Tutkimuksessa «Cantó E, Barro C, Zhao C, ym. Association Between ...»1 selvitettiin seerumin neurofilamentin kevytketjujen (serum neurofilament light, sNfL) pitoisuuden muutoksia seurannassa sekä muutosten yhteyttä lääkitykseen ja taudinkulkuun MS-tautia sairastavilla potilailla enintään12 vuoden seurannassa. Yhdysvalloissa suoritettavaan EPIC (Expression, Proteomics, Imaging, Clinical) -tutkimukseen rekrytoitiin 607 potilasta. Kliininen tutkimus ja näytteiden keruu tapahtui vuosittain viiden vuoden ajan, minkä jälkeen potilaita seurattiin keskimäärin 10 vuoden ajan (kvartiiliväli 7–11 vuotta). Tutkimukseen oli otettu mukaan potilaita, joilla oli KEO (n = 93), RRMS (n = 435), SPMS (n = 54) tai PPMS (n = 25). Keskimääräinen sairauden kesto tutkimuksen alussa oli ollut 8,6 vuotta. Ensisijaiset lopputulosmuuttujat olivat EDSS-pisteiden lisääntyminen ja kuvantamisessa todettu aivoatrofia. Tutkittavien keskimääräinen ikä oli tutkimuksen alussa 42,5 (keskihajonta 9,8) vuotta, ja tutkittavista 423 (69,7 %) oli naisia. Potilaista saatiin 3 904 seeruminäytettä sNfL-määrityksiä varten. Lähtötilanteen sNfL-pitoisuudella oli tilastollisesti merkitsevä yhteys EDSS-pisteisiin (β 1,080; 95 % luottamusväli 1,047–1,114, p < 0,001), MS-taudin tyyppiin (β 1,478; 95 % luottamusväli 1,279–1,707, p < 0,001) sekä hoidon vaiheeseen (β 1,120; 95 % luottamusväli 1,007–1,245, p = 0,04). Tilastollisesti merkitsevä yhteys havaittiin EDSS-pisteiden lisääntymisellä ja sNfL-pitoisuudella ajan suhteen (β 1,015; 95 % luottamusväli 1,007–1,023, p < 0,001). Viiden vuoden seurannassa todettiin, että aktiivinen hoito oli yhteydessä pienempiin sNfL-pitoisuuksiin ja korkeatehoinen hoito (natalitsumabi, rituksimabi, mitoksantroni, syklofosfamidi, fingolimodi tai dimetyylifumaraatti) oli yhteydessä suurempaan sNfL-pitoisuuden vähenemiseen verrattuna ei-korkeatehoisiin hoitoihin (beetainterferoni 1a/b, glatirameeriasetaatti, kuukausittainen kortisonihoito, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili tai teriflunomidi) (korkeatehoinen hoito vs. ei hoitoa: β 0,946; 95 % luottamusväli 0,915–0,976, p < 0,001, korkeatehoinen hoito vs. ei-korkeatehoinen hoito: β 0,972; 95 % luottamusväli 0,948–0,998, p = 0,04).
Sveitsiläisessä tutkimuksessa Kuhle ja kumppanit «Kuhle J, Plavina T, Barro C, ym. Neurofilament lig...»2 selvittivät neurofilamentin kevytketjun (neurofilament light, NfL) pitoisuuden yhteyttä toimintakykyyn pitkäaikaisseurannassa aaltomaista MS-tautia sairastavilla potilailla. Tutkimus oli kolmannen vaiheen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa oli 301 yhdysvaltalaista potilasta, joista osa sai hoidoksi lihaksensisäistä beetainterferoni 1a:ta ja osa lumelääkettä. Tutkimuksen alussa keskimääräinen sairastamisaika oli ollut 6,5 vuotta. Potilailta määritettiin NfL-pitoisuus selkäydinnesteestä (n = 172) tutkimuksen alussa sekä kahden vuoden kuluttua tutkimuksen alusta (n = 107). Tutkimus jatkui sen jälkeen jatkotutkimuksena siten, että kaikki potilaat saivat beetainterferoni 1a:ta. Tässä jatkotutkimuksessa oli mukana 164 potilasta, joilta NfL-pitoisuus määritettiin seerumista kolmen ja/tai neljän vuoden kuluttua tutkimuksen alusta. Potilaiden vointia arviointiin 8 ja 15 vuoden kuluttua tutkimuksen alkamisesta. Lopputulosmuuttujana toimintakyvyn osalta olivat EDSS (Expanded Disability Status Scale) -pisteet. Sekä selkäydinnesteen että seerumin NfL-pitoisuudet assosioituivat ≥ 6 EDSS-pisteiden saavuttamiseen vuoden 8 kohdalla (odds ratio, OR (ylin vs. alin tertiili) = 3,4; 95 % luottamusväli1,2–9,9,p< 0,05; OR = 11,0; 95 % luottamusväli2,0–114,6;p< 0,01, vastaavasti). Seerumin NfL-pitoisuus vuoden 4 kohdalla ennusti ≥ 6 EDSS-pisteiden saavuttamista vuoden 15 kohdalla (OR (ylin vs. alin tertiili) = 4,9; 95 % luottamusväli1,4–20,4;p< 0,05).
