Äidin raskaudenaikainen lääkitys ja autismikirjon häiriö

Äidin raskaudenaikainen lääkitys voi potentiaalisesti vaikuttaa haitallisesti myös sikiön kehittyvään keskushermostoon. Toisaalta tietoa on vähän – esimerkiksi myöhemmin esiin tulevat neuropsykiatriset ongelmat ovat taustaltaan usein monitekijäisiä, ja havainto tutkimusasetelmissa syy-seuraussuhteen varmistaminen on vaikeaa. Alla on esimerkkejä lääkkeistä, joiden raskaudenaikaisen käytön on todettu (valproaatti ja topiramaatti) tai epäilty (SSRI-lääkkeet ja parasetamoli) olevan yhteydessä jälkeläisten lisääntyneeseen autismin riskiin.

Valproaatti

Valproaatin (käyttö epilepsialääkkeenä ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkkeenä) käytön raskauden aikana on osoitettu olevan yhteydessä autismikirjon häiriön riskiin. Tanskalaisessa kansallisiin rekistereihin perustuvassa tutkimuksessa, joka käsitti yli 655 000 lasta, todettiin sikiökaudella tapahtuneen altistumisen valproaatille liittyvän jälkeläisten autismikirjon häiriön riskin lähes 3-kertaistumiseen altistumattomiin verrattuna (hasardisuhde HR 2,9; 95 % luottamusväli 1,7–4,9). Lapsuusiän autismin riski oli yli 5-kertainen (HR 5,2; 95 % luottamusväli 2,7–10,0) «Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ ym. Prenat...»1.

Raskaudenaikainen valproaatin käyttö lisää huomattavasti myös epämuodostumariskiä. Riski on annoksesta riippuvainen ja suurilla annoksilla (> 1 450 mg/vrk) jopa 5–6-kertainen epämuodostumien taustariskiin (n. 4 %) verrattuna. Tehokkaasta raskauden ehkäisystä on huolehdittava, ja valproaatin käyttö tulee rajoittaa ainoastaan epilepsian hoitoon ja tilanteisiin, joissa muut lääkevaihtoehdot eivät ole tehokkaita tai potilas ei niitä siedä «Fimea. Osoitteessa: https://www.fimea.fi/-/uusia-o...»2. Jos valproaatin käyttö on välttämätöntä, tulisi pyrkiä pienimpään tehokkaaseen annokseen, joka riittää äidin hoitoon.

Topiramaatti

Laajassa yhteispohjoismaisessa rekisteritutkimuksessa «Bjørk MH, Zoega H, Leinonen MK, ym. Association of...»3 selvitettiin äidin raskaudenaikaisen epilepsialääkityksen yhteyttä lapsella 8 vuoden ikään mennessä todettuun autismikirjon häiriön diagnoosiin. Rekisteritiedot vuosilta 1996–2018 olivat käytettävissä Pohjoismaista (n = 4 494 926 lasta). Lapsista 24 825 (0,6 %) oli altistunut raskauden aikana epilepsialääkitykselle, ja 16 170 äidillä oli todettu epilepsia.

Topiramaattia käyttäneiden epilepsiaa sairastavien äitien (n = 246) lapsilla vakioitu hasardisuhde oli 2,8-kertainen autismikirjon häiriön diagnoosiin verrattuna muiden epilepsiaa sairastavien äitien lapsiin. Koko tutkimusjoukossa vakioitu hasardisuhde raskaudessa topiramaattia käyttäneiden äitien (n = 471) lapsilla oli 2,6. Lisäksi topiramaattialtistukseen liittyi myös lapsen kehitysvamman riskin suureneminen (vakioitu hasardisuhde epilepsiaa sairastavien äitien lapsilla 3,5 ja koko tutkimusjoukossa 3,9).

SSRI-lääkkeet

Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet) kulkeutuvat sikiöön, ja on epäilty, että näiden lääkkeiden vaikutus sikiön kehittyvään sentraaliseen serotoniinijärjestelmään voisi lisätä riskiä jälkeläisten neuropsykiatrisiin häiriöihin, mukaan lukien autismi «Gingrich JA, Malm H, Ansorge MS ym. New Insights i...»4. Tutkimukset eivät kuitenkaan ole kyenneet osoittamaan kausaalista yhteyttä sikiökautisen SSRI-lääkealtistumisen ja autismin välillä. Perinnölliset tekijät, elinympäristön vaikutus sekä äidin masennus ja sen vaikeusaste ovat merkittäviä sekoittavia tekijöitä, joita ei havainto tutkimusasetelmissa kattavasti pystytä hallitsemaan.

• Suomalaiseen rekisteriaineistoon perustuvassa tutkimuksessa SSRI-lääkkeiden raskauden- aikainen käyttö lisäsi lapsen autismidiagnoosin riskiä verrattuina lapsiin, jotka eivät olleet altistuneet sikiökaudella äidin masennukselle tai masennuslääkkeille (HR 1,40; 95 % luottamusväli 1,02–1,92). Riski ei kuitenkaan säilynyt lisääntyneenä verrattaessa SSRI-lääkkeille altistuneita niihin lapsiin, jotka altistuivat sikiökaudella äidin masennukselle, mutta eivät masennuslääkkeille. Riski ei myöskään säilynyt tilastollisesti merkitsevänä vertailussa lapsiin, joiden äiti oli lopettanut masennuslääkkeiden käytön ennen raskautta «Malm H, Brown AS, Gissler M ym. Gestational Exposu...»5.
• Tuoreessa meta-analyysissä sikiökaudella SSRI- tai SNRI-lääkkeille altistuneiden lasten autismin riski oli lisääntynyt verrattuna altistumattomiin, mutta samanlainen riski todettiin myös lapsilla, joiden äiti oli lopettanut masennuslääkkeen käytön ennen raskautta «Leshem R, Bar-Oz B, Diav-Citrin O ym. Selective Se...»6.

Parasetamoli

Parasetamoli on ollut useita vuosikymmeniä käytössä, ja sitä on pidetty turvallisena lääkkeenä raskaudenaikaisen kuumeen ja kivun hoitoon. Epämuodostumariski ei ole lisääntynyt. Parasetamoli läpäisee istukan, ja pitoisuudet vastasyntyneessä vastaavat lääkepitoisuutta äidissä «Bauer AZ, Kriebel D, Herbert MR ym. Prenatal parac...»7.

Parasetamolin raskaudenaikainen käyttö on useassa viimeaikaisessa tutkimuksessa kuitenkin yhdistetty jälkeläisten lisääntyneeseen hyperkineettisen käyttäytymisen ja aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriön (ADHD) sekä autismikirjon häiriön riskiin «Alemany S, Avella-García C, Liew Z ym. Prenatal an...»8, «Bauer AZ, Swan SH, Kriebel D ym. Paracetamol use d...»9, «Masarwa R, Levine H, Gorelik E ym. Prenatal Exposu...»10. Tutkimusasetelmat ovat tosin olleet ongelmallisia: tieto lääkkeen käytöstä on usein kerätty takautuvasti, lääkkeen käytön kestoa, ajankohtaa tai lääkeannoksen suuruutta ei ole huomioitu, ja lapsen oireiden raportointi on osassa tutkimuksista perustunut vanhempien täyttämiin kyselykaavakkeisiin ja voi siten olla epäluotettavaa «Bauer AZ, Swan SH, Kriebel D ym. Paracetamol use d...»9, «Damkier P, Cleary B, Weber-Schoendorfer C ym. Hand...»11, «Parker SE, Werler MM. Prenatal exposure to acetami...»12. Havainto tutkimusasetelmaan perustuvien tutkimusten metodien heterogeenisuus asettaa myös omat haasteensa tällaisten tutkimusten pohjalta tehtävien meta-analyysien toteuttamiseen ja tulkintaan «Gilman SE, Hornig M. Invited Commentary: The Disil...»13. Tutkimuksissa toistuvat samansuuntaiset tulokset saattavat mahdollisesti viitata syy-seuraussuhteeseen, mutta kausaalista yhteyttä sikiökautisen parasetamolialtistumisen ja jälkeläisten neuropsykiatrisen kehityksen häiriöiden välillä ei ainakaan toistaiseksi ole varmistettu «Damkier P, Cleary B, Weber-Schoendorfer C ym. Hand...»11, «Bührer C, Endesfelder S, Scheuer T ym. Paracetamol...»14.

• Meta-analyysissä, jossa oli mukana 5 kohorttitutkimusta, äidin raskaudenaikainen parasetamolilääkitys lisäsi jälkeläisten autismikirjon häiriön riskiä (riskisuhde, OR 1,19; 95 % luottamusväli 1,14–1,25) ja hyperkineettisen käyttäytymisen riskiä (OR 1,24; 95 % luottamisväli 1,04–1,43) «Masarwa R, Levine H, Gorelik E ym. Prenatal Exposu...»10. Kirjoittajat kuitenkin painottivat varovaisuutta tulosten tulkinnassa; tutkimuksiin liittyi puutteita altistumisen (parasetamoli) ja päätetapahtuman varmistamisessa, eikä perimän tai ympäristön vaikutusta tuloksiin voitu sulkea pois.
• Eurooppalaisessa, kuuden kansallisen syntymäkohortin aineistoon perustuvassa meta-analyysissä (yhteensä > 70 000 äiti-lapsiparia) äidin parasetamolin käyttöä koskevat tiedot kerättiin kyselyllä raskauden aikana tai synnytyksen jälkeen «Alemany S, Avella-García C, Liew Z ym. Prenatal an...»8. Altistuminen luokiteltiin tapahtuneeksi, jos äiti oli jossain raskauden vaiheessa käyttänyt parasetamolia. Annosta tai altistumisen kestoa ei määritetty. Lasten tiedot kerättiin pääasiallisesti vanhempien täyttämien kyselykaavakkeiden avulla, osittain myös sairaalarekisteritiedoista. Äidin raskaudenaikainen parasetamolin käyttö oli yhteydessä jälkeläisten kohonneeseen autismin riskiin (ristitulossuhde OR 1,19; 95 % luottamusväli 1,07–1,33) ja lisääntyneeseen ADHD:n riskiin (OR 1,21; 95 % luottamusväli 1,07–1,36). Riski ei ollut lisääntynyt, jos altistuminen oli tapahtunut vain syntymän jälkeen. Kausaalista yhteyttä ei tässäkään tutkimuksessa pystytty osoittamaan.