Takaisin Tulosta

Siedätyshoidon tulevaisuus

Lisätietoa aiheesta
Tuomas Virtanen
14.8.2019

Siedätyshoito on syynmukaista, tehokasta ja turvallista hoitoa allergisessa rinokonjunktivitissa ja astmassa. Lähitulevaisuudessa siedätyshoidon voidaan olettaa kehittyvän yhä voimakkaammin täsmälääketieteen suuntaan «Passalacqua G, Canonica GW. AIT (allergen immunoth...»1. Siinä tavoitteena on päästä mahdollisimman yksilölliseen hoitoon hyödyntäen biomarkkereita, uusia diagnostisia keinoja sairauden luokittelemiseksi entistä tarkemmin sekä yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettuja allergeenivalmisteita. Jo nyt käytössä oleva allergeenikomponenttikohtainen IgE-diagnostiikka mahdollistaa, että allergikon herkistymisprofiili voidaan määrittää yksilöllisesti ja tarkasti «Patelis A, Borres MP, Kober A ym. Multiplex compon...»2. Looginen askel tästä eteenpäin on siedätyshoidon toteuttaminen räätälöidyllä seoksella allergeeneja (allergeenimolekyylit eli -komponentit) «Valenta R, Karaulov A, Niederberger V ym. Allergen...»3. Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetuilla allergeeneilla on myös lukuisia muita etuja siedätyshoidossa nykyään käytettyihin allergeeniuutteisiin verrattuna, esimerkiksi valmisteiden tuottamisen, standardisoinnin, puhtauden, stabiliuuden ja biologisen aktiivisuuden suhteen «Valenta R, Karaulov A, Niederberger V ym. Allergen...»3.

Siedätyshoidon tulevaisuuden tavoitteisiin kuuluu toimivien biomarkkereiden kehittäminen. Biomarkkereista toivotaan apua muun muassa potilasvalintaan sekä hoidon tehon ja taudinkulun seurantaan. Siedätyshoidon biomarkkereiksi on esitetty vasta-ainevasteita ja niiden suhteita, seerumin IgE-inhibitorista aktiviteettia, basofiilien aktivaatiota, sytokiinien ja kemokiinien mittaamista, B- ja T-lymfosyyttien sekä dendriittisolujen pintamolekyylien ja alaryhmien määrittämistä sekä in vivo -markkereita, kuten provokaatiotestejä «Shamji MH, Kappen JH, Akdis M ym. Biomarkers for m...»4. Toistaiseksi positiivisen anamneesin yhteydessä spesifinen IgE-taso on paras biomarkkeri siedätyshoidon aloittamiselle hengitystieallergiassa. Se, kuten muutkaan markkeriehdokkaat, ei kuitenkaan kykene luotettavasti ennustamaan tai arvioimaan kliinistä vastetta. Seerumin spesifisen IgG- tai IgG4-tason nousun on katsottu kuvastavan hoitomyöntyvyyttä kielenalussiedätyshoidossa «Shamji MH, Durham SR. Mechanisms of allergen immun...»5.

Vaikka yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetut allergeenit ovat todennäköisesti seuraava vaihe siedätyshoitovalmisteina, pidemmällä tulevaisuudessa siedätyshoitovalmisteita suunniteltaneen systeemibiologian, geeni- ja informaatioteknologian keinoin «Pfaar O, Bonini S, Cardona V ym. Perspectives in a...»6. Näin immuunijärjestelmä monitahoisuudessaan saadaan valjastetuksi tuottamaan tehokas ja turvallinen, tolerogeeninen vaste allergeenilähdettä kohtaan. Tätä ennen allergeenivalmisteita pyrittäneen kehittämään hypoallergeenisiksi, paremmin siedetyiksi, mikä on mahdollista vähentämällä valmisteen IgE:n sitomiskykyä. Tähän voidaan päästä rikkomalla allergeenin kolmiulotteinen rakenne muun muassa pilkkomalla allergeeni peptideiksi tai fragmenteiksi, sillä IgE:n sitoutumiskyky riippuu yleensä voimakkaasti allergeenin ehjästä rakenteesta. Vaikka suppeammat auttaja-T-lymfosyyttien tunnistamiin lyhyisiin (tai lyhyehköihin) allergeenipeptideihin perustuvat siedätyshoitotutkimukset ovatkin tuottaneet rohkaisevia tuloksia, esimerkiksi koivuallergiassa «Spertini F, DellaCorte G, Kettner A ym. Efficacy o...»7 tai heinän siitepölyallergiassa «Ellis AK, Frankish CW, O'Hehir RE ym. Treatment wi...»8, laajemmat tutkimukset ovat jääneet tuloksiltaan vaatimattomiksi, esimerkiksi koivuallergiassa «Anergis announces top line results from large-scal...»9, tai epäonnistuneet, kuten kissa- «Circassia announces top-line results from cat alle...»10 ja pölypunkkiallergiassa «Circassia announces top-line results from house du...»11. Kahden viimeksi mainitun tutkimuksen siedätyshoitovalmisteiden kehitys on tiettävästi keskeytynyt.

Uutta lähestymistapaa edustaa neljän timoteiallergeenin IgE-epitooppipeptideihin perustuva hypoallergeeninen siedätyshoitovalmiste «Niederberger V, Neubauer A, Gevaert P ym. Safety a...»12. Valmiste koostuu yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetuista polypeptidiketjuista, joissa on fuusioituna B-hepatiittiperäinen kantajaproteiini. Kantajaproteiini ei ainoastaan varmista valmisteen immunogeenisuutta, mutta myös suosii ei-allergeenista Th1-vastetta. Valmisteella toteutettu ensimmäinen lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus on tuottanut lupaavia tuloksia «Niederberger V, Neubauer A, Gevaert P ym. Safety a...»12.

Siedätyshoidon tehostamiseksi ja muovaamiseksi allergeenivalmisteisiin on liitetty tekijöitä, adjuvantteja, jotka stimuloivat synnynnäistä immuniteettia. Yksi tällainen on luonnollinen (hapettumaton) mannaani, polysakkaridi, jota esiintyy muun muassa hiivoissa «Sirvent S, Soria I, Cirauqui C ym. Novel vaccines ...»13. Kokeellisessa in vitro -tutkimuksessa havaittiin, että immuunivasteessa tärkeät antigeenia presentoivat solut, dendriittisolut, tunnistivat mannaanin ja allergoidin (muokatun allergeenin) konjugaattia tehokkaasti reseptoreillaan ja saivat aikaan tolerogeenisen T-soluvasteen «Sirvent S, Soria I, Cirauqui C ym. Novel vaccines ...»13. Muita synnynnäistä immuniteettia stimuloivia adjuvantteja ovat muun muassa monofosforyloitu lipidi A ja immunostimulatoriset DNA-jaksot. Siedätyshoidon kehittämisen ongelmia kuvastaa, että vaikka immunostimulatorisen DNA-jakson ja allergeenin konjugaatti osoitti kliinistä vastetta piloottitutkimuksessa «Creticos PS, Schroeder JT, Hamilton RG ym. Immunot...»14, se jäi osoittamatta laajemmassa tutkimuksessa «Busse W, Gross G, Korenblat P ym. Phase 2/3 study ...»15. Monofosforyloitua lipidi A:ta on alustavasti tutkittu myös heinäallergian kielenalussiedätyksessä «Pfaar O, Barth C, Jaschke C ym. Sublingual allerge...»16. Uutta lähestymistapaa edustavat erilaiset nanopartikkelit, kuten liposomit tai viruksen kaltaiset partikkelit «Pohlit H, Bellinghausen I, Frey H ym. Recent advan...»17. Nanopartikkelit voivat suojata allergeenia vähentäen IgE-välitteisiä sivuvaikutuksia, toimia depot-valmisteena tai toimia adjuvanttina. Muita kokeellisia siedätyksen muotoja ovat siedätyksen yhteydessä annettavat Th2-immuniteetin tekijöihin kohdistuvat monoklonaaliset vasta-aineet. Kehitys on pisimmällä anti-IgE vasta-aineella (omalitsumabi). Se vähentää siedätykseen liittyviä sivuvaikutuksia, myös vaikeassa astmassa, sekä tehostanee hoitovaikutusta «Massanari M, Nelson H, Casale T ym. Effect of pret...»18, «Lambert N, Guiddir T, Amat F ym. Pre-treatment by ...»19.

Siedätyksen tehon ja turvallisuuden parantamiseksi kuin sen keston lyhentämiseksikin on tutkittu vaihtoehtoisia tapoja sen toteuttamiseksi. Imusolmukesiedätyksessä allergeeni injisoidaan suoraan imusolmukkeeseen «Senti G, Prinz Vavricka BM, Erdmann I ym. Intralym...»20. Lähestymistapa on houkutteleva, sillä hyvin pienellä määrällä allergeenivalmistetta on saatu turvallisesti kolmella injektiolla parin kuukauden aikana sama teho heinäallergiassa kuin perinteisellä pistossiedätyksellä kolmessa vuodessa. Vaikka imusolmukesiedätyksen tulokset ovat olleet myönteisiä useammassakin pienemmässä tutkimuksessa eri allergeeneilla, se vaatii kuitenkin edelleen kehittämistä, sillä heinäallergisten rinokonjunktiviittipotilaiden satunnaistettu lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus ei osoittautunut sen olevan lumehoitoa tehokkaampaa muun muassa yhdistetyn oire- ja lääkityspisteytyksen perusteella «Witten M, Malling HJ, Blom L ym. Is intralymphatic...»21. Epikutaanisiedätys on toinen laajemmin tutkittu kokeellisen siedätyksen muoto. Siinä ihon pintarakennetta rikotaan ensin käsittelemällä sitä teipillä, jonka jälkeen iholle laitetaan allergeenia sisältävä lappu useammaksi tunniksi, jotta allergeeni joutuu immuunijärjestelmän piiriin. Toimenpide toistetaan viikoittain esimerkiksi 2–3 kuukauden ajan. Vaikka epikutaanisiedätyksen on todettu olevan osittain tuloksellista, yhdistetty oire- ja lääkityspisteytys ei eronnut aktiivi- ja lumeryhmien välillä satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa heinäallergisilla rinokonjuktiviittipotilailla «Senti G, von Moos S, Tay F ym. Determinants of eff...»22.

Kliiniset tutkimusasetelmat, tutkittavat henkilöryhmät, terapeuttiset allergeenivalmisteet ja vaikuttavuuden kliiniset kriteerit ovat vaihdelleet varsin voimakkaasti eri tutkimuksissa, mikä eittämättä on vaikeuttanut ja vaikeuttaa johtopäätösten tekemistä siedätyshoidon tuloksellisuudesta. Tiedeyhteisö onkin katsonut tarpeelliseksi, että tulevissa siedätyshoitotutkimuksissa käytännöt ja metodologia pyritään standardisoimaan ja harmonisoimaan eri tekijöiden, kuten tehon, kustannustehokkuuden ja turvallisuuden, vertailtavuuden parantamiseksi «Nurmatov U, Dhami S, Arasi S ym. Allergen immunoth...»23, «Asamoah F, Kakourou A, Dhami S ym. Allergen immuno...»24, «Dhami S, Nurmatov U, Arasi S ym. Allergen immunoth...»25, «Pfaar O, Alvaro M, Cardona V ym. Clinical trials i...»26, «Pfaar O, Lou H, Zhang Y ym. Recent developments an...»27.

Kirjallisuutta

  1. Passalacqua G, Canonica GW. AIT (allergen immunotherapy): a model for the "precision medicine". Clin Mol Allergy 2015;13:24 «PMID: 26451132»PubMed
  2. Patelis A, Borres MP, Kober A ym. Multiplex component-based allergen microarray in recent clinical studies. Clin Exp Allergy 2016;46:1022-32 «PMID: 27196983»PubMed
  3. Valenta R, Karaulov A, Niederberger V ym. Allergen Extracts for In Vivo Diagnosis and Treatment of Allergy: Is There a Future? J Allergy Clin Immunol Pract 2018;6:1845-1855.e2 «PMID: 30297269»PubMed
  4. Shamji MH, Kappen JH, Akdis M ym. Biomarkers for monitoring clinical efficacy of allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis and allergic asthma: an EAACI Position Paper. Allergy 2017;72:1156-1173 «PMID: 28152201»PubMed
  5. Shamji MH, Durham SR. Mechanisms of allergen immunotherapy for inhaled allergens and predictive biomarkers. J Allergy Clin Immunol 2017;140:1485-1498 «PMID: 29221580»PubMed
  6. Pfaar O, Bonini S, Cardona V ym. Perspectives in allergen immunotherapy: 2017 and beyond. Allergy 2018;73 Suppl 104:5-23 «PMID: 29171712»PubMed
  7. Spertini F, DellaCorte G, Kettner A ym. Efficacy of 2 months of allergen-specific immunotherapy with Bet v 1-derived contiguous overlapping peptides in patients with allergic rhinoconjunctivitis: Results of a phase IIb study. J Allergy Clin Immunol 2016;138:162-8 «PMID: 27373329»PubMed
  8. Ellis AK, Frankish CW, O'Hehir RE ym. Treatment with grass allergen peptides improves symptoms of grass pollen-induced allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2017;140:486-496 «PMID: 28236469»PubMed
  9. Anergis announces top line results from large-scale ATIBAR trial with ultra-fast allergy immunotherapy AllerT [Internet]. 2017 [cited 2019 Mar 20]. Available from: http://www.anergis.ch/news/92-atibar-trial-170907.html «http://www.anergis.ch/news/92-atibar-trial-170907.html»1
  10. Circassia announces top-line results from cat allergy phase III Study [Internet]. 2016 [cited 2019 Mar 15]. Available from: https://www.circassia.com/media/press-releases/circassia-announces-top-line-results-from-cat-allergy-phase-iii-study/ «https://www.circassia.com/media/press-releases/circassia-announces-top-line-results-from-cat-allergy-phase-iii-study/»2
  11. Circassia announces top-line results from house dust mite allergy field study [Internet]. 2017 [cited 2019 Mar 15]. Available from: https://www.circassia.com/media/press-releases/circassia-announces-top-line-results-from-house-dust-mite-allergy-field-study/ «https://www.circassia.com/media/press-releases/circassia-announces-top-line-results-from-house-dust-mite-allergy-field-study/»3
  12. Niederberger V, Neubauer A, Gevaert P ym. Safety and efficacy of immunotherapy with the recombinant B-cell epitope-based grass pollen vaccine BM32. J Allergy Clin Immunol 2018;142:497-509.e9 «PMID: 29361332»PubMed
  13. Sirvent S, Soria I, Cirauqui C ym. Novel vaccines targeting dendritic cells by coupling allergoids to nonoxidized mannan enhance allergen uptake and induce functional regulatory T cells through programmed death ligand 1. J Allergy Clin Immunol 2016;138:558-567.e11 «PMID: 27177779»PubMed
  14. Creticos PS, Schroeder JT, Hamilton RG ym. Immunotherapy with a ragweed-toll-like receptor 9 agonist vaccine for allergic rhinitis. N Engl J Med 2006;355:1445-55 «PMID: 17021320»PubMed
  15. Busse W, Gross G, Korenblat P ym. Phase 2/3 study of the novel vaccine Amb a 1 immunostimulatory oligodeoxyribonucleotide conjugate AIC in ragweed-allergic adults. J Allerg Clin Immunol. 2006;117:S88-9
  16. Pfaar O, Barth C, Jaschke C ym. Sublingual allergen-specific immunotherapy adjuvanted with monophosphoryl lipid A: a phase I/IIa study. Int Arch Allergy Immunol 2011;154:336-44 «PMID: 20975285»PubMed
  17. Pohlit H, Bellinghausen I, Frey H ym. Recent advances in the use of nanoparticles for allergen-specific immunotherapy. Allergy 2017;72:1461-1474 «PMID: 28474379»PubMed
  18. Massanari M, Nelson H, Casale T ym. Effect of pretreatment with omalizumab on the tolerability of specific immunotherapy in allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2010;125:383-9 «PMID: 20159249»PubMed
  19. Lambert N, Guiddir T, Amat F ym. Pre-treatment by omalizumab allows allergen immunotherapy in children and young adults with severe allergic asthma. Pediatr Allergy Immunol 2014;25:829-32 «PMID: 25387446»PubMed
  20. Senti G, Prinz Vavricka BM, Erdmann I ym. Intralymphatic allergen administration renders specific immunotherapy faster and safer: a randomized controlled trial. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:17908-12 «PMID: 19001265»PubMed
  21. Witten M, Malling HJ, Blom L ym. Is intralymphatic immunotherapy ready for clinical use in patients with grass pollen allergy? J Allergy Clin Immunol 2013;132:1248-1252.e5 «PMID: 24035151»PubMed
  22. Senti G, von Moos S, Tay F ym. Determinants of efficacy and safety in epicutaneous allergen immunotherapy: summary of three clinical trials. Allergy 2015;70:707-10 «PMID: 25704072»PubMed
  23. Nurmatov U, Dhami S, Arasi S ym. Allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis: a systematic overview of systematic reviews. Clin Transl Allergy 2017;7:24 «PMID: 28794855»PubMed
  24. Asamoah F, Kakourou A, Dhami S ym. Allergen immunotherapy for allergic asthma: a systematic overview of systematic reviews. Clin Transl Allergy 2017;7:25 «PMID: 28775845»PubMed
  25. Dhami S, Nurmatov U, Arasi S ym. Allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis: A systematic review and meta-analysis. Allergy 2017;72:1597-1631 «PMID: 28493631»PubMed
  26. Pfaar O, Alvaro M, Cardona V ym. Clinical trials in allergen immunotherapy: current concepts and future needs. Allergy 2018;73:1775-1783 «PMID: 29446469»PubMed
  27. Pfaar O, Lou H, Zhang Y ym. Recent developments and highlights in allergen immunotherapy. Allergy 2018;73:2274-2289 «PMID: 30372537»PubMed