Äidille annettavien verenpainetta alentavien lääkkeiden sikiövaikutukset

Äidille annettavien verenpainetta alentavien lääkkeiden sikiövaikutukset on tärkeää tuntea, koska nämä lääkkeet siirtyvät istukan läpi sikiön verenkiertoon, jossa niiden pitoisuudet voivat olla jopa lähellä äidin veripitoisuuksia. Nifedipiinin pitoisuuden sikiön verenkierrossa on osoitettu olevan noin 93 % vastaavasta äidin veripitoisuudesta «Prevost RR, Akl SA, Whybrew WD ym. Oral nifedipine...»1. Vastaavasti labetalolin, joka on kombinoitu alfa1- ja nonselektiivinen beeta-reseptoriantagonisti ja maailmanlaajuisesti runsaasti käytetty verenpainelääke raskauden aikana, sikiön veripitoisuudet olivat noin 50 % vastaavista äidin veripitoisuuksista «Rogers RC, Sibai BM, Whybrew WD. Labetalol pharmac...»2. Sildenafiilin osalta käyttäen kokeellista istukkaperfuusiomallia on osoitettu, että sikiön puolella sildenafiilin pitoisuus on lähes sama kuin äidin verenkierrossa «Russo FM, Conings S, Allegaert K ym. Sildenafil cr...»3.

Lääkkeiden aiheuttamat sikiövaikutukset voivat olla sekundaarisia lääkkeiden aiheuttamille muutoksille kohdun verenkierto-oloissa tai istukan verenkierron fysiologiassa. Käytettävillä lääkkeillä voi olla myös suoria sikiövaikutuksia. Kokeellisten töiden perusteella sikiö voi olla jopa alttiimpi lääkevaikutuksille kuin aikuinen. Ihmisraskauksissa lääkkeiden vaikutuksia on tutkittu paljon selvittämällä niiden vaikutuksia kohdun ja istukan verenkiertoon mittaamalla laskennallisia indeksejä joko kohtuvaltimon tai sikiön puolella napavaltimon verenvirtausprofiilista, joka saadaan esille Doppler-ultraäänitutkimuksella. Suurin ongelma on se, että näiden verenvirtausprofiilien fysiologista taustaa ei täysin ymmärretä. Verenkierron muutosten lisäksi on tutkittu verenpainelääkkeiden mahdollisia vaikutuksia sikiön sykekäyrään (KTG). Yksi tämän menetelmän suurista haasteista on tulkinnan luotettavuus, joka yleensä perustuu visuaaliseen arvioon.

Gainder ym. (2019) «Gainder S, Thakur M, Saha SC ym. To study the chan...»4 selvitti i.v. labetalolin ja suun kautta annosteltavan nifedipiinin vaikutuksia sikiön napavaltimon ja keskimmäisen aivovaltimon verenvirtausprofiileihin naisilla, joilla oli vaikea hypertensio (RR > 160/105 mmHg) raskausviikkojen 26 ja 40 välillä. Tutkimus oli satunnaistettu, ja kummassakin ryhmässä oli 15 potilasta. Molemmat lääkkeet alensivat yhtä tehokkaasti äidin verenpainetta. Kumpikaan lääke ei merkittävästi muuttanut napavaltimon tai keskimmäisen aivovaltimon verenvirtausprofiileista laskettuja indeksejä. Sikiön syketaajuudessa ei myöskään todettu muutoksia kummankaan lääkkeen aikana.

• Tutkijoiden mielestä molemmat lääkkeet ovat sikiön kannalta turvallisia käytettäessä niitä äidin hypertension hoitoon.

Trapani ym. (2016) selvitti kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa «Trapani A Jr, Gonçalves LF, Trapani TF ym. Perinat...»5 sildenafiilin (50 mg x 3 per os., 12 potilasta) ja transdermaalisen nitroglyseriinin (11 potilasta) vaikutuksia kohtuvaltimon, napavaltimon ja sikiön keskimmäisen aivovaltimon verenvirtausprofiileihin verrattuna lumeryhmään (12 potilasta). Tutkimukseen otettiin henkilöitä, joiden raskauksia komplisoi sikiön kasvunhidastuma ja istukan vajaatoiminta raskausviikkojen 24 ja 31 välillä. Kaikissa näissä raskauksissa sekä kohtu- että napavaltimon verenvirtausprofiilit olivat poikkeavat. Tutkimusasetelmassa kohtu- ja napavaltimoiden sekä keskimmäisen aivovaltimon verenvirtausprofiilit tutkittiin ennen ja 3 tuntia lääkkeen antamisen jälkeen.

• Molemmissa lääkeryhmissä todettiin merkittävä äidin verenpaineen aleneminen. Tutkijat havaitsivat merkittävän laskun kohtuvaltimon ja napavaltimon verenvirtausvastusta kuvastavissa indekseissä äideillä, jotka saivat sildenafiililääkitystä tai transdermaalista nitroglyseriiniä. Sikiön keskimmäisen aivovaltimon verenvirtausprofiiliin sildenafiililääkityksellä tai transdermaalisella nitroglyseriinillä ei näyttänyt olevan vaikutusta.

Hollantilainen STRIDER-tutkimus on satunnaistettu ja sokkoutettu tutkimus «Pels A, Derks J, Elvan-Taspinar A ym. Maternal Sil...»6, jossa käytettiin sildenafiilia 25 mg x 3 vuorokaudessa (108 potilasta) ja verrattiin sitä lumeeseen (108 potilasta). Tutkimukseen valittiin raskaana olevia henkilöitä, joilla todettiin istukan vajaatoimintaan sopivat löydökset (sikiön kasvuhäiriö yhdistettynä kohdun ja/tai istukan poikkeaviin verenkiertolöydöksiin tai odottajan raskaudenaikaiseen verenpaineongelmiin) raskausviikkojen 20⁺⁰ ja 27⁺⁶ välissä. Mikäli raskauden kesto oli raskausviikkojen 28⁺⁰ ja 29⁺⁶ välissä, vaadittiin sikiön arvioidun painon olevan alle 700 g yhdistettynä edellä mainittuihin verenvirtausmuutoksiin tai odottajan verenpaineongelmiin. Tutkimuksen päätemuuttujat olivat perinataalimortaliteetti ja/tai merkittävä neonataalinen sairastavuus.

• Yllättäen tutkimus jouduttiin keskeyttämään, ennen kuin rekrytointi saatiin täyteen, koska sildenafiiliryhmässä oli merkittävästi enemmän vastasyntyneen pulmonaalihypertensiota kuin lumeryhmässä. Sen sijaan perinataalikuolleisuudessa tai neonataalisairastavuudessa ryhmien välillä ei todettu eroja. Mekanismi, jolla sildenafiili aiheuttaa riskin pulmonaalihypertensioon, ei ole täysin ymmärretty.

Waterman ym. on julkaissut systemaattisen katsauksen «Waterman EJ, Magee LA, Lim KI ym. Do commonly used...»7, jonka tarkoituksena oli selvitellä äidille annettujen verenpainelääkkeiden (metyylidopa, labetaloli, nifedipiini tai hydralatsiini) vaikutuksia sikiön sykekäyrään (KTG). Mukaan otettiin 18 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta (RCT) (yhteensä 1 858 potilasta), 1 havainnoiva tutkimus (22 potilasta) ja 7 case-tutkimusta (117 potilasta). Suurimmassa osassa tutkimuksia potilailla oli raskaushypertensio. KTG-käyrän tulkinta oli visuaalinen 17 tutkimuksessa ja 1 tutkimuksessa analysoiva KTG. Lumekontrolloiduissa RCT-tutkimuksissa poikkeavan KTG:n esiintyminen ei eronnut lääke- ja lumehoitoryhmän välillä. Eri verenpainelääkkeitä vertailevissa RCT-tutkimuksissa lääkkeiden välillä ei todettu eroja.

• Yhteenvetona tutkijat esittävät, että käytössä oleva tutkimustieto on riittämätön vetämään luotettavia johtopäätelmiä yllä mainittujen verenpainelääkkeiden todellisista vaikutuksista sikiön sykekäyrään ja sen muutoksiin.

Eläintöissä lääkeaineiden fysiologisia vaikutuksia kohdun, istukan ja sikiön verenkiertoon pystytään arvioimaan paremmin kuin pelkästään eri valtimoiden verenvirtausprofiileja tarkastelemalla. Eläintöissä koe-eläimenä on käytetty yleensä tiinettä lammasta. Emälle annostellun nifedipiinin on todettu huonontavan kohtuverenkiertoa siten, että se johtaa sikiön veren happiosapaineen laskuun. Emälle tai sikiölle suoraan annosteltu nifedipiini ei merkittävästi alenna sikiön verenpainetta.

• Alustavat tutkimukset osoittavat, että sikiölle annettu nifedipiini voi huonontaa oikean kammion toimintaa ja vähentää sen minuuttivolyymiä. Nämä nifedipiinin sydänvaikutukset tulevat esille, jos sikiön veren happiosapaine on alentunut. Sildenafiililääkitys sikiölle annettuna merkittävästi alentaa sikiön verenpainetta ja sikiön kierrättämää istukan verimäärää. Nämä yhdessä voivat häiritä istukassa tapahtuvaa sikiön kaasujenvaihtoa «Alanne L, Bhide A, Hoffren J ym. Effects of nifedi...»8.
• Labetaloli ja pindololi eivät alenna sikiön verenpainetta, mutta niiden on osoitettu vähentävän istukkaverenkiertoa sikiön puolella tilanteissa, joissa sikiön istukka on embolisoitu (mallintaa istukan vajaatoimintaa) «Erkinaro T, Kavasmaa T, Ylikauma L ym. Placental a...»9. Labetalolilla ei ole osoitettu olevan vaikutuksia sikiön sydämen toimintaan.
• Sen sijaan pindololin on osoitettu lisäävän sikiön keuhkoverenkierron impedanssia ja johtavan alentuneeseen vasemman kammion minuuttivolyymiin «Erkinaro T, Haapsamo M, Kavasmaa T ym. Fetal cardi...»10.
• Sikiölle annetulla sildenafiililääkityksellä ei ole todettu vaikutuksia sikiön sydämen toimintaan «Bhide A, Alanne L, Rasanen J ym. Effect of Sildena...»11.

Saksalainen havainnoiva kohorttitutkimus «Kayser A, Beck E, Hoeltzenbein M ym. Neonatal effe...»12 selvitti äidin saaman beetasalpaajalääkityksen (metoprololi/bisoprololi) vaikutuksia sikiön kasvuun ja mahdollisiin vastasyntyneisyyskauden ongelmiin (hypoglykemia, bradykardia tai hengitysongelmat) raskauksissa, joita komplisoi äidin hypertensio. Tutkimuksen yhtenä poissulkukriteerinä oli äidin pre-eklampsia. Vertailuryhminä olivat äidit, joiden raskaudenaikaista hypertensiota hoidettiin metyylidopalla sekä äidit, joiden raskaus oli ongelmaton. Verenpainelääkitys oli aloitettu alkuraskaudessa. Beetasalpaajalääkitystä sai 291 äitiä ja metyylidopaa 221 äitiä. Tutkimukseen sisällytettiin 580 äitiä, joiden raskaus sujui ongelmitta.

• Tämän tutkimuksen mukaan beetasalpaajalääkitystä saaneilla äideillä todettiin vastasyntyneen pienipainoisuus (SGA) 24,1 %:lla verrattuna 10,2 %:iin äitejä, jotka saivat metyylidopalääkitystä (OR 2,5; 95 % luottamusväli 1,2–5,2). Äideillä, joilla raskaus eteni ongelmitta, vastasyntyneiden SGA:n osuus oli 9,9 %.
• Kun tätä ryhmää verrataan beetasalpaajalääkitystä saaneisiin, beetasalpaajaryhmässä riski SGA-vastasyntyneeseen oli merkittävästi suurempi (OR 4,3; 95 % luottamusväli 2,6–7,1). Vastasyntyneisyyskauden ongelmia esiintyi beetasalpaajaryhmässä 11,9 %:lla. Metyylidoparyhmässä vastaava osuus oli 8,4 % ja ongelmattomissa raskauksissa 6,5 %. Nämä erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.
• Yhteenvetona tutkijat toteavat, että beetasalpaajalääkitykseen saattaa liittyä lisääntynyt riski poikkeavaan sikiön kasvuun.
• Vastasyntyneisyyskauden vakavat ongelmat ovat harvinaisia, mutta ne on syytä pitää mielessä, mikäli äiti on saanut raskaudenaikaista beetasalpaajalääkitystä.

Istukan verenkierron osalta sekä äidin että sikiön puolella on onneksi paljon reserviä: on arvioitu, että tarvitaan noin 50 % alenema esimerkiksi äidin kohtuverenkierrossa, ennen kuin se vaikuttaa sikiön hyvinvointiin. Tämän takia lääkkeiden mahdolliset haittavaikutukset sikiön tai istukan verenkiertoon eivät yleensä aiheuta havaittavia kliinisiä muutoksia.

Mikäli pre-eklampsiaan liittyy vaikea varhainen istukan toimintahäiriö, tällöin on mietittävä myös äidin lääkkeiden vaikutuksia sikiön sydämen toimintaan ja istukan verenkiertoon.

Äidin raskaudenaikainen beetasalpaajalääkitys näyttää lisäävän vastasyntyneen riskiä SGA:han. Tällöin on huomioitava vastasyntyneen riski hypoglykemiaan, bradykardiaan ja mahdollisiin hengitysongelmiin.