Cochrane-katsauksessa «Sturman N, Deckx L, van Driel ML. Methylphenidate ...»1 haluttiin tutkia metyylifenidaatin tehoa ADHD:n ja autismikirjon (autism spectrum disorder, ASD) oireisiin 6–18-vuotiailla lapsilla ja nuorilla, joilla on diagnosoitu ASD.
Tietoja haettiin marraskuussa 2016 CENTRAL-, MEDLINE-, Embase-, PsycINFO- ja CINAHL-tietokannoista, 11 muusta tietokannasta ja kahdesta tutkimusrekisteristä. Aineisto kerättiin ja analysoitiin Cochranen standardimetodologisia menetelmiä käyttäen. Cochrane-katsaukseen otettiin mukaan satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT), joissa tutkittiin metyylifenidaatin tehoa lumelääkkeeseen verrattuna ASD:n ja/tai ADHD:n ydinoireisiin 6–18-vuotiailla lapsilla, joilla oli diagnosoitu DSM-III-, DSM-IV- tai DSM-IV-TR-luokituksen mukaan ASD tai ICD-10-tautiluokituksen mukaan laaja-alainen kehityshäiriö (pervasive developmental disorder, PDD).
Ensisijaisena tulosmuuttujana oli metyylifenidaatin teho ADHD:n kaltaisten oireiden (tarkkaamattomuus, impulsiivisuus ja hyperaktiivisuus) ja ASD:n ydinoireiden (sosiaalisen vuorovaikutuksen vaikeus, kommunikaation vaikeus ja stereotyyppinen käyttäytyminen) hoidossa. ADHD:n oireita arvioitiin SNAP-IV (forth revision of the Swanson, Nolan ja Pelham)- ja CPRS-R (Conners' Global Index ja Conners' Parent Rating Scale-Revised) -kyselyillä. ASD:n ydinoireita arvioitiin ABC (Aberrant Behaviour Checklist)- ja CARS (Child Autism Rating Scale) -kyselyillä.
Toissijaisena tulosmuuttujana olivat haittavaikutukset, hoitajan tai huoltajan hyvinvointi, laitoshoidon, erityisopetuksen tai terapian tarve sekä yleinen elämänlaatu.
Mukaan hyväksyttiin 4 tutkimusta ( «Handen BL, Johnson CR, Lubetsky M. Efficacy of met...»2, «Pearson DA, Santos CW, Aman MG ym. Effects of exte...»3, «Quintana H, Birmaher B, Stedge D ym. Use of methyl...»4, «Research Units on Pediatric Psychopharmacology Aut...»5). Handenin ym. (2000) tutkimukseen «Handen BL, Johnson CR, Lubetsky M. Efficacy of met...»2 osallistui 13 lasta, jotka olivat iältään 5–11-vuotiaita (10 poikaa ja 3 tyttöä) ja joilla oli diagnosoitu autismi (9 kpl) tai PDD-NOS (4 kpl) sekä ADHD-oireita (Conners' Teacher Rating Scale (CTRS) -kyselyssä vähintään 15 pistettä). Pearsonin ym. (2013) tutkimukseen «Pearson DA, Santos CW, Aman MG ym. Effects of exte...»3 osallistui 24 iältään 7–12-vuotiasta lasta (19 poikaa ja 5 tyttöä), joilla oli diagnosoitu autismi (19 kpl), Aspergerin oireyhtymä (3 kpl) tai PDD-NOS (2 kpl) sekä ADHD:n oireita (CTRS-revised-kyselyssä ADHD Index T score 67,2, SD 8,7). Lisäksi osalla oli todettu DSM-IV-TR-luokituksen mukainen muu häiriö, kuten uhmakkuus (5 kpl), pakko-oireinen häiriö (2 kpl) tai eroahdistus (1 kpl). Quintanan ym. (1995) tutkimukseen «Quintana H, Birmaher B, Stedge D ym. Use of methyl...»4 osallistui 10 iältään 7–11-vuotiasta lasta (poikia 6 ja tyttöjä 4), joilla oli autismi, mutta ADHD-oireita ei ollut määritelty. RUPP 2005 -tutkimuksessa «Research Units on Pediatric Psychopharmacology Aut...»5 oli 66 iältään 5–13-vuotiasta lasta (poikia 59 ja tyttöjä 7), joilla oli diagnosoitu autismi, Aspergerin oireyhtymä, PDD-NOS sekä pitkäaikaisesti hyperaktiivisuutta ja/tai impulsiivisuutta SNAP-IV- ja CGI-S-kyselyillä arvioituna.
Cochrane-katsaukseen «Sturman N, Deckx L, van Driel ML. Methylphenidate ...»1 valituissa tutkimuksissa oli mukana yhteensä 113 iältään 5–13-vuotiasta lasta. Lapsista suurin osa (83 %) oli poikia. Katsaukseen otettiin mukaan kaksi tutkimusta, joissa oli mukana 5-vuotiaita lapsia, koska alle 6-vuotiaiden aineistoa ei saatu eriteltyä yli 6-vuotiaista ja tutkimuksissa kaikki muut osallistujat olivat kohderyhmässä.
Metyylifenidaatin annostus:
Handenin (2000) tutkimuksessa «Handen BL, Johnson CR, Lubetsky M. Efficacy of met...»2 käytettiin metyylifenidaattia annoksella 0,3 mg/kg/annos kaksi tai kolme kertaa vuorokaudessa annosteltuna ja 0,6 mg/kg/annos kaksi tai kolme kertaa päivässä annosteltuna (aamupalalla, lounaalla ja klo 16). Tutkimus kesti 3 viikkoa (viikko kummallakin metyylifenidaatin annoksella ja yksi viikko lumelääkkeellä).
Pearsonin (2013) tutkimus «Pearson DA, Santos CW, Aman MG ym. Effects of exte...»3 kesti 4 viikkoa: 1 viikko annoksella 0,21 mg/kg pitkävaikutteista aamulla ja 0,14 mg/kg lyhytvaikutteista iltapäivällä; 1 viikko annoksella 0,35 mg/kg pitkävaikutteista aamulla ja 0,24 mg lyhytvaikutteista iltapäivällä; 1 viikko annoksella 0,48 mg/kg pitkävaikutteista aamulla ja 0,27 mg/kg lyhytvaikutteista iltapäivällä sekä 1 viikko lumelääkettä.
Quintanan (1995) tutkimus «Quintana H, Birmaher B, Stedge D ym. Use of methyl...»4 kesti 6 viikkoa: lähtötilanteessa 2 viikkoa ilman lääkettä, 2 viikkoa lumetta ja 2 viikkoa metyylifenidaattia 10 mg ja/tai 20 mg kahdesti päivässä.
RUPPin (2005) tutkimus «Research Units on Pediatric Psychopharmacology Aut...»5 kesti 4 viikkoa. Metyylifenidaatin annos säädettiin lapsen painon mukaan käyttäen 1 viikko 2,5–5 mg kahdesti tai kolmesti päivässä, 1 viikko 5–10 mg kahdesti tai kolmesti päivässä, 1 viikko 10–20 mg kahdesti tai kolmesti päivässä sekä yksi viikko lumelääkettä.
Harhan riski: Kolmessa tutkimuksissa oli suuri harhan riski selektiivisen raportoinnin vuoksi. Kaikissa tutkimuksissa osallistujien ja arvioijien sokkouttamisen riski oli epäselvä, koska metyylifenidaatin sivuvaikutukset voitiin tunnistaa. Kaikissa tutkimuksissa oli pieni tai epäselvä harhan riski muilta osin.
Ensisijaiset tulokset: Meta-analyysi osoitti, että suurilla metyylifenidaatin annoksilla (0,43–0,60 mg/kg/annos) oli merkitsevä ja kliinisesti merkittävä hyöty hyperaktiivisuudessa opettajien arvioimana (SMD -0,78; 95 % luottamusväli -1,13 – -0,43; 4 tutkimusta, 73 osallistujaa; P < 0,001; heikkolaatuinen näyttö) ja vanhempien arvioimana (mean difference, MD -6,61 pistettä; 95 % luottamusväli -12,19 – -1,03, arvioitu ABC:n hyperaktiivisuuden ala-asteikolla, vaihteluväli 0–48; 2 tutkimusta, 71 osallistujaa; P = 0,02; heikkolaatuinen näyttö). Meta-analyysi osoitti opettajien arvioimana myös merkitsevän, mutta ei kliinisesti merkittävän hyödyn tarkkaavaisuuteen (MD -2,72 pistettä; 95 % luottamusväli -5,37 – - 0,06, arvioitu SNP-IV:n tarkkaavaisuuden ala-asteikolla, vaihteluväli 0–27; 2 tutkimusta, 51 osallistujaa; P = 0,04; heikkolaatuinen näyttö). Impulsiivisuuden osalta ei ollut riittävästi tietoa meta-analyysin tekemiseksi.
Opettajien arvioimana ei saatu näyttöä siitä, että metyylifenidaatti pahentaisi ASD:n ydinoireita tai parantaisi sosiaalista vuorovaikutusta (SMD -0,51; 95 % luottamusväli -1,07–0,05; 3 tutkimusta, 63 osallistujaa; P = 0,07; erittäin heikkolaatuinen näyttö) tai stereotyyppistä käyttäytymistä (SMD -0,34; 95 % luottamusväli -0,84–0,17; 3 tutkimusta, 69 osallistujaa; P = 0,19; heikkolaatuinen näyttö). Tietoja ei ollut riittävästi meta-analyysin tekemiseksi kommunikoinnin osalta.
Toissijaiset tulokset: Ainoa haittavaikutus, joka oli vanhempien arvioimana huomattavasti yleisempi hoidon aikana, oli ruokahalun väheneminen (riskisuhde 8,28; 95 % luottamusväli 2,57–26,73; 2 tutkimusta, 74 osallistujaa; P < 0,001; erittäin heikkolaatuinen näyttö). Tietoa hoitajien hyvinvoinnista, laitoshoidon tarpeesta, erityisopetusvaihtoehdoista tai terapiasta oppimistulosten saavuttamiseksi tai yleisestä elämänlaadusta ei ollut saatavilla. Yhdessäkään tutkimuksessa ei raportoitu vakavia haittatapahtumia. Annoskohtaisessa alaryhmäanalyysissä ei havaittu merkittäviä eroja, jotka olisivat vaikuttaneet ensisijaisiin tuloksiin pienillä, keskisuurilla tai suurilla annoksilla.
Johtopäätökset: Neljän tutkimuksen systemaattinen tarkastelu löysi laadultaan heikkoa näyttöä siitä, että lyhytaikainen hoito metyylifenidaatilla voi parantaa yliaktiivisuutta ja tarkkaavaisuutta niillä ASD-lapsilla, jotka sietävät metyylifenidaattilääkitystä. Näyttöä siitä, että metyylifenidaatilla olisi kielteinen vaikutus ASD:n ydinoireisiin tai että se parantaisi sosiaalista vuorovaikutusta tai stereotyyppistä käyttäytymistä, ei löytynyt. Haittavaikutuksia koskeva näyttö on erittäin heikkolaatuista, koska tutkimukset olivat lyhyitä ja sulkivat pois lapset, jotka eivät sietäneet metyylifenidaattia testiannosvaiheessa.
Yleiskommentti: Iffland ym. julkaisivat vuonna 2023 systemaattisen Cochrane-katsauksen «Iffland M, Livingstone N, Jorgensen M, ym. Pharmac...»6, jossa tutkittiin lääkkeellisten interventioiden vaikutusta autismikirjon henkilöiden ärtyneisyyteen, aggressiivisuuteen ja itseä vahingoittavaan käyttäytymiseen. Katsauksessa verrattiin myös lumeen ja ADHD-lääkkeiden vaikutusta ärtyneisyyteen, aggressiivisuuteen ja itseä vahingoittavaan käyttäytymiseen, mutta ei ADHD-oireisiin, ja sen vuoksi sitä ei ole yksityiskohtaisesti käsitelty tässä näytönastekatsauksessa