Ning ym. «Ning L, Wang B. Neurofilament light chain in blood...»3 tutkivat systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä veren neurofilamentin kevytketjun (neurofilament light, NfL) diagnostista ja ennusteellista arvoa MS-tautia sairastavilla potilailla. Meta-analyysi tehtiin PRISMA-ohjeistuksen mukaisesti. Kirjallisuushaku tehtiin PubMed-, EMBASE-, Web of Science- ja Cochrane-tietokannoista maaliskuun 2022 loppuun. Meta-analyysiä varten mukaan otettujen tutkimusten piti täyttää seuraavat kriteerit: 1) NfL-pitoisuudet oli mitattu aikuisten MS-potilaiden seerumista tai plasmasta, 2) tutkimus selvitti NfL:n merkitystä MS-taudin diagnostiikassa tai ennusteen arvioinnissa ja 3) riittävästi tietoa oli raportoitu meta-analyysiä varten. MS-tautidiagnoosi oli asetettu Poserin tai McDonaldin kriteerein. Veren NfL-pitoisuuksia verrattiin MS-tautia sairastavien ja verrokkien kesken, MS-tautia sairastavien ja KEO-potilaiden kesken, etenevää (PMS) ja aaltomaista MS-tautia (RRMS) sairastavien potilaiden kesken sekä MS-taudin pahenemisvaiheen ja remission välillä. Efektikoot ilmoitettiin SMD-lukuina (standard mean difference). Yhdistetty hasardisuhde (pooled hazard ratio, HR) ja luottamusvälit laskettiin sen ajan arvioimiseksi, kuinka kauan kului EDSS (Expanded Disability Status Scale) -pisteisiin ≥ 4 tai pahenemisvaiheeseen, nämä toimivat lopputulosmuuttujina. Yhteensä 28 tutkimusta (6 545 MS-potilasta ja 2 477 verrokkia) hyväksyttiin meta-analyysiin diagnostiikan osalta ja 5 tutkimusta (4 444 MS-potilasta) otettiin mukaan meta-analyysiin ennusteen tutkimiseksi. Mukaan otettujen tutkimusten laatu arvioitiin Newcastle-Ottawa-skaalalla (NOS) ja ennustetutkimukset (5 tutkimusta) arvioitiin laadukkaiksi (7/9 NOS pistettä). Ennustetutkimuksista kerättiin suurten NfL-pitoisuuksien cut-off-tasot sekä HR-estimaatit EDSS ≥ 4 -tasoihin. Herkkyysmääritys tehtiin leave-one-out-menetelmällä ja julkaisuharhan mahdollisuutta arvioitiin suppilokuviolla ja Eggerin testillä.
Veren NfL-pitoisuudet olivat merkitsevästi suuremmat MS-potilailla verrattuna iän mukaisiin verrokkeihin (SMD = 0,64; 95 % luottamusväli 0,44–0,85, p < 0,001), ei-kaltaistettuihin verrokkeihin (SMD = 0,76; 95 % luottamusväli 0,56–0,96, p < 0,001) ja KEO-potilaisiin (SMD = 0,30; 95 % luottamusväli 0,18–0,42, p < 0,001). Ne olivat merkitsevästi suuremmat myös PMS- kuin RRMS-potilailla (SMD = 0,56; 95 % luottamusväli 0,27–0,85, P < 0,001) sekä pahenemisvaiheessa verrattuna remissiossa olevaan sairauteen (SMD = 0,54; 95 % luottamusväli 0,16–0,92, P = 0,005). Potilailla, joilla oli suuri NfL-pitoisuus, kesti vähemmän aikaa saavuttaa EDSS ≥ 4 (HR = 2,36; 95 % luottamusväli 1,32–4,21, P = 0,004), mutta yhtä kauan pahenemisvaiheeseen (HR = 1,32; 95 % luottamusväli 0,90–1,93, P = 0,155) verrattuna niihin potilaisiin, joilla oli pieni NfL-pitoisuus.
Norjalaisessa monikeskustutkimuksessa (ERACOSYSMED ERA-Net Programme, Norja, Espanja, Saksa ja Italia) «Brune S, Høgestøl EA, de Rodez Benavent SA, ym. Se...»4 selvitettiin seerumin neurofilamentin kevytketjun (serum neurofilament light, sNfL), magneettikuvantamisen (MK) ja silmänpohjan valokerroskuvauksen (retinal optical coherence tomography, OCT) yhteyttä sairauden pahenemiseen MS-tautia sairastavilla potilailla eurooppalaisessa pitkittäistutkimuksessa. 328 MS-tautia sairastavaa potilasta otettiin tutkimukseen mukaan, 309 potilaalta saatiin täydelliset tiedot alkuvaiheessa ja 226 potilaan vointia arvioitiin kahden vuoden seurantakäynnillä. Sisäänottokriteerinä oli KEO- (kliinisesti eriytynyt oireyhtymä, n = 4) tai MS-tautidiagnoosi (RRMS n = 253, SPMS n = 24, PPMS n = 28) McDonaldin kriteerein määriteltynä ja ikä 18–80 vuotta. Poissulkukriteerinä oli pahenemisvaihe tai steroidihoito 30 päivän sisällä, muu krooninen sairaus kuin MS-tauti ja raskaus tutkimuksen aikana. Potilaiden, joilla oli taudinkulkuun vaikuttavana hoitona beetainterferoni tai glatirameeriasetaatti, oli täytynyt olla voinnin suhteen stabiili vuoden ajan tai vähintään kuuden kuukauden ajan muiden hoitojen osalta. Niille potilaille, joilla oli aiemmin ollut taudinkulkuun vaikuttava hoito, oli vaatimuksena vähintään kolmen kuukauden wash-out-jakso (kuusi kuukautta okrelitsumabin tai rituksimabin, vuosi alemtutsumabin jälkeen). SNfl määritettiin myös ikä- ja painovakioiduilta terveiltä verrokeilta (59 verrokkia alkutilanteessa ja 30 seurantakäynnillä). Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli taudin paheneminen kahden vuoden mediaanin kohdalla. Taudin paheneminen määriteltiin niin, että todettiin joko 1) ≥ 3 uutta MK-muutosta, 2) varmistettu EDSS-pisteiden lisääntyminen (≥ 1,5 pisteellä, jos lähtötilanne oli 0 EDSS-pistettä, 1,0 pisteellä, jos lähtötilanne oli alle 5,5 EDSS-pistettä, ja 0,5 pisteellä, jos lähtötilanne oli ≥ 5,5 EDSS-pistettä) tai 3) kliininen pahenemisvaihe. Niillä potilailla, joiden sNfl-pitoisuus oli ≥ 8 pg/ml alkutilanteessa, oli tilastollisesti merkitsevästi suurentunut taudin pahenemisen riski mediaani kahden vuoden kohdalla (OR 2,8; 95 % luottamusväli 1,5–5,3, p < 0,001), kun taas MK- ja OCT-tuloksilla ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä taudin pahenemiseen kahden vuoden kohdalla.
Ruotsalaisessa takautuvassa havaintotutkimuksessa «Rosenstein I, Axelsson M, Novakova L, ym. Explorin...»5 selvitettiin selkäydinnesteen neurofilamentin kevytketjujen (cerebrospinal fluid neurofilament light, cNfL) pitoisuuden yhteyttä taudin kulkuun aaltomaista MS-tautia sairastavilla potilailla (RRMS). Vuodesta 2001 cNfL-mittaus on kuulunut rutiinimäärityksiin Sahlgrenskan yliopistollisessa sairaalassa Ruotsissa. 930 potilasta identifioitiin takautuvasti ja näistä yhteensä 173 potilasta suljettiin pois tutkimuksesta joko etenevän taudinkulun, muun neuroinflammatorisen sairauden tai diagnostisten kriteerien (McDonald) täyttymättömyyteen perustuen. Lannepisto tehtiin 757 potilaalle diagnostisten selvittelyiden yhteydessä ja heiltä määritettiin cNfL kahdella eri menetelmällä, joiden keskiarvoa käytettiin normalisointiin. Aaltomaista MS-tautia sairastavista potilaista 68,3 % oli naisia (keskimääräinen ikä 36,5 vuotta), keskimääräinen EDSS-pistemäärä lähtötilanteessa oli 1,9, keskimääräinen seuranta-aika oli kahdeksan vuotta, ja viimeisellä seurantakäynnillä EDSS-pisteet olivat keskimäärin 2,1. Potilaita, joiden MS-tauti oli aaltomaista muotoa, verrattiin niihin, joiden MS-tauti muuttui toissijaisesti eteneväksi (SPMS). SPMS määriteltiin siten, että objektiivisesti havaittua neurologisen toimintakyvyn heikkenemistä tapahtui tasaisesti lisääntyen vuoden tai pidemmän ajan sisällä riippumatta pahenemisvaiheista. cNfL-pitoisuuksien määrittämisen apuna käytettiin ikävakioitujen henkilöiden (n = 120) viitevälin ylärajoja. Ylärajat olivat < 380 ng/l (< 30-vuotiailla), < 560 ng/l (30–39-vuotiailla), < 890 ng/l (40–60-vuotiailla) ja < 1 850 ng/l (> 60-vuotiailla). Koko kohortin cNfL-mediaani oli 734 (kvartiiliväli 288,5–1 902) ng/l ja katkaisuarvo 483,5 ng/l antoi herkkyydeksi 80 % (95 % luottamusväli 76,5–83,1) ja spesifisyydeksi 80 % (95 % luottamusväli 74,2–85,1) EDA-3:lle (evidence of disease activity). Ikävakioituihin katkaisuarvoihin (suuri n = 412 vs. pieni n = 342) perustuvat cNfL-määritykset näyttivät 75 %:n herkkyyden ja 98,5 %:n spesifisyyden EDA-3-osoitukselle. Suuri cNfL-pitoisuus oli riippumattomasti yhteydessä toimintakyvyn heikkenemiseen ja ≥ 3 EDSS-pisteiden saavuttamiseen (n = 207 (27 %), p < 0,001, HR = 1,89; 95 % luottamusväli 1,44–2,65) ja taudin muuttumiseen eteneväksi (n = 55 (7 %), p = 0,001, HR = 2,5; 95 % luottamusväli 1,4–4,2). Keskimääräinen seuranta-aika niiden potilaiden kohdalla, joiden EDSS-pisteet olivat 3 tai yli, oli yhdeksän vuotta, ja heidän cNfL-pitoisuuksiensa mediaanit olivat alkutilanteessa 1 147 ng/l (kvartiiliväli 495,5–3 107, p < 0,001) verrattuna 626 ng/l (kvartiiliväli 257–1 636) pitoisuuteen niillä potilailla, joiden EDSS-pisteet olivat alle 3. Niillä, joiden tauti muuttui SPMS-tyyppiseksi 10 vuoden seurannassa, cNfL-pitoisuuden mediaani oli 1 717 ng/l (kvartiiliväli 355–4 450, p < 0,001).
Itävaltalaisessa tutkimuksessa «Buchmann A, Pirpamer L, Pinter D, ym. High serum n...»6 pyrittiin selvittämään seerumin neurofilamentin kevytketjun pitoisuuden (sNfL) yhteyttä magneettikuvassa (MK) nähtyihin muutoksiin sekä fyysisen toimintakyvyn heikentymiseen MS-tautia sairastavilla potilailla. Tässä havaintotutkimuksessa oli 199 MS-tautia sairastavaa potilasta (mediaani-ikä 34,2 vuotta, 64,3 % naisia) ja 49 verrokkia. Verrokkipotilailla saattoi olla jokin neurologinen oire, kuten hermokipu tai päänsärky, mutta ei MS-tautia. Sisäänottokriteerit olivat 1) ikä > 18 vuotta, 2) diagnosoitu kliinisesti eriytynyt oireyhtymä (KEO) viitaten MS-tautiin (n = 73) tai rekrytointihetken diagnostisten kriteerien mukainen MS-tautidiagnoosi ja 3) potilailla oli ainakin yksi 3T-MK sekä yksi seeruminäyte samalta päivältä MK:n kanssa. Potilaita seurattiin keskimäärin 3,8 vuotta (interkvartiiliväli 2,6–5,6 vuotta). MS-tautia sairastavilla potilailla oli joko aaltomainen tautimuoto (n = 106) tai etenevä MS-tauti (n = 20). Lopputulosmuuttujana toimintakyvyn osalta käytettiin EDSS-pisteytystä. SNfL-tuloksiin tehtiin ikäkorjaus, ja herkkyysanalyysi tehtiin ikävakioiduilla sNfL z -luvuilla päätuloksille.
54,3 %:lla potilaista oli sairauteen lääkehoito (32,7 %:lla beetainterferoni, 9,0 %:lla glatirameeriasetaatti, 2,5 %:lla fingolimodi, 1,0 %:lla atsatiopriini, 0,5 %:lla dimetyylifumaraatti, 1,0 %:lla suonensisäinen immunoglobuliini, 7,5 %:lla natalitsumabi). Seurantatiedot ja seeruminäytteet saatiin 144 tutkimuspotilaalta. SNfL tutkimuksen alkutilanteessa ei assosioitunut EDSS-pisteisiin alkutilanteessa (r = 0,128, p = 0,073) tai EDSS-pisteisiin seurannassa (B = −0,475, p = 0,715). Toistetut (2 kertaa) suurentuneet sNfL-pitoisuudet assosioituivat suurempaan EDSS-pisteiden lisääntymisen riskiin (accumulating physical disability, EDSS-pisteiden lisääntymisen mediaani = 0,5, p = 0,007). KEO-potilailla edellä mainittu assosiaatio oli vielä vahvempi: yksittäinen sNfL-tulos alkutilanteessa oli EDSS-pisteiden muutoksen vahvin ennustaja (βj = 0,336, p = 0,019), samoin kuin sNfL-toistetut mittaukset (βj = 0,332, p = 0,021).
Espanjalaisessa monikeskustutkimuksessa «Monreal E, Fernández-Velasco JI, García-Sánchez MI...»7 oli mukana potilaita, joilla oli ollut elämänsä ensimmäinen MS-tautiin viittaava demyelinoiva episodi. Tutkimuspotilaat rekrytoitiin 1994–2021 välillä ja heitä seurattiin vuoden 2022 elokuuhun. Tutkimuspotilaille tehtiin kliininen arvio 6 kuukauden välein. Potilailla diagnosoitiin KEO tai MS-tauti McDonaldin kriteerien mukaan. Tutkimuksessa oli mukana 578 potilasta, joista 327 kuului tutkimuskohorttiin (iän mediaani sNfL-analyysin teon hetkellä 34,1 vuotta (interkvartiiliväli 27,2–42,7 vuotta); 226 naista (69,1 %)) ja 251 potilasta validaatiokohorttiin (iän mediaani sNfL-analyysin teon hetkellä 33,3 vuotta (interkvartiiliväli 27,4–41,5 vuotta); 184 naista (73,3 %)). Yhteensä 8,1 %:lla tutkimuspotilaista oli KEO. Seuranta-ajan mediaani oli 7,1 vuotta (interkvartiiliväli 4,2–10,0 vuotta). SNfL-pitoisuudet mitattiin verinäytteistä, jotka oli otettu 12 kuukauden sisällä ensimmäisestä oirejaksosta. Ensisijaiset lopputulosmuuttujat olivat toimintakyvyn heikkeneminen kuuden kuukauden aikana (6-month confirmed disability worsening, CDW) ja EDSS-pisteet 3. CDW:n edellytykset olivat EDSS-pisteiden lisääntyminen vähintään 1,5 pisteellä, mikäli pisteet olivat alkutilanteessa 0, EDSS-pisteiden lisääntyminen 1 pisteellä, jos pisteet olivat alkutilanteessa 1–5, ja EDSS-pisteiden lisääntyminen yli 0,5 pisteellä , mikäli lähtötilanteen pisteet olivat 5,5 tai yli. Lääkehoito jaettiin kahteen kategoriaan: korkeatehoiset lääkkeet (natalitsumabi, alemtutsumabi, okrelitsumabi, rituksimabi, ofatumumabi ja mitoksantroni) ja muut lääkkeet. SNfL-pitoisuuden raja-arvoksi määritettiin 10 pg/ml. Terveiden verrokkien ikä- ja BMI-vakioitujen SNfL-pitoisuuksien perusteella saatiin standardoitu raja-arvo (z score) 1,5. Arvoa 10 pg/ml suuremmat sNfL-pitoisuudet olivat itsenäisesti tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä suurempaan toimintakyvyn heikkenemiseen kuuden kuukauden aikana ja EDSS-pisteisiin 3: 6 kuukauden CDW -hasardisuhde 2,39 (95 % luottamusväli 1,39–4,12, p = 0,002), EDSS 3 -pisteiden hasardisuhde 4,12 (95 % luottamusväli 2,18–7,77, p < 0,001) ja validaatiokohortissa 6 kuukauden CDW -hasardisuhde 1,61 (95 % luottamusväli 1,07–2,42, p = 0,02) ja EDSS 3 -pisteiden hasardisuhde 2,03 (95 % luottamusväli 1,23–3,33, p = 0,005). Korkeatehoinen lääkehoito assosioitui pienempään 6 kuukauden toimintakyvyn heikkenemiseen ja EDSS 3 -pisteisiin myös niillä potilailla, joilla oli tutkimuksen alussa suuri sNfL-pitoisuus.