota annettiin usealle aivoalueelle 2–7 hertsin frekvenssillä yhtä aikaa. Myös tutkimusten hoitovälit vaihtelivat laajalti, joissakin tutkimuksissa hoitoa annettiin viikoittain tai pari kertaa viikossa, mutta joissakin päivittäin 5–29 päivän ajan. Vain kahdessa tutkimuksessa käytettiin neuronavigaatiota, jotta stimulaatioalue saatiin tarkemmin kartoitettua. Meta-analyysissä kontrolloimattomat ja kontrolloidut tutkimukset arvioitiin erikseen.
23 tutkimuksesta vain 12:ssa käytettiin kontrolliryhmää. Näistä kuudessa oli lumekontrolliryhmä ja kuudessa odotuslistakontrolliryhmä. 16 tutkimuksessa arvioitiin rTMS-hoidon tehoa autismikirjon häiriön (autism spectrum disorder, ASD) ydinoireisiin tai autismikirjoon yhdistettyihin käyttäytymisoireisiin, näistä vain kolmessa tutkimuksessa käytettiin vertailuna lumekontrolleja (näistä yksi pico-Tesla). Tutkimuksissa arvioitiin joko yhtä tai useampaa ASD:n ydinoireista; toistava tai stereotyyppinen käyttäytyminen, sosiaalisen käyttäytymisen erityispiirteet ja muut liitännäisoireet, jotka eivät ole ASD ydinoireita, kuten esimerkiksi hyperaktiivisuus ja ärtyvyys.
Toistavaa ja stereotyyppistä käyttäytymistä arvioitiin Repetitive Behavior Scale-Revised (RBS-R)-, Aberrant Behavior Checklist (ABC)-, Autism Spectrum Quotient (ASQ)- ja Yale-Brown Obsessive-Compulsive scale -kyselyillä. rTMS-hoito vähensi tulosten mukaan toistavaa ja stereotyyppistä käyttäytymistä sekä kontrolloitujen että kontrolloimattomien tutkimusten meta-analyysissä. Kontrolloimattomia tutkimuksia oli kahdeksan, tutkimusten meta-analyyseissä yhdistetty efektikoko oli -0,52 (95 % luottamusväli -0,72 – -0,32; z = -6,17; p < 0,001). Julkaisuharha oli merkittävä. Viiden kontrolloidun tutkimuksen meta-analyysissä vain yksi tutkimus «Enticott PG, Fitzgibbon BM, Kennedy HA ym. A doubl...»2 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja lumekontrolloitu. Yhdistetty efektikoko oli -0,5 (95 % luottamusväli -0,85 – -0,16; z = -4,1; p < 0,001).
Sosiaalisen käyttäytymisen erityispiirteitä arvioitiin Social responsiveness Scale (SRS)-, ABC- ja RAADS-kyselyjen avulla. Kontrolloituja tutkimuksia sisällytettiin meta-analyysiin neljä, ja vain kaksi niistä oli lumekontrolloituja, ja vain toinen näistä oli satunnaistettu ja kaksoissokkoutettu «Enticott PG, Fitzgibbon BM, Kennedy HA ym. A doubl...»2. Yhdistetty efektikoko oli -0,47 (95 % luottamusväli -0,98–0,04; z = -2,93; p = 0,003). Julkaisuharhan riski esiintyi. Kontrolloimattomia tutkimuksia sisällytettiin meta-analyysiin seitsemän. Yhdistetty efektikoko oli -0,35 (95 % luottamusväli -0,67 – -0,03; z = -2,7; p = 0,008). rTMS:n teho sosiaalisen käyttäytymisen erityispiirteisiin oli vähäinen, ja osin tulokset olivat ristiriitaisia.
Seitsemässä kontrolloimattomassa tutkimuksessa arvioitiin rTMS-hoidon tehoa hyperaktiivisuuteen, yhdistetty efektikoko oli -0,29 (95 % luottamusväli -0,45 – -0,12; z = -4,2; p < 0,001). Vain kahdessa kontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin rTMS:n vaikuttavuutta hyperaktiivisuuteen; eroa aktiivisen hoidon ja lumehoidon välillä ei todettu. rTMS-hoidon tehoa ärtyvyyteen arvioitiin vain kolmessa kontrolloidussa tutkimuksessa, mittarina käytettiin ABC-kyselyä. Lumekontrolloituja, satunnaistettuja ja kaksoissokkoutettuja tutkimuksia oli yksi «Enticott PG, Fitzgibbon BM, Kennedy HA ym. A doubl...»2, kahdessa muussa tutkimuksessa käytettiin odotuslistakontrolleja. Yhdistetty efektikoko oli -0,3 (95 % luottamusväli -1,32–0,72; z = -1,3; p = 0,2). Kuudessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa ärtyvyyttä arvioitaessa yhdistetty efektikoko oli -0,53 (95 % luottamusväli -0,93 – -0,13; z = -3,4; p = 0,001). Näyttö rTMS-hoidon vaikuttavuudesta ASD:n hyperaktiivisuuteen ja ärtyvyyteen on vaatimaton, ja lisätutkimuksia tarvitaan.
rTMS-hoidon vaikutusta kognitiivisiin ja eksekutiivisiin toimintoihin (mm. joustavuus, työmuisti ja responssi-inhibitio) arvioitiin seitsemässä kontrolloidussa tutkimuksessa odd-ball-tyyppisten kognitiivisten testien avulla. Vain yksi tutkimus oli lumekontrolloitu. Yhdessäkään tutkimuksessa ei käytetty sokkouttamista. Mittarit vaihtelivat laajalti. Yhdistetty efektikoko oli -0,08 (95 % luottamusväli -0,58–0,42; z = -0,4; p = 0,7). Julkaisuharhan mahdollisuus esiintyi.
Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa ja kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa «Enticott PG, Fitzgibbon BM, Kennedy HA ym. A doubl...»2 tutkittavilta arvioitiin myös mielen teorian taitoja (Reading the Mind in the Eyes Task and Animations Mentalizing task) sisältäen 10 hoitokertaa 5 hertsin stimulaatiofrekvenssillä bilateraalisesti DPFC-alueelle. Eroa lumekontrolleihin ei havaittu.
Kommentti: Merkittäviä haittavaikutuksia ei havaittu. 19 tutkittavaa raportoi epämiellyttävästä olosta tai kasvojen alueen tuntemuksista. Useissa tutkimuksissa ei kuitenkaan raportoitu, oliko hoidosta haittavaikutuksia vai ei, joten näiltä osin haittavaikutusten esiintyminen jäi epäluotettavaksi. Mittarina käytetyt kyselyt olivat useimmiten suunnattu vain vanhemmille tai huoltajille, ja mittausharha on näin ollen mahdollinen. Suurimmassa osassa tutkimuksia ei ollut adekvaattia kontrolliryhmää tai riittävän pitkää seuranta-aikaa hoidon vaikutuksista. Useissa kontrolloiduissa tutkimuksissa käytettiin myös normaaliväestöä kontrolliryhmänä. Hoidon tehoa arvioitaessa tutkittavien ikää, sukupuolta ja kognitiivista tasoa (mm. älyllisesti kehitysvammaiset) ei ollut suurimmassa osassa tutkimuksia huomioitu tai raportoitu. Tutkimuksissa oli vähän naisia, ja tutkimukset kohdistuivat pääosin ei-kehitysvammaisiin nuoriin ja nuoriin aikuisiin. Data oli heterogeenistä, mikä vaikutti myös efektikoon arvojen tulkittavuuteen, ja julkaisuharhan riski oli merkittävä. Alkuperäisten tutkimusten laatu oli heikko.
Tämän systemaattisen katsauksen ja tämänhetkisen näytön perusteella voi arvioida, että rTMS saattaa olla hyödyllinen hoidettaessa joitakin autismikirjoon liittyviä käyttäytymisen osa-alueita, kuten toistavaa ja stereotyyppistä käyttäytymistä sekä eksekutiivisia toimintoja, mutta näyttö ei ole luotettavaa. Myöskään rTMS-hoidon stimulaatioparametrien valinnasta, stimuloitavasta aivoalueesta ja stimulaation frekvenssistä ja kestosta ei ole luotettavaa näyttöä. Tarvitaan lisää satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja ja lumekontrolloituja tutkimuksia riittävän pitkällä seuranta-ajalla, jotta voidaan arvioida luotettavasti hoidon vaikuttavuutta.
Ameisin (2020) RCT-tutkimus «Ameis SH, Blumberger DM, Croarkin PE ym. Treatment...»3 julkaistiin edellisen systemaattisen katsauksen ja meta-analyysin jälkeen. Siinä arvioitiin rTMS:n vaikutusta eksekutiivisiin toimintoihin autismikirjon häiriössä.
Tutkimukseen osallistui 28 miestä ja 12 naista, joilla oli diagnosoitu autismikirjon häiriö (DSM-IV:n kriteerien mukaan autistinen häiriö, Aspergerin syndrooma tai laaja-alainen kehityshäiriö) tai DSM-V:n mukaan autismikirjon häiriö. Tutkittavilla ei ollut älyllistä kehitysvammaisuutta, ikäjakauma oli 16–35 vuotta, ja tutkittavilla oli kliinisesti merkittävästi alentunut toimintakyky eksekutiivisten toimintojen osalta (Vineland Adaptive Behavior scale-II, Adaptive Behavior Composite, Behavioral Rating Inventory for Executive Function – Self Report (BRIEF-SR). Tutkittavista 20 sai aktiivista ja 20 lumehoitoa. Tutkimus toteutettiin Torontossa Kanadassa vuosina 2014–2017, ja osallistujat rekrytoitiin alueen psykiatrisen klinikan ja paikallisten kunnallisten klinikoiden potilaista. Poissulkukriteerit käsittivät kohtaushistorian kuumekouristukset mukaan lukien, raskauden, neurologisen tai somaattisen merkittävän sairauden ja bentsodiatsepiini- tai antikonvulsanttilääkityksen. Jos tutkittavalla oli muita lääkityksiä, niitä jatkettiin keskeyttämättä. 9:llä 40:stä tutkittavasta oli ADHD ja siihen lääkitys.
Kyseessä oli satunnaistettu, sokkoutettu ja lumekontrolloitu tutkimusasetelma. rTMS-hoitoa annettiin yhteensä 20 kertaa neljän viikon aikana (5 pv/viikko) 20 hertsin intensiteetillä, 1 500 pulssia per hoitokerta kohdentaen bilateraalisesti dorsolateraaliseen prefrontaaliseen aivokuoren alueeseen (DLPFC), yksilöllistä neuronavigaatiota käytettiin stimulaatiopaikan sijainnin arvioimisessa. Tuloksia verrattiin lumekontrolliryhmään (n = 20). Kliiniset ja kognitiiviset tutkimukset sekä MRI-kuvantaminen toteutettiin viikon aikana ensimmäisestä ja viimeisestä hoitokerrasta. Kliiniset ja kognitiiviset tutkimukset kontrolloitiin vielä neljän viikon kuluttua viimeisestä hoitokerrasta. Tutkittavat ja hoitotuloksen arvioijat olivat sokkoutettuja. Interventio oli selkeä ja toistettavissa.
Tutkimuksen lopetti kesken aktiivista hoitoa saaneiden ryhmässä kaksi henkilöä (5 %).
Tulosmuuttujina käytettiin The Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB SWM – spatial working memory) ja BRIEF Metacognition index (BRIEF-MCI) -arvioita aktiivisen hoidon saaneiden ja lumekontrolliryhmän välillä. Merkittävää eroa aktiivista stimulaatiota saaneen ryhmän ja lumekontrolliryhmän välillä ei tulosmuuttujien osalta ollut (BRIEF-MCI-efektikoko = 0,28). Kuitenkin tutkittavien lähtötoimintakyvyn taso määritteli myös hoidosta saatavan hyödyn siten, että lähtötasoltaan heikomman toimintakyvyn yksilöt kokivat hoidosta merkittävää hyötyä verrattuna lähtötasoltaan paremman toimintakyvyn yksilöiden kokemukseen hoidon hyödystä. Tutkittavien naisten toimintakyky hoidon jälkeen verrattuna lähtötasoon oli hieman miehiä parempi, mutta naisten toimintakyvyn lähtötaso oli heikompi kuin miesten.
Kommentti: Tässä tutkimuksessa ei voitu erottaa sukupuolen vaikutusta tuloksiin tai hoidon vasteeseen. Tässä tutkimuksessa ei myöskään voitu erottaa liitännäishäiriönä olevan ADHD:n ja siihen liittyvän lääkityksen vaikutusta hoidon tulosmuuttujiin. Tutkimuksen tavoitteena oli myös arvioida kyseisen hoitomuodon sovellettavuutta ja hoitomyöntyvyyttä, joka todettiin hyväksi.
Haittavaikutukset olivat lieviä–kohtalaisia ja käsittivät päänsärkyä, pahoinvointia ja nenäverenvuotoa. Aktiivista hoitoa saaneiden ryhmässä haittavaikutuksia koki 8/20 ja lumehoitoryhmässä 5/20. Seuranta-aika oli lyhyt ja otoskoko pieni.