Maneetonin ym. 2018 ilmestyneessä systemaattisessa katsauksessa «Maneeton N, Maneeton B, Putthisri S ym. Risperidon...»1 arvioitiin risperidonin tehoa, hyväksyttävyyttä ja siedettävyyttä hoidettaessa autismikirjon lapsia ja nuoria. Systemaattista katsausta varten tietokantahaku tehtiin tammikuusta 1988 helmikuuhun 2017. Systemaattiseen katsaukseen otettiin mukaan 746:sta haussa löydetystä artikkelista 7 (tutkimukset julkaistu vuosina 2002–2013) satunnaistettua, lumekontrolloitua tutkimusta, joissa risperidonin tehoa verrattiin lumeeseen.
Ensisijainen tulosmuuttuja oli standardoitujen kyselyiden, kuten ABC (Aberrant Behavior Checklis) ja CARS (Childhood Autism Rating Scale) pisteiden keskiarvon muutos. Toisena tulosmuuttujana olivat vasteen saaneiden, oireiden uusimisen ja keskeyttäneiden määrät. Tehoa arvioitiin joko standardoitujen kyselyiden loppupisteiden tai pisteiden keskiarvon muutoksen ja vasteen saaneiden sekä hoidon keskeyttäneiden määrän mukaan. Hyväksyttävyys laskettiin tutkimuksen keskeyttäneiden pohjalta, ja siedettävyyden arviointi perustui haittavaikutusten takia keskeyttäneiden määrään.
Tutkimuksissa lääkityksen kesto vaihteli 6–8 viikon akuuttihoidosta 6 kuukauden pitkäaikaishoitoon sekä 8 viikon lääkkeen purkamisvaiheeseen. Kaikki tutkimuksiin osallistuneet satunnaistettiin joko risperidoni- tai lumeryhmään. Risperidonin annos vaihteli tutkimuksissa painon mukaan maksimiannoksen vaihdellessa yli 45 kg:n painoisilla 1,75–3,5 mg/vrk ja 20–45 kg:n painoisilla 1,25–2,5 mg/vrk. Yhdessä tutkimuksessa annoksena oli 0,5–1,5 mg/vrk ja toisessa 1 mg/vrk. Tutkittavia oli yhteensä 372, he olivat 2,5–17-vuotiaita ja heillä oli laaja-alaisen kehityshäiriön diagnoosi DSM-IV- tai DSM-IV-TR-kriteerien mukaisesti.
ABC-kyselyä käytettiin kaikissa akuuttihoitoa ja lääkehoidon purkamisvaihetta koskevissa tutkimuksissa ja CARS-kyselyä pitkäaikaishoitoa koskevissa tutkimuksissa. Lääkehoidosta vasteen saaneet ilmoitettiin vain akuuttihoidossa, keskeyttäneet ilmoitettiin sekä akuutti-, että pitkäaikaishoidossa. Kaikissa purkamisvaihetta koskevissa tutkimuksissa käytettiin oireiden uusimisen arvioinnissa ABC-I (ärtyvyys ala-asteikko)- ja CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement)- tai CGI-SC (Clinical Global Impression of Symptom Change) -kyselyitä.
Akuuttihoito (6–8 viikkoa): Heterogeenisyyttä havaittiin merkitsevästi yhdistetyssä vasteen saaneiden osuudessa ja ABC-I-pisteiden keskiarvossa. Yhdistetty vasteosuus oli merkitsevästi suurempi risperidonia saaneiden ryhmässä kuin lumelääkettä saaneiden ryhmässä RR 2,57 (95 % luottamusväli 1,36–4,86), I2 = 77 %. NNT oli 2,3 (95 % luottamusväli 1,8–3,0), I2 = 77 %.
Yhdistetty pisteiden keskiarvon muutos oli risperidonia saaneiden ryhmässä merkitsevästi suurempi verrattuna lumeryhmään, kun arvioitiin ärtyisyyttä (ABC-I), uneliaisuutta tai sosiaalista vetäytymistä (ABC-SW), stereotyyppistä käyttäytymistä (ABC-S), hyperaktiivisuutta tai noudattamatta jättämistä (ABC-H) sekä sopimatonta puhetta (ABC-IS): WMD (weighted mean difference) -arvot -8,50 (95 % luottamusväli -11,99 – -5,00), I2 = 62 %; -3,11 (95 % luottamusväli -5,28 – -0,94), I2 = 0 %; -2,58 (95 % luottamusväli -3,74 – -1,41), I2 = 3 %; -8,73 (95 % luottamusväli -11,44 – -6,02) I2 = 0 %; ja -1,08 (-2,06 – -0,10), I2 = 0 %, vastaavasti.
Pitkäkestoinen hoito (6 kk): CARS-kyselyn yhdistetty pisteiden keskiarvon muutos oli risperidonilla hoidettujen ryhmässä merkitsevästi suurempi kuin lumeryhmässä (WMD -4,62 (95 % luottamusväli -7,82 – -1,40)) I2 = 78 %.
Lopettamistutkimuksen tulokset: Risperidoniryhmässä yhdistetty relapsien osuus oli merkitsevästi pienempi kuin lumeryhmässä RR 0,30 (95 % luottamusväli 0,13–0,68), I2 = 0 %. ABC-I (impulsiivisuus) -pisteet nousivat merkitsevästi enemmän lumeryhmässä kuin risperidoniryhmässä tutkimuksen lopussa. Muiden osa-alueiden pisteissä ei tapahtunut muutosta.
Haittavaikutukset: Risperidoniryhmässä potilaiden painossa tapahtui merkitsevä muutos lumeryhmään verrattuna sekä lyhyt- että pitkäaikaisessa hoidossa WMD 1,75 (95 % luottamusväli 1,25–2,25), I2 = 0 % ja 1,57 (95 % luottamusväli 0,38–2,76), I2 = 37 %. Ruokahalu lisääntyi merkitsevästi enemmän risperidoniryhmässä lyhytaikaisessa hoidossa RR 2,64 (95 % luottamusväli 1,76–3,96), I2 = 0 %. Risperidonilla lääkittyjen ryhmässä mainittiin usein myös uneliaisuus, väsymys, ahdistus, lisääntynyt syljeneritys, prolaktiinitason nousu. Vakavia haittavaikutuksia ei raportoitu.
Hyväksyttävyys: Akuuttihoidossa ei havaittu heterogeenisyyttä kokonaislopettamisasteen mukaan. Ryhmien välillä ei ollut merkitsevää eroa keskeyttäneiden määrässä lyhyt- eikä pitkäaikaisessa hoidossa RR 0,41 (0,14–1,14) I2 = 55 % ja 1,13 (95 % luottamusväli 0,17–7,47) I2 = 0 %.
Haittavaikutusten aiheuttama keskeyttämisaste (siedettävyys): Haittavaikutusten aiheuttamassa keskeyttämisasteessa ei todettu heterogeenisyyttä. Risperidoni- ja lumeryhmässä haittavaikutusten aiheuttamassa keskeyttämisasteessa ei ollut merkitsevää eroa lyhyt- eikä pitkäaikaisessa hoidossa RR 1,05 (95 % luottamusväli 0,18–5,93), I2 = 0 % ja 1,10 (95 % luottamusväli 0,17–7,28), I2 = 0 %.
Yhteenvetona tutkijat toteavat, että risperidoni on tehokas lyhyt- ja pitkäaikaisessa hoidossa sekä lääkehoidon lopettamis- tai purkamisvaiheessa. NNT osoittaa, että yksi kolmesta risperidonilla hoidetusta lapsesta ja nuoresta hyötyy lääkityksestä. Toisaalta risperidonilääkitykseen liittyy haittavaikutuksia, etenkin painonnousua.
Tässä systemaattisessa katsauksessa risperidonin hyväksyttävyys kokonaislopettamisasteella mitattuna ei ollut parempi kuin lumelääkkeen. Risperidonin siedettävyys kokonaislopettamisasteella mitattuna ei eronnut lumelääkkeestä. Vaikka risperidoni on ASD-lapsilla ja -nuorilla hyvin siedetty, sen hyväksyttävyys on verrattavissa lumelääkkeeseen, joten risperidonin käyttöä on harkittava huolellisesti näillä potilailla.
Harhan riski: Katsaukseen hyväksyttiin mukaan yksi pieni RCT «Luby J, Mrakotsky C, Stalets MM ym. Risperidone in...»2 (23 satunnaistettua potilasta). Osa tutkimuksista oli saanut lääkeyritysten rahallista tukea. Lisäksi tunnistettiin mahdollinen harhan riski liittyen valintaan ja raportointiin. Tutkimuksissa todettiin jonkin verran heterogeenisyyttä, joka aiheuttaa harhan riskiä.
Kommentti: Suomessa risperidonilla on indikaatio käytöshäiriöihin liittyvien pitkäkestoisten aggressioiden lyhytaikaiseen (korkeintaan 6 viikkoa) oireenmukaiseen hoitoon älyllisesti jälkeenjääneillä ja kehitysvammaisilla yli 5-vuotiailla lapsilla ja nuorilla, joille on vahvistettu DSM-IV-kriteerien mukainen diagnoosi ja joilla on merkittävää aggressiivisuutta ja muuta tuhoavaa käyttäytymistä, joka edellyttää lääkehoitoa. Lääkehoidon tulisi olla kiinteä osa laajempaa psykososiaalista ja kasvatuksellista hoito-ohjelmaa. Risperidonin käyttöön liittyy merkittäviä haittavaikutuksia, jotka tulee ottaa huomioon lääkehoitoa harkittaessa.
Maaliskuussa 2020 julkaistiin Mano-Sousan ym. systemaattinen katsaus ja meta-analyysi «Mano-Sousa BJ, Pedrosa AM, Alves BC ym. Effects of...»3. Artikkelissa selvitetään risperidonin vaikutusta ABC-kyselyn viiteen eri osa-alueeseen (ärtyneisyys, sopimaton puhe, hyperaktiivisuus, uneliaisuus eli letargia ja stereotyyppinen käyttäytyminen) autismikirjon lapsilla ja nuorilla aikuisilla. Lisäksi arvioitiin risperidonin vaikutusta painonnousuun ja vyötärön ympärykseen. Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä käytettiin (International Prospective Register of Systematic Reviews) PROSPERO-rekisteröintiä (https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO, protocol number CRD42019122316) «https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO»1. Data kerättiin PICOS-strategialla (Population, Intervention, Comparison, Outcome and Study design) 4.1.2019 saakka.
Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä suurin osa tutkimuksista oli avoimia (24/41), lisäksi mukana oli kaksi poikittaistutkimusta ja 1 tapausselostus. Vain alle puolet tutkimuksista (14/41) oli kaksoissokkoutettuja, ja näistä 7 tutkimusta on mukana Maneetonin systemaattisessa katsauksessa «Maneeton N, Maneeton B, Putthisri S ym. Risperidon...»1.
Yksi tutkimus «Mano-Sousa BJ, Pedrosa AM, Alves BC ym. Effects of...»4 seurasi vastetta 72 viikkoa ja toinen tutkimus «Aman M, Rettiganti M, Nagaraja HN ym. Tolerability...»5 84 viikkoa. Käytetty risperidoniannos määritettiin joko mg/vrk tai mg/kg/vrk. Kaikissa tutkimuksissa täytettiin alussa ja lopussa ABC-kysely sekä seurattiin painoa ja vyötärön ympärystä. Keski-ikä oli 8,13 ± 2,68 vuotta ja vaihteli 2:sta 17 vuoteen. 78,28 % osallistuneista oli poikia.
Tutkimukset jaettiin lyhyt- (8 viikkoa) ja pitkäkestoisiin (yli 8 viikkoa). Risperidoni paransi tehokkaasti sekä lyhyt- (SPD -0,50; 95 % luottamusväli -0,30 – -0,70) että pitkäaikaisessa (SDM -0,64; 95 % luottamusväli -0,20 – -1,08) käytössä ABC-kyselyn kokonaispistemäärää. Lyhyt- (SPD -0,70; 95 % luottamusväli -0,35 – -1,06) ja pitkäaikaisella risperidonihoidolla (SPD -1,34; 95 % luottamusväli -0,79 – -1,89) oli samankaltainen vaste myös ärtyneisyyteen, mutta ero oli suurempi pitkäaikaiskäytössä. Myös lyhytaikaisella risperidonin käytöllä oli suuri vaikutus ärtyneisyyteen lumelääkkeeseen verrattuna (SDM -1,195; 95 % luottamusväli -0,810 – -1,581).
Risperidoni vähensi hyperaktiivisuutta lähtötasoon verrattuna sekä lyhyt- (SPD -1,14; 95 % luottamusväli -0,57 – -1,70) että pitkäaikaisessa hoidossa (SPD -0,57; 95 % luottamusväli -0,18 – -0,96) sekä verrattuna lumelääkkeeseen (SDM -1,033; 95 % luottamusväli -0,769 – -1,306). Risperidoni vähensi sopimatonta puhetta sekä lyhyt- (SPD -0,66; 95 % luottamusväli -0,48 – -0,84) että pitkäaikaisessa hoidossa (SPD -0,53; 95 % luottamusväli -0,30 – -0,75) sekä verrattuna lumeeseen (SDM -0,413; 95 % luottamusväli -0,180 – -0,646). Lyhyt- (SPD -0,72; 95 % luottamusväli -0,32 – -1,11) ja pitkäaikaisen risperidonihoidon (SPD -0,59; 95 % luottamusväli -0,26 – -0,92) todettiin vähentävän letargiaa tai uneliaisuutta lähtötasoon ja lumeeseen verrattuna (SDM -0,540; 95 % luottamusväli -0,279 – -0,800). Risperidoni vähensi toistavaa käyttäytymistä sekä lyhyt- (SPD -0,83; 95 % luottamusväli -0,51 – -1,16) että pitkäaikaisessa käytössä (SPD -0,58; 95 % luottamusväli -0,34 – -0,82) verrattuna lähtötasoon tai lumeeseen (SDM -0,521; 95 % luottamusväli -0,274 – -0,767). Lyhytaikainen hoito oli vaikuttavampi vähentämään sopimatonta puhetta ja letargiaa kuin pitkäaikainen hoito. Stereotyyppisessä käyttäytymisessä suurin vaikutus saavutettiin enintään kahdeksan viikon risperidonihoidolla.
Tutkimuksessa havaittiin, että painonnousua esiintyi lähtötasoon verrattuna riippumatta risperidonin käyttöajasta. Sekä lyhyt- (SDM 0,693; 95 % luottamusväli 0,979–0,407), että pitkäaikaisessa risperidonin käytössä (SDM 0,845; 95 % luottamusväli 1,367–0,323) painonnousua todettiin verrattuna lumeryhmään. Pitkäaikaisessa risperidonin käytössä nähtiin myös yhteys painonnousun ja vyötärön ympäryksen kasvun välillä (SDM 0,71; 95 % luottamusväli 0,47–0,95).
Kyseessä on ensimmäinen systemaattinen katsaus ja meta-analyysi, jossa on mukana ABC-kyselyn 5 eri osa-aluetta. Artikkelissa mukana olleista tutkimuksista 46 % sisältää suuren harhan riskin (Risk of Bias Cochrane Tool), vain alle puolet tutkimuksista (14/41) oli kaksoissokkoutettuja, ja näistä 7 on mukana Maneetonin systemaattisessa katsauksessa.
Kommentti: Suomessa risperidonilla on indikaatio käytöshäiriöihin liittyvien pitkäkestoisten aggressioiden lyhytaikaiseen (korkeintaan 6 viikkoa) oireenmukaiseen hoitoon älyllisesti jälkeenjääneillä ja kehitysvammaisilla yli 5-vuotiailla lapsilla ja nuorilla, joille on vahvistettu DSM-IV-kriteerien mukainen diagnoosi ja joilla on merkittävää aggressiivisuutta ja muuta tuhoavaa käyttäytymistä, joka edellyttää lääkehoitoa. Lääkehoidon tulisi olla kiinteä osa laajempaa psykososiaalista ja kasvatuksellista hoito-ohjelmaa. Risperidonin käyttöön liittyy merkittäviä haittavaikutuksia, jotka tulee ottaa huomioon lääkehoitoa harkittaessa.
Yleiskommentti: Iffland ym. julkaisivat vuonna 2023 systemaattisen Cochrane-katsauksen «Iffland M, Livingstone N, Jorgensen M, ym. Pharmac...»6, jossa tutkittiin lääkkeellisten interventioiden vaikutusta autismikirjon henkilöiden ärtyneisyyteen, aggressiivisuuteen ja itseä vahingoittavaan käyttäytymiseen. Katsauksessa verrattiin myös lumeen ja atyyppisten antipsykoottien lyhytkestoista (enintään 6 kuukauden seuranta-aika) vaikutusta ärtyneisyyteen, aggressiivisuuteen ja itseä vahingoittavaan käyttäytymiseen. Katsauksessa ei eritelty lääkeaineita erikseen, ja sen vuoksi sitä ei ole yksityiskohtaisesti käsitelty tässä näytönastekatsauksessa.