The Consultant Pharmacist lehdessä julkaistiin ei-systemaattinen katsaus Fracture Risk Following Discontinuation of Teriparatide: A Review of the Literature «Murphy PZ, Iranikhah M, Deas CM ym. Fracture Risk ...»1 heinäkuussa 2018. PubMed-haulla (1966–5/2016) ja International Pharmaceutical Abstract -haulla (1970–5/2016) valikoitui 7 tutkimusta teriparatidin lopettamisen vaikutuksista luuntiheyteen ja murtumariskiin. Katsauksen alkuperäistutkimusten löydökset esitetään alla.
Forsteo-tutkimukseen osallistui 1 581 postmenopausaalista naista, joilla oli todettu osteoporoosi. He olivat käyttäneet tutkimuksessa teriparatidia 20 µg/vrk 18 kuukauden ajan. Heiltä seurattiin nikama- ja muita murtumia vielä 18 kuukauden ajan teriparatidin lopettamisesta. Potilaista 70,7 % käytti teriparatidin lopettamisen jälkeen antiresorptiivista lääkitystä, 63,3 % bisfosfonaatteja ja 80 % kalsiumia sekä D-vitamiinia.
Teriparatidin lopettamisen jälkeen murtumariski oli 5 kuukauden (18–23 kuukautta tutkimuksen alusta) kuluttua 0,547 (0,361–0,899, p = 0,013), 11 kuukauden (24–29 kuukautta tutkimuksen alusta) kuluttua 0,331 (0,197–0,559, p < 0,001) ja 18 kuukauden (30–35 kuukautta) kuluttua 0,265 (0,147–0,478, p < 0,001).
Tutkimuksen perusteella teriparatidi vähensi murtumariskiä lopettamisen jälkeen vielä 18 kuukauden ajan.
Forsteo-tutkimuksen osatutkimuksen ensimmäiseen vaiheeseen osallistui 634 ja toiseen vaiheeseen 507 postmenopausaalista naista, jotka oli jaettu 3 ryhmään: 1. ryhmässä potilaat eivät olleet saaneet aikaisemmin antiresorptiivista hoitoa, 2. ryhmän potilaat olivat saaneet aikaisemmin antiresorptiivista hoitoa ja 3. ryhmän potilaat olivat saaneet antiresorptiivista hoitoa, jolla ei ollut saatu toivottua vastetta. 1. vaiheessa kaikkien ryhmien potilaat saivat päivittäin teriparatidia 20 µg/vrk, 500 mg kalsiumia ja 400–800 IU D-vitamiinia 12 kuukauden ajan. Toisessa vaiheessa 1. ja 2. ryhmän potilaat satunnaistettiin (3:1:1) 12 kuukauden ajaksi teriparatidia saavaan, raloksefeenia saavaan tai lääkkeettömään ryhmään. Tutkimuksessa seurattiin lannerangan luuntiheyttä.
Toisessa vaiheessa luuntiheys lisääntyi merkittävästi teriparatidia (3,6 %, P < 0,001) jatkaneessa ryhmässä verrattuna lääkkeettömään ryhmään, jossa luuntiheys väheni (-2,7 %, P < 0,001). Noin 10 % potilaista sai murtuman, joista 4,3 % toisen vaiheen satunnaistamisen jälkeen. Murtumien esiintymisessä ryhmien välillä ei ollut merkittävää eroa.
Tutkimuksen perusteella teriparatidin lopettamisen jälkeen aktiivista hoitoa saamattomien potilaiden luun terveys on vaarassa, jos he eivät saa antiresorptiivista tai anabolista lääkitystä.
Prospektiiviseen kohorttitutkimukseen osallistui 31 postmenopausaalista naista ja eugonadista miestä, joiden T-score oli alle -2 ja jotka saivat teriparatidia 37 µg/vrk 24 kuukautta. He eivät saaneet muita osteoporoosilääkkeitä, ja heidän kalsium- ja D-vitamiinipitoisuutensa olivat normaalit. Heidän luuntiheytensä prosentuaalista laskua seurattiin teriparatidin lopettamisen jälkeen 30–42 kuukauden kuluttua, ja miesten luuntiheyden muutoksia verrattiin naisten muutoksiin. Naisten lasku oli 7,1 ± 3,8 % (p < 0,001) ja miesten 4,1 ± 3,5 % (p < 0,001). Naisten luuntiheyden lasku oli 3 % suurempi (P = 0,036). 24 kuukautta kestäneen teriparatidihoidon jälkeen naisille suositeltiin muuta osteoporoosilääkitystä.
Kontrolloidun satunnaistetun tutkimuksen jatkoon "Effects of teriparatide retreatment in osteoporotic men and women" osallistui 58 potilasta, miehiä ja postmenopausaalisia naisia. He saivat teriparatidia 37 µg/vrk, mutta eivät muita osteoporoosilääkkeitä 30 kuukauden ajan, jonka jälkeen oli ensin 12 kuukauden tauko, ja sen jälkeen teriparatidi aloitettiin uudelleen 12 kuukauden ajaksi. Tutkimuksessa seurattiin potilaiden lannerangan luuntiheyttä, joka kasvoi huomattavasti lääkityksen käytön aikana, laski teriparatidin tauon aikana, muttei merkittävästi, ja nousi uudelleen teriparatidin aloittamisen jälkeen, muttei yhtä dramaattisesti kuin alkuperäisen aloituksen jälkeen. Teriparatidia suositellaan käytettäväksi vain 24 kuukauden ajan.
Seurantatutkimukseen osallistui 1 262 naista Fracture Prevention Trial -tutkimuksessa (FPT) mukana olleista ja siitä pois jääneistä potilaista. He olivat käyttäneet FPT-tutkimuksessa lumetta (n = 414), teriparatidia 20 µg/vrk (n = 436) tai 40 µg/vrk (n = 412). Lisäksi he saivat käyttää muita osteoporoosilääkkeitä ja kalsium- ja D-vitamiinilisää. Tutkimuksessa seurattiin murtumia FPT-tutkimuksen alusta 30 kuukautta ja seurantatutkimuksessa teriparatidin lopettamisesta 30 kuukauden ajan, sekä lonkan ja reisiluun kaulan luuntiheyttä FPT-tutkimuksen alusta 30 kuukauden ajan.
Lonkan tai reisiluun kaulan luuntiheydessä ei ollut eroa verrokkiryhmän ja teriparatidia 20 µg/vrk käyttäneiden välillä, mutta muutos oli tilastollisesti merkittävä teriparatidia 40 µg/vrk käyttäneillä verrattuna verrokkiryhmään (lonkan 0,7 %; 2,1 %; 4,2 % ja reisiluun kaulan -0,2 %; 0,8 %; 4,1 %).
Tutkijoiden mukaan teriparatidin luuntiheyttä lisäävä vaikutus säilyy aina 50 kuukauteen asti verrattuna lumeeseen. Teriparatidin suositeltu annos on 20 µg/vrk.
Seurantatutkimukseen osallistui 355 idiopaattista tai hypogonadista osteoporoosia sairastavaa miestä. Heidät satunnaistettiin 3 ryhmään: teriparatidia 20 tai 40 µg/vrk tai lumetta päivittäin 11 kuukauden ajan. Lisäksi potilaat saivat käyttää muita osteoporoosilääkkeitä. He saivat myös 1000 mg kalsiumia ja 400–1200 IU D-vitamiinia vuorokaudessa. Heistä 81 % osallistui jatkotutkimukseen, jossa seurattiin lannerangan ja lonkan luuntiheyden muutoksia sekä nikamamurtumia 6, 18 ja 30 kuukauden kuluttua teriparatidin käytön lopettamisesta.
Luuntiheys laski asteittain teriparatidin lopettamisen jälkeen. Lannerangan luuntiheys oli korkeimmillaan 12 kuukauden kohdalla ja väheni asteittain teriparatidia 40 µg/vrk saaneilla noin 4 % ja 20 µg/vrk saaneilla noin 2 % 42 kuukauteen mennessä. 42 kuukauden mittauksissa teriparatidia 20 µg/vrk tai lumetta saaneiden miesten lonkan luuntiheydet eivät eronneet merkittävästi lähtöarvoista (P-arvoja ei raportoitu). 22 miestä (7,9 %) sai uuden nikamamurtuman. Miesten, joilla oli ollut aiempi nikamamurtuma, vaara saada uusi nikamamurtuma pieneni teriparatidia saaneilla 13,1 % verrattuna lumetta saaneisiin.
Tutkijat päättelivät, että teriparatidia saaneiden vaara saada keskivaikea tai vaikea nikamamurtuma väheni.
Avoimen pilottitutkimuksen jatkotutkimukseen osallistui 15 premenopausaalista idiopaattista osteoporoosia sairastavaa naista, jotka olivat saaneet teriparatidia 20 µg/vrk alkuperäisen pilottitutkimuksen aikana 18–24 kuukautta ja joita oli seurattu 2 vuotta teriparatidin käytön lopettamisen jälkeen.
Lannerangassa todettiin merkittävä luuntiheyden lasku seuranta-ajankohtana (-4,8 ± 4,3 %, P = 0,007), mutta luuntiheys pysyi ennallaan lonkassa (-1,5 ± 4,2 %), reisiluun kaulassa (-1,1 ± 3,7 %) ja distaalisessa värttinäluussa (+0,2 ± 2,5 %) (P-arvoja ei raportoitu). Murtumariskiä teriparatidin lopettamisen jälkeen ei voitu arvioida eikä antaa suositusta teriparatiditauon aikana käytettävän muun antiresorptiivisen lääkityksen tarpeellisuudesta.
Kommentti: Suurimmassa osassa tutkimuksia oli mukana sekä naisia että miehiä. Suurin osa tutkimuksista oli alkuperäistutkimusten seurantatutkimuksia, joihin osallistui pieniä määriä potilaita. Tämä rajoitti tulosten yleistämistä ja tilastollista luotettavuutta. Monessa tutkimuksessa suurin osa potilaista käytti muita osteoporoosilääkkeitä teriparatidin käytön lopettamisen jälkeen, jolloin oli vaikea arvioida, miten paljon luuntiheyden muutoksiin vaikutti muun osteoporoosilääkkeen tai teriparatidin aiempi käyttö. Yhdessä tutkimuksista kolmannes potilaista käytti hormonaalista ehkäisyä, jonka vaikutusta tuloksiin ei arvioitu. Neljässä seitsemästä tutkimuksesta käytettiin teriparatidiannosta, joka ylitti suosituksen 20 µg/vrk ja oli suositusannosta vaikuttavampi. Suurimmassa osassa tutkimuksista seurattiin luuntiheyttä, mutta eri tutkimusten luuntiheyden mittauskohdat eivät olleet vertailukelpoisia. Asteittainen luuntiheyden lasku teriparatidin käytön lopettamisen jälkeen oli todettavissa tutkimuksissa jo 12–24 kuukauden kuluttua, ja myönteiset vaikutukset luuntiheyteen säilyivät 18–30 kuukauteen. Teriparatidilla hoidettujen potilaiden uusien nikamamurtumien väheneminen 51 %:lla verrattuna lumeella hoidettuihin ei ollut tilastollisesti merkitsevä tulos. Tilastollisesti merkitsevä ero saatiin naisten ja miesten luuntiheyden laskuun teriparatidilääkityksen käytön lopettamisen jälkeen. Tutkimusten jälkeen jäi monia vastaamattomia kysymyksiä.
Johtopäätökset: Teriparatidihoito lopetetaan 24 kuukauden kuluttua annoksesta ja hoitoajasta riippuvan osteosarkooman vaaran vuoksi. Itsenäisiä vaaratekijöitä, kuten luuntiheys ja aikaisemmat murtumat otetaan huomioon, kun arvioidaan teriparatidihoidon hyötyä ja vaaroja sekä lopettamista. Vain teriparatidia osteoporoosilääkityksenä saaneiden potilaiden lannerangan ja lonkan luuntiheys laskee asteittain teriparatidin lopettamisen jälkeen, mutta tutkimuksilla ei ole voitu osoittaa sen nopeutta. Nykyiset osteoporoosin hoitolinjat suosittelevat teriparatidin käytön lopettamisen jälkeen aloittamaan antiresoptiivisen hoidon.
Tarvitaan satunnaistettuja ja kontrolloituja tutkimuksia vertaamaan murtumien esiintymistä ja luuntiheyden muutoksia, kun teriparatidihoidon lopettamisen jälkeen joko annetaan tai ei anneta luuta vahvistavaa lääkitystä. Tulisi myös selvittää teriparatidin suositeltava kokonaisannos ennen sen käytön lopettamista.