Tiivistelmä alkuperäistutkimuksista ja niistä kootuista meta-analyyseistä:
Näytönastekatsauksessa on huomioitu 10 systemaattista katsausta ja meta-analyysiä (taulukko «Systemaattiset katsaukset ja meta-analyysit, joissa verrataan tyroksiinimonoterapian ja T4 + T3 -yhdistelmähoidon tehoa ja turvallisuutta satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten perusteella. Meta-analyyseissa on analysoitu osin samoja kontrolloituja tutkimuksia....»1) sekä 19 satunnaistettua, kontrolloitua tutkimusta, joissa tutkitaan T4 + T3 -yhdistelmähoidon (n = 18) tai eläinperäisen kilpirauhasuutteen (n = 1) vaikutuksia potilaan elämänlaatuun, psyykkisiin oireisiin, kilpirauhasen toimintakokeisiin, painoon, lipidiarvoihin ja verenkiertoelimistön mittaustuloksiin (sydän- ja verisuonitautien oireet, syke, verenpaine, sydämen ultraääni) T4-monoterapiaan verrattuna.
Systemaattiset katsaukset ja meta-analyysit, joissa verrataan T4 + T3 -yhdistelmähoidon vaikutusta T4-monoterapiaan on lueteltu taulukossa «Systemaattiset katsaukset ja meta-analyysit, joissa verrataan tyroksiinimonoterapian ja T4 + T3 -yhdistelmähoidon tehoa ja turvallisuutta satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten perusteella. Meta-analyyseissa on analysoitu osin samoja kontrolloituja tutkimuksia....»1. Aiheesta julkaistut etenevät, satunnaistetut, kontrolloidut tutkimukset on lueteltu taulukossa «Tutkimusasetelmat ja menetelmät satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa tutkitaan T4 + T3 -yhdistelmähoidon (n = 18) tai eläinperäisen kilpirauhasuutteen (n = 2) vaikutusta tyroksiinimonoterapiaan verrattuna (mukailtu artikkeleista ja )....»2.
Kaikkien meta-analyysien mukaan T4 + T3 -yhdistelmähoidolla ei ole vaikutusta kliinistä kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden elämänlaatuun, väsymykseen, masennukseen, ahdistuneisuuteen tai kipuun. Vaikka yksittäisissä tutkimuksissa on havaittu viitteitä tehosta joidenkin tutkittujen muuttujien osalta, tehoa ei ole pystytty systemaattisesti toistamaan muissa tutkimuksissa. Kombinaatiohoidolla ei ole vaikutusta TSH-pitoisuuteen, lipideihin, painoon tai sydän- ja verisuonielimistön mittaustuloksiin. T4-V-pitoisuudet ovat pienempiä ja T3-V-pitoisuudet suurempia T4 + T3 -yhdistelmähoidossa kuin T4-monoterapiahoidossa.
Seitsemässä kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa potilailta kysyttiin, kumpaa hoitomuotoa he itse pitivät parempana. Potilaista 48 % piti yhdistelmähoitoa parempana, 25 % koki T4-monoterapian paremmaksi ja 27 % ei havainnut hoitojen välillä eroa «Lan H, Wen J, Mao Y ym. Combined T4 + T3 therapy v...»1.
Tutkimusasetelmissa on heterogeenisuutta elämänlaadun ja psykiatristen oireiden mittareissa, potilaiden sukupuolijakaumassa, T4 + T3 -yhdistelmähoidon toteutuksessa (T4/T3-suhde) ja T3-valmisteen annostelutiheydessä (taulukko «Tutkimusasetelmat ja menetelmät satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa tutkitaan T4 + T3 -yhdistelmähoidon (n = 18) tai eläinperäisen kilpirauhasuutteen (n = 2) vaikutusta tyroksiinimonoterapiaan verrattuna (mukailtu artikkeleista ja )....»2). Tällä heterogeenisuudella ei tuoreimman meta-analyysin mukaan kuitenkaan ollut vaikutusta meta-analyysin tuloksiin «Lan H, Wen J, Mao Y ym. Combined T4 + T3 therapy v...»1.
| Viite | Tutkimukset | Päätetapahtuma | Päätelmä |
|---|---|---|---|
| «Escobar-Morreale HF, Botella-Carretero JI, Escobar...»2 | 9 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta | Mieliala, elämänlaatu ja psykiatriset oireet | T4 + T3 -yhdistelmähoidolla ei ole vaikutusta mielialaan, psykiatrisiin oireisiin eikä elämänlaatuun. |
| «Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E ym. Thy...»3 | 11 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta | Psykiatriset oireet, elämänlaatu ja lipidit | T4 + T3 -yhdistelmähoidolla ei ole vaikutusta kipuun, masennukseen, ahdistuneisuuteen, väsymykseen, elämänlaatuun, painoon, kokonais-, LDL- ja HDL-kolesteroliin, triglyserideihin eikä haittavaikutuksiin. |
| «Joffe RT, Brimacombe M, Levitt AJ ym. Treatment of...»4 | 9 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta | Mieliala, ahdistuneisuus, masennus, elämänlaatu | T4 + T3 -yhdistelmähoidolla ei ole vaikutusta psykiatrisiin oireisiin eikä elämänlaatuun. |
| «Ma C, Xie J, Huang X ym. Thyroxine alone or thyrox...»5 | 10 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta | Seerumin kilpirauhashormonipitoisuudet, elämänlaatu, kognitio, mieliala | T4 + T3 -yhdistelmähoidolla T3-V-pitoisuus suurenee ja T4-V-pitoisuus pienenee, mutta hoidolla ei ole vaikutusta yleiseen elämänlaatuun, psyykkisiin oireisiin, kipuun eikä kognitioon. |
| «Biondi B, Wartofsky L. Combination treatment with ...»6 | 15 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta | Seerumin kilpirauhashormonipitoisuudet, elämänlaatu, kognitio, mieliala, oireet, kliiniset muuttujat | T4 + T3 -yhdistelmähoidon ja tyroksiinimonoterapian välistä eroa tutkivissa tutkimuksissa on useita laadullisia puutteita, ja vaadittaisiin laadukkaampia tutkimuksia asian selvittämiseksi. |
| «Nygaard B. Hypothyroidism (primary). BMJ Clin Evid...»7 | 2 systemaattista katsausta ja 3 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta |
Oireet, elämänlaatu, kognitio, sydämen toiminta (EKG, sydämen kaikukuvaus) | T4 + T3 -yhdistelmähoidolla ei ole vaikutusta oireisiin, kognitioon, elämänlaatuun eikä sydämen toimintaan. |
| «Fischman A, Domínguez JM. Combined therapy with le...»8 | 12 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta | Väsymys, elämänlaatu | T4 + T3 -yhdistelmähoidolla ei ole vaikutusta väsymykseen, elämänlaatuun, mielialaan, kipuun, kognitioon tai painoon. |
| «Akirov A, Fazelzad R, Ezzat S ym. A Systematic Rev...»9 | 7 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta | Potilaiden mieltymys T4 + T3 -yhdistelmähoitoon | 46 % potilaista kokee T4 + T3 -yhdistelmähoidon paremmaksi kuin T4-monoterapian, mutta ero ei ole tilastollisesti merkitsevä. |
| «Millan-Alanis JM, González-González JG, Flores-Rod...»10 | 18 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta | Elämänlaatu, ahdistus, masennus ja väsymys | T4 + T3 -yhdistelmähoidolla ei ole vaikutusta elämänlaatuun, ahdistukseen, masennukseen
tai väsymyksen. 43 % potilaista pitää yhdistelmähoitoa parempana ja 23 % T4-monoterapiaa
parempana. Sivuvaikutuksissa ei ole eroja ryhmien välillä. |
| «Lan H, Wen J, Mao Y ym. Combined T4 + T3 therapy v...»1 | 18 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta | Masennus, väsymys, kipu, ahdistus, vihaisuus | T4 + T3 -yhdistelmähoidolla ei ole vaikutusta masennukseen, väsymykseen, kipuun, ahdistukseen ja vihaisuuteen. Metodologinen heterogeenisuus ei vaikuta tuloksiin. Potilaat kokevat yhdistelmähoidon paremmaksi kuin monoterapian. |
| Tutkimus | Potilasmäärä | Kesto | T4 + T3 -yhdistelmähoidon toteutus |
|---|---|---|---|
| «Bunevicius R, Prange AJ. Mental improvement after ...»12 | 26 | 5 viikkoa | T4-annoksen vähentäminen 50 µg ja korvaus 12,5 µg:lla T3:a |
| «Bunevicius R, Jakuboniene N, Jurkevicius R ym. Thy...»13 | 12 | 5 viikkoa | T4-annoksen vähentäminen 50 µg ja korvaus 10 µg:lla T3:a |
| «Clyde PW, Harari AE, Getka EJ ym. Combined levothy...»14 | 46 | 4 kuukautta | T4-annoksen vähentäminen 50 µg ja korvaus 15 µg:lla T3:a |
| «Sawka AM, Gerstein HC, Marriott MJ ym. Does a comb...»15 | 40 | 15 viikkoa | T4-annoksen vähentäminen 50 % ja korvaus 12,5 µg:lla T3:a kahdesti vrk:ssa |
| «Walsh JP, Shiels L, Lim EM ym. Combined thyroxine/...»16 | 110 | 10 viikkoa | T4-annoksen vähentäminen 50 µg ja korvaus 10 µg:lla T3:a |
| «Siegmund W, Spieker K, Weike AI ym. Replacement th...»17 | 26 | 3 kuukautta | T4:T3 = 14:1 |
| «Appelhof BC, Fliers E, Wekking EM ym. Combined the...»18 | 141 | 15 viikkoa | T4-annoksen vähentäminen 25 µg ja T3-annostelu suhteessa T4:T3 = 5:1 tai 10:1 |
| «Escobar-Morreale HF, Botella-Carretero JI, Gómez-B...»19 | 28 | 8 viikkoa | 75 μg T4 + 5 μg T3 tai 87,5 μg T4 + 7,5 μg T3 |
| «Rodriguez T, Lavis VR, Meininger JC ym. Substituti...»20 | 30 | 6 viikkoa | T4-annoksen vähentäminen 50 µg ja korvaus 10 µg:lla T3:a |
| «Saravanan P, Simmons DJ, Greenwood R ym. Partial s...»21 | 573 | 12 kuukautta | T4-annoksen vähentäminen 50 µg ja korvaus 10 µg:lla T3:a |
| «Regalbuto C, Maiorana R, Alagona C ym. Effects of ...»22 | 20 | 6 kuukautta | T4-annoksen vähentäminen 50 µg ja korvaus 20 µg:lla T3:a |
| «Valizadeh M, Seyyed-Majidi MR, Hajibeigloo H ym. E...»23 | 79 | 4 kuukautta | T4-annoksen vähentäminen 50 µg ja korvaus 12,5 µg:lla T3:a |
| «Fadeyev VV, Morgunova TB, Melnichenko GA ym. Combi...»24 | 36 | 6 kuukautta | T4-annoksen vähentäminen 25 µg ja korvaus 12,5 µg:lla T3:a |
| «Solter D, Solter M. Benefit of combined triiodothy...»25 | 15 | 9 kuukautta | T3 10 µg ja yksilöllinen T4-annos |
| «Hoang TD, Olsen CH, Mai VQ ym. Desiccated thyroid ...»26 | 78 | 16 viikkoa | Eläinperäinen kilpirauhashormoniuute |
| «Kaminski J, Miasaki FY, Paz-Filho G ym. Treatment ...»27 | 32 | 8 viikkoa | T4 75 µg + T3 15 µg |
| «Krysiak R, Szkróbka W, Okopien B. Sexual function ...»28 | 39 | 6 kuukautta | T4:T3 = 5:1 |
| «Krysiak R, Marek B, Okopien B. Sexual function and...»29 | 21 | 6 kuukautta | T4:T3 = 5:1 |
| «Shakir MKM, Brooks DI, McAninch EA ym. Comparative...»30 | 75 | 22 viikkoa | Eläinperäinen kilpirauhasuute 75 mg vs T4 + T3 82 + 7,5 µg vs T4 112 µg yhtenä annoksena |
Kommentti:
Vaikka tutkimusasetelmien heterogeenisuudella ei tuoreen meta-analyysin «Lan H, Wen J, Mao Y ym. Combined T4 + T3 therapy v...»1 mukaan ole vaikutusta tuloksiin ja johtopäätöksiin, jättävät tähän asti tehdyt tutkimukset avoimia kysymyksiä. Tehtyjen tutkimusten puutteista ja tarvittavien jatkotutkimusten asetelmista on tehty konsensuslausuma vuonna 2021 «Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR ym. Evidence-Bas...»11.
Valtaosa tutkimuksista ei ole voimaltaan riittäviä erottamaan muutoksia elämänlaadussa ja psyykkisissä oireissa. Vain 6 tutkimuksessa potilasmäärä on suurempi kuin 50, ja esimerkiksi viimeisimmässä meta-analyysissä «Lan H, Wen J, Mao Y ym. Combined T4 + T3 therapy v...»1 potilaiden kokonaismäärä oli vain 883.
Tutkimukset olivat pääosin varsin lyhyitä, mikä vaikeuttaa hoito- tai lumevaikutuksen sulkemista pois ja sydän ja verisuonisairauksien-, syöpä- ja luustoturvallisuuden arvioimista. Tutkimusten kestossa oli huomattavaa vaihtelua (5 viikkoa – 12 kuukautta). Vain 8 tutkimusta oli pituudeltaan yli 4 kuukautta. Optimaalinen pituus lumevaikutuksen sulkemiseksi pois olisi yli 12 kuukautta «Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR ym. Evidence-Bas...»11.
Eri tutkimusten välillä oli eroja siinä, miten yhdistelmähoito toteutettiin eli mikä T4/T3-suhde oli ja kuinka monta kertaa päivässä liotyroniini annosteltiin. Tyypillisesti T4 + T3 -yhdistelmähoito toteutettiin siten, että T4-annosta vähennettiin 25–50 µg:lla ja korvattiin 10–15 µg:lla T3-valmistetta. T4/T3-suhde oli tutkimuksissa 4:1–15:1 ja yleisin tutkittu suhde oli 4:1–6:1. Valtaosassa tutkimuksia T3 annosteltiin vain kerran päivässä, vaikka T3:n lyhyen puoliintumisajan vuoksi optimaalinen annostelu olisi 2–3 kertaa päivässä.
Elämänlaadun ja psykiatristen oireiden mittaamisessa käytettiin vaihtelevia mittareita. Tyypillisesti käytettiin yleisesti hyväksyttyjä elämänlaadun ja mielialan mittareita, kuten Beck Depression Inventory (BDI), Profile of Mood States (POMS), Short Form 36-items (SF-36), Visual Analogue Scale (VAS), General Health Questionnaire-28 (GHQ-28) ja Symptom-Check-List-90 (SCL-90). Tyypillisesti tutkimukset toteutettiin länsimaissa, joissa on korkea elintaso, laadukas terveydenhuolto ja hyvä yleinen elämänlaatu, ja siksi geneeriset elämänlaatumittarit eivät todennäköisesti olleet tarpeeksi herkkiä mittaamaan hypotyreoosin hoitoon liittyviä vähäisiä psyykkisiä elämänlaatumuutoksia. T4-monoterapian ja T4 + T3 -yhdistelmähoidon erot saattaisivat tulla paremmin esiin herkemmällä ja kilpirauhassairauksien oireisiin painottuvalla kyselyllä, kuten ThyPRO (Thyroid specific patient-reported outcome) -mittarilla.
Potilaspopulaatiot olivat varsin heterogeenisia kilpirauhasen vajaatoiminnan syyn osalta. Meta-analyyseissä oli mukana vain kliinistä hypotyreoosia sairastavia potilaita, joilla oli krooninen autoimmuunityreoidiitti tai leikkauksen tai radiojodihoidon jälkeinen kilpirauhasen vajaatoiminta, eikä mukana ollut subkliinistä hypotyreoosia, kongenitaalista hypotyreoosia tai sentraalista hypotyreoosia sairastavia eikä raskaana olevia potilaita. Tutkimuksissa oli mukana myös potilaita, jotka olivat tyytyväisiä T4-monoterapiaan. Jatkossa olisi hyvä tutkia vain potilaita, jotka ovat tyytymättömiä T4-monoterapiaan viitealueella olevasta TSH-pitoisuudesta huolimatta. Samoin tulisi varmistaa, että T4-monoterapiassa ja T4 + T3 -yhdistelmähoidossa tavoitellaan samaa TSH-pitoisuutta eikä kummassakaan ryhmässä esiinny yli- tai alihoitoa. Geneettisten erojen vaikutusta T4-monoterapian tehoon ja T4 + T3 -yhdistelmähoidon tehoon T4-hoitoon tyytymättömillä potilailla tulisi tutkia riittävän isoilla ja vakioiduilla tutkimusasetelmilla.
Tutkimuksia on tehty useissa eri maissa, kuten Yhdysvalloissa, Australiassa, Saksassa, Puolassa, Kroatiassa, Liettuassa, Espanjassa, Italiassa, Tanskassa, Iranissa ja Venäjällä. Tyypillisesti tutkimukset on tehty korkean elintason maissa, ja niiden tulosten soveltuvuus suomalaiseen väestöön on hyvä.
Kommentti yhdistelmähoidon turvallisuudesta
Potentiaalisia T4 + T3 -yhdistelmähoidon haittoja ovat eteisvärinä, osteoporoosi sekä sydän- ja verisuonisairastavuus ja -kuolleisuus «Lillevang-Johansen M, Abrahamsen B, Jørgensen HL y...»31, «Thayakaran R, Adderley NJ, Sainsbury C ym. Thyroid...»32, «Brandt F, Green A, Hegedüs L ym. A critical review...»33, «Collet TH, Gussekloo J, Bauer DC ym. Subclinical h...»34, «Somwaru LL, Arnold AM, Joshi N ym. High frequency ...»35, «Perros P, Nirantharakumar K, Hegedüs L. Recent evi...»36, «Jonklaas J. Optimal Thyroid Hormone Replacement. E...»37. T4-monoterapiaa ja endogeenista hypertyreoosia selvittäneistä tutkimuksista tiedetään, että viitealueen alarajan alittava TSH assosioituu lisääntyneeseen sydän- ja verisuonisairastavuuteen ja -kuolleisuuteen sekä osteoporoottisiin murtumiin «Lillevang-Johansen M, Abrahamsen B, Jørgensen HL y...»31, «Thayakaran R, Adderley NJ, Sainsbury C ym. Thyroid...»32, «Brandt F, Green A, Hegedüs L ym. A critical review...»33. Mitä pidempään TSH on alle viitealueen alarajan kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla, sitä suurempi kuoleman riski on. Kuolleisuusriski kasvaa 18 % jokaista 6 kuukautta kohti, kun TSH on alle 0,1mU/l T4-monoterapiahoidossa «Lillevang-Johansen M, Abrahamsen B, Jørgensen HL y...»31.
Yhdistelmähoitoa tutkineissa kontrolloiduissa tutkimuksissa «Somwaru LL, Arnold AM, Joshi N ym. High frequency ...»35, «Lan H, Wen J, Mao Y ym. Combined T4 + T3 therapy v...»1 T4-V-pitoisuuden pieneneminen, T3-pitoisuuden suureneminen ja lisääntynyt T3-pitoisuuden vaihtelu ovat olleet tyypillisiä löydöksiä, mutta TSH ei ole ollut pienempi yhdistelmähoidossa kuin T4-monoterapiassa. Kontrolloiduissa tutkimuksissa T3-annokset ovat tyypillisesti olleet pieniä 5–15 µg/vrk «Jonklaas J, Burman KD. Daily Administration of Sho...»38.
Koska yhdistelmähoitoon liittyvät mahdolliset haitat kehittyvät hitaasti, korostuvat iäkkäillä «Somwaru LL, Arnold AM, Joshi N ym. High frequency ...»35 ja ovat harvinaisia, ovat tähän mennessä julkaistut kontrolloidut tutkimukset potilasmäärältään liian pieniä ja kestoltaan liian lyhyitä osoittamaan T4 + T3 -hoidon haittoja tai turvallisuutta «Lan H, Wen J, Mao Y ym. Combined T4 + T3 therapy v...»1. Julkaistut kontrolloidut tutkimukset ovat olleet varsin lyhyitä (5 viikkoa – 12 kuukautta), ja vain 8 tutkimusta oli pituudeltaan yli 4 kuukautta. Tähän asti tehtyjen yhdistelmähoitoa tutkineiden kontrolloitujen tutkimusten voima ei myöskään riitä arvioimaan hoidon sydän- ja verisuoniturvallisuutta. Vain 6 tutkimuksessa potilasmäärä oli suurempi kuin 50, ja suurimman meta-analyysin potilasmäärä oli 883 «Lan H, Wen J, Mao Y ym. Combined T4 + T3 therapy v...»1.
Yhdessä skotlantilaisessa, vuosina 1997–2014 tehdyssä havainnoivassa takautuvassa tutkimuksessa potilaita seurattiin keskimäärin 9,3 vuoden ajan. Tutkimuksessa oli mukana 327 yhdistelmähoitoa ja 73 T3-monoterapiaa saavaa potilasta sekä 33 955 T4-monoterapiaa saavaa potilasta. Tutkimuksessa havaittiin lisääntynyt riski masennus- ja antipsykoottisten lääkkeiden käyttöön T3-valmisteita käyttävillä naisilla, mutta ei flimmerin tai osteoporoosin riskiä. Huomionarvoista oli, että potilaiden TSH-pitoisuus pysyi keskimäärin viitealueella. «Leese GP, Soto-Pedre E, Donnelly LA. Liothyronine ...»39
Toisessa USA:ssa tehdyssä 22 kuukautta kestäneessä havainnoivassa, takautuvassa tutkimuksessa verrattiin sataa yhdistelmähoitoa (T3 5 µg + T4 75 µg) tai eläinperäistä valmistetta saanutta potilasta T4-monoterapiaa saaneisiin potilaisiin. TSH-pitoisuuden pieneneminen alle viitealueen alarajan oli tässä tutkimuksessa yleisempää T4-monoterapiaryhmässä. Tutkimuksessa ei tullut esiin merkkejä lisääntyneestä eteisvärinän tai kuoleman riskistä. «Tariq A, Wert Y, Cheriyath P ym. Effects of Long-T...»40
Ruotsissa tehdyssä rekisteritutkimuksessa «Planck T, Hedberg F, Calissendorff J, ym. Liothyro...»41 havaittiin jopa vähäisempi kokonais- ja syöpäkuolleisuus 8 vuoden seurannassa yli kolme T3-valmistetta lunastaneilla potilailla kuin yli kolme tyroksiinireseptiä lunastaneilla henkilöillä (n = 564 314). Tutkimuksessa ei kuitenkaan ollut käytössä potilaiden laboratoriokokeita eikä tietoa muusta sairastavuudesta, ja ero johtui todennäköisesti valikoitumisharhasta.
Tähän mennessä saadun tutkimustiedon valossa yhdistelmähoito vaikuttaisi turvalliselta, jos T3-annos on pieni 5–15 µg ja TSH pysyy viitealueella yhdistelmähoidon aikana.