Tyroksiinin (LT4) ja liotyroniinin (LT3) yhdistelmähoitokokeilun tausta ja tarvittavat lisätutkimukset

Noin 5–15 %:lla hypotyreoosipotilaista on kuvattu esiintyvän elämänlaatua heikentäviä oireita, vaikka levotyroksiinihoito (T4-hoito) on optimaalista ja seerumin TSH-pitoisuus on hoitotavoitteessa «Salmela PI. Kilpirauhasen vajaatoiminnan yhdistelm...»1, «Jonklaas J. Persistent hypothyroid symptoms in a p...»2, «Saravanan P, Chau WF, Roberts N ym. Psychological ...»3.

Toistaiseksi ei tiedetä kaikkia syitä siihen, miksi kliinistä kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavat potilaat eivät voi hyvin T4-monoterapiahoidolla. Mahdollisia syitä tyytymättömyyteen ovat virheellinen annostelu, riittämätön adherenssi, muuttuva annostarve, riittämätön kilpirauhasen toimintakokeiden seuranta, kroonisen sairauden aiheuttama taakka, riittämätön informaatio kilpirauhasen vajaatoiminnasta, sen hoidon seurannasta ja hoidon tavoitteista sekä muut tunnistamatta ja hoitamatta jääneet sairaudet ja somatisaatio. Potilaan kokemus hoidosta vaikuttaa huomattavasti hoitotulokseen. Näiden syiden lisäksi dejodinaasien, kilpirauhashormonitransportterien ja kilpirauhashormonireseptorien toiminnassa saattaa olla potilaiden välillä geneettisiä eroja, jotka saattavat vaikuttaa kilpirauhashormonien kudosspesifiseen kilpirauhashormonivaikutukseen, mutta toistaiseksi tutkimustulokset ovat ristiriitaisia ja näyttö riittämätöntä johtopäätösten tekemiseen «Lan H, Wen J, Mao Y ym. Combined T4 + T3 therapy v...»4, «Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR ym. Evidence-Bas...»5.

Ajatus T4:n ja T3:n yhdistelmähoidosta oireisilla potilailla on lähtenyt 1990-luvun puolivälissä tehdyistä eläinkokeista, joissa atyreoottisilla rotilla saavutettiin eutyreoottiset T4- ja T3-pitoisuudet kudoksissa vain, jos hoidossa käytettiin T4:n lisäksi T3:a. Myöhemmin myös ihmiskokeissa on saatu viitteitä siitä, että T4-hoidon aikana seerumin T4-V on suurentunut, kun taas T3-V sekä T3-V/T4-V-suhde ovat pienentyneet. Tämän arvellaan johtuvan erilaisesta dejodinaasi 2 -entsyymin (D2) aktiivisuudesta hypotalamuksessa ja ääreiskudoksessa, jolloin T4-monoterapialla saavutetaan sentraalinen eutyreoosi, vaikka ääreiskudoksissa on T3:n vajetta «Werneck de Castro JP, Fonseca TL, Ueta CB ym. Diff...»6, «Escobar-Morreale HF, Obregón MJ, Escobar del Rey F...»7, «Escobar-Morreale HF, del Rey FE, Obregón MJ ym. On...»8.

Hypotyreoosista on tehty 13 kansainvälistä hoitosuositusta vuoden 1990 jälkeen. Näistä 3 koskee raskaana olevia potilaita, 2 lapsipotilaita ja 8 aikuispotilaita. Vuoden 2012 Euroopan kilpirauhasyhdistyksen (2012) ja Britannian kilpirauhasyhdistyksen (2015) suosituksissa ehdotetaan T4 + T3 -kokeilua potilailla, joilla on kliininen kilpirauhasen vajaatoiminta, oireita viitealueella olevasