Scahillin ym. (2015) viiden keskuksen satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa «Scahill L, McCracken JT, King BH ym. Extended-Rele...»1 tutkittiin pitkävaikutteisen guanfasiinin tehoa hyperaktivisuuteen, impulsiivisuuteen ja häiritsevään käyttäytymiseen autismikirjon lapsilla ja nuorilla.
Tutkimukseen osallistui 62 lasta (5–14 v); 53 poikaa ja 9 tyttöä, joille oli tehty ADOSin ja SCQ:n pohjalta DSM-IV-kriteeristön mukainen autismin, Aspergerin oireyhtymän tai määrittämättömän laaja-alaisen kehityshäiriön diagnoosit (PDD-NOS). Potilaiden kognitiivinen kapasiteetti (älykkyysosamäärä) oli vähintään 35. Tutkittavilla ei ollut ADHD-diagnoosia. Poissulkukriteereinä oli diagnosoitu psykoosi, kaksisuuntainen mielialahäiriö, vakava masennus, pakko-oireinen häiriö, päihteiden väärinkäyttö sekä muu psyykelääkitys.
Ensisijainen tulosmuuttuja oli vanhempien täyttämä ABC-kyselyn hyperaktiivisuusosio (Aberrant Behavior Checklist hyperactivity subscale), jossa on 16 kohtaa (yliaktiivisuus 7, impulsiivisuus 2, tarkkaamattomuus 3 ja noudattamatta jättäminen 4 (noncompliance) (pisteet 0–48). Kysely täytettiin tutkimuksen alussa sekä viikoilla 4, 6 ja 8. Koska ensisijaisena lääkehoidon kohteena oli hyperaktiivisuus, impulsiivisuus ja häiritsevä käyttäytyminen, ABC-hyperaktiivisuusosion minimilähtöpisteeksi asetettiin 24/48 pistettä.
Toissijaisena lopputulemana olivat CGI- ja ADHD-RS-kyselyiden tulokset sekä haittavaikutukset. ADHD-RS-kysely sisältää 18 kohtaa ja on suoraan johdettu DSM-IV:n ADHD-kriteereistä. CGI-I on 7-pisteinen asteikko, joka on suunniteltu mittaamaan yleistä oireiden muutosta lähtötasoon verrattuna. Tulokset ilmoitetaan välillä 1 (erittäin paljon parantunut) – 4 (muuttumaton) – 7 (hyvin paljon huonompi). Pisteytys "paljon" tai "erittäin paljon parantunut" tarkoitti positiivista tulosta 8 viikon kohdalla. CGI-S-kyselyssä minimipistemäärä oli lähtötilanteessa 4.
Kaksi sokkoutettua kliinikkoa seurasi kaikkia tutkimukseen osallistujia: hoitava lääkäri ja riippumaton arvioija. Hoitava lääkäri määräsi annokset ja seurasi haittavaikutuksia. Riippumaton arvioija seurasi toissijaisia tuloksia, kuten CGI- ja ADHD-RS-kyselyitä, mutta ei keskustellut annoksista tai haittavaikutuksista.
Tutkittaville tehtiin tutkimuksen alussa sekä viikolla 8 4 kognitiivista osatutkimusta (Differential Ability Scales II -testin osat Recognition of Pictures ja Digit Recall sekä NEPSY II -osat Imitating Hand Positions ja Manual Motor Sequences).
Lääkehoito: Tutkittavien tuli pystyä nielemään tabletit kokonaisena. Tutkimuksen alussa tabletit otettiin aamulla ja hoitava lääkäri pystyi siirtämään lääkkeen oton iltaan, mikäli potilaalla oli merkittävää päiväaikaista väsymystä. Lääkehoito alkoi kaikilla annoksella 1 mg/vrk. Alle 25-kiloisilla lapsilla aloitusannoksella jatkettiin 14 päivää. Jos lapsi kesti lääkkeen hyvin seuraavat 14 vuorokautta, annoksena oli 2 mg ja viimeiset 4 viikkoa 3 mg. Yli 25 kiloa painavilla lapsilla annosta nostettiin viikon välein 1 mg. 4 mg annokseen siirryttiin joko 21 tai 28 päivän kuluttua.
Potilaat, joille tuli positiivinen vaste 8 viikon aikana, jatkoivat lääkitystä (guanfasiini tai lume) seuraavat 8 viikkoa. Hoidon sokkoutus loppui 8 viikon kohdalla niillä, joille ei tullut vastetta. Niille potilaille, jotka olivat saaneet lumetta ilman vastetta, tarjottiin mahdollisuutta guanfasiinihoitoon 8 viikon ajan. Ne, jotka eivät saaneet vastetta 8 viikon aikana guanfasiinista, lopettivat lääkkeen ja tutkimuksen. Artikkeli koskee kaksoissokkoutettua vaihetta tutkimuksessa.
Hoitava lääkäri hidasti tarvittaessa lääkkeen lisäämisen aikataulua tai pienensi annosta, jos haittavaikutuksia ilmaantui.
Haittavaikutusten monitorointi: Potilaat tavattiin viikoittain ensimmäisten 4 viikon ajan ja sen jälkeen viikoilla 6 ja 8. Käynneillä mitattiin verenpaine ja pulssi istuen sekä pituus ja paino. EKG tutkittiin lähtötilanteessa ja viikolla 8. Haittavaikutuksia kysyttiin systemaattisesti ja kirjattiin joka käynnillä. Tutkimuksen alussa hoitava lääkäri kävi läpi 34-kohtaisen Pretreatment Health and Behavior Review -kyselyn kerätäkseen esitietoja lievistä, kohtalaisista tai vakavista terveysongelmista sekä aktiivisuustasosta, ruokahalusta, suolen toiminnasta, unesta ja iho-ongelmista. Samankaltainen 34-kohtainen kysely täytettiin seurantakäyneillä (Adverse Event Review) haittavaikutusten arvioimiseksi. Uudet haittavaikutukset, riippumatta siitä, oliko niiden oletettu liittyvän hoitoon vai ei, luokiteltiin lieviksi, maltillisiksi, vakaviksi tai hyvin vakaviksi (sairaalahoidon tarve tai merkittävä terveys- ja hyvinvointiuhka). 10 mmHg:n lasku diastolisessa verenpaineessa merkittiin haittavaikutukseksi. Verenpaine mitattiin uudelleen 5–10 minuutin levon jälkeen, ja jos diastolisessa paineessa oli edelleen 10 mmHg:n lasku, lääkeannosta pienennettiin samalla käynnillä.
Tulokset: 81 lasta seulottiin, ja heistä 62 satunnaistettiin pitkävaikutteisen guanfasiinin ryhmään (30 potilasta) ja lumeryhmään (32 potilasta). Potilaat olivat 5–15-vuotiaita (keski-ikä 8,5 v). 8 potilasta keskeytti tutkimuksen (12,9 %) (4 kummastakin ryhmästä). 34 potilasta ei ollut käyttänyt aiemmin lääkehoitoa, ja 26 potilasta oli käyttänyt aiemmin jotain muuta lääkettä, mutta tutkimuksen alkaessa he olivat ilman lääkitystä. 2 lapsen vanhemmat päättivät lopettaa aiemman lääkityksen ennen tutkimusta (1 fluoksetiini ja 1 aripipratsoli).
Pitkävaikutteisella guanfasiinilla oli tilastollisesti merkitsevä ero lumeeseen verrattuna arvioitaessa hyperaktiivisuutta (vanhempien täyttämän ABC-hyperaktiivisuuskyselyn (p < 0,001, efektikoko 1,67) ja kliinikon täyttämän ADHD-RS-kyselyn mukaan (p < 0,001)). Guanfasiiniryhmässä oli yli 43,5 %:n väheneminen ABC-hyperaktiivisuuskyselyn pisteissä verrattuna lumeryhmän 13,2 %:n vähenemiseen viikolla 8. CGI-kyselyssä positiivinen tulos (paljon tai erittäin paljon parantunut) tuli 50 %:lla (N = 15/30) ja lumeryhmässä 9,4 %:lla (N = 3/32) (p = 0,0001, NNT = 2). Guanfasiiniryhmässä oli vaatimaton, mutta ei kliinisesti merkittävä etu ABC-toistavan toiminnan (p = 0,02, efektikoko 0,41) ja epäasiallisen puheen osiossa (p = 0,004, efektikoko 0,50).
Kognitiivisten testien tuloksia oli 59/62 potilaasta. Kaikki tieto oli käytettävissä 51 potilaasta. Ryhmien välillä ei ollut eroa.
Haittavaikutukset: guanfasiiniryhmässä oli yksi vakava haittavaikutus. 6 vuoden 9 kuukauden ikäinen poika oli aggressiivinen äitiään kohtaan kuudentena päivänä annoksella 2 mg/vrk. Poika otettiin sairaalaan, lääkitys lopetettiin, ja oire hävisi. Potilaan lääkityksen lopettamisesta huolimatta arviointia jatkettiin. Myös toinen potilas guanfasiiniryhmässä keskeytti lääkityksen haittavaikutusten takia. Kaksi guanfasiiniryhmän potilasta keskeytti tutkimuksen monien haittavaikutusten takia (väsymys, yöheräily, tunne-elämän epävakaus) ja kaksi, koska he eivät saaneet hyötyä.
9 potilaan guanfasiiniannosta pienennettiin haittavaikutusten takia (väsymys, tunne-elämä, ärtyneisyys, matala verenpaine). 5 lumelääkityn annosta pienennettiin samoista syistä.
EKG:ssä todettiin lähtötilanteessa vähäistä, mutta ei merkittävää muutosta 12 potilaalla ja 8 viikon kohdalla 8 potilaalla (5 guanfasiinilääkitys, 3 lume). Guanfasiiniryhmässä sinusbradykardia oli yleisin raportoitu muutos. 16 guanfasiinipotilaalla ja 9 lumepotilaalla raportoitiin diastolisen verenpaineen lasku 10 mmHg tai sen yli.
Kommentit: Suurimmalla osalla potilaista oli älyllinen kehitysvamma, ja etenkin tässä ryhmässä tarkkaavuuden arviointi on yleensä haastavaa. Lähtötilanteessa ärtyneisyyttä esiintyi paljon, ja hyperaktiivisuuden erottaminen psykomotorisesta levottomuudesta on tässä ryhmässä vaikeaa. Haittavaikutuksia, kuten mieliala- ja ahdistuneisuusoireita, esiintyi paljon ja selkeästi enemmän kuin guanfasiiniin käytössä ADHD:n hoitoon on raportoitu. Haittavaikutukset olivat guanfasiinilla hoidetuilla yleisempiä kuin lumeella hoidetuilla. Tutkimuksen koko on pieni, mutta muuten harhan riski on arvioitu pieneksi. Tutkimuksesta pois putoaminen oli samanlaista molemmissa ryhmissä.
Tutkimuksessa hoidettiin autismikirjon lasten ja nuorten hyperaktiivisuutta ja impulsiivisuutta ilman ADHD-diagnoosia, jolloin kyseessä on lääkkeen virallisesta käyttöaiheesta poikkeava off-label-käyttö. Guanfasiinilla on Suomessa virallinen indikaatio hoitaa 6–17 vuoden ikäisten lasten ja nuorten tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriötä (ADHD), kun stimulantit eivät ole soveltuneet potilaalle, potilas ei ole sietänyt stimulantteja tai stimulantit eivät ole olleet tehokkaita.
Politten ym. (2018) satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa «Politte LC, Scahill L, Figueroa J ym. A randomized...»2 arvioitiin pitkävaikutteisen guanfasiinin tehoa ADHD-oireisten autismikirjon lasten ja nuorten uhmakkuuteen, ahdistukseen, toistavaan toimintaan sekä unen häiriöihin. Kyseessä on sama tutkimusasetelma ja aineisto kuin Scahillin ym. tutkimuksessa «Scahill L, McCracken JT, King BH ym. Extended-Rele...»1.
Uhmakkuutta arvioitiin vanhempien täyttämällä 24-kohtaisella Home situation questionnaire-modified for autism spectrum disorder (HSQ-ASD) -kyselyllä. Vanhemmat täyttivät kyselyn tutkimuksen alussa sekä viikoilla 2, 4 ja 8.
Ahdistusta arvioitiin 20-kohtaisella vanhempien täyttämällä Child and adolescent symptom inventory (CASI)-anxiety subscale -kyselyllä, jonka vanhemmat täyttivät tutkimuksen alussa sekä lopussa. (Varsinaisessa CASI-kyselyssä on 132 kohtaa.)
Toistavaa toimintaa arvioitiin puolistrukturoidulla Children's Yale-Brown obsessive-compulsive scales-modified for autism spectrum disorder (CYBOCS-ASD) -kyselyllä, jonka suoritti puolueeton arvioija tutkimuksen alussa ja lopussa.
Unta arvioitiin Children's sleep habits questionnaire (CSHQ) -kyselyllä, josta oli käytössä 27/33 kohtaa.
Tulokset: Vanhempien raportoimana (HSQ-ASD) uhmakas käytös väheni 44 % (3,4:stä 1,9:ään) guanfasiiniryhmässä (LS means difference, p = 0,004) verrattuna lumeryhmään, jossa uhmakas käytös väheni 12 % (3,3:sta 2,9:ään). Toistava käyttäytyminen (CYBOCS-ASD) väheni merkitsevästi guanfasiiniryhmässä verrattuna lumeryhmään (24 % vs. alle 1 %, p = 0,0143). Ahdistuneisuudessa tai unessa ei ollut eroa ryhmien välillä.
Kommentti: Tutkimuksessa hoidettiin autismikirjon lasten ja nuorten uhmakkuutta ja toistavaa käyttäytymistä ilman ADHD diagnoosia, jolloin kyseessä on lääkkeen virallisesta käyttöaiheesta poikkeava off-label-käyttö. Guanfasiinilla on Suomessa virallinen indikaatio hoitaa 6–17 vuoden ikäisten lasten ja nuorten tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriötä (ADHD), kun stimulantit eivät ole soveltuneet potilaalle, potilas ei ole sietänyt stimulantteja tai stimulantit eivät ole olleet tehokkaita.
Yleiskommentti: Iffland ym. julkaisivat vuonna 2023 systemaattisen Cochrane-katsauksen «Iffland M, Livingstone N, Jorgensen M, ym. Pharmac...»3, jossa tutkittiin lääkkeellisten interventioiden vaikutusta autismikirjon henkilöiden ärtyneisyyteen, aggressiivisuuteen ja itseä vahingoittavaan käyttäytymiseen. Katsauksessa verrattiin myös lumeen ja ADHD-lääkkeiden vaikutusta ärtyneisyyteen, aggressiivisuuteen ja itseä vahingoittavaan käyttäytymiseen, mutta ei ADHD-oireisiin, ja sen vuoksi sitä ei ole yksityiskohtaisesti käsitelty tässä näytönastekatsauksessa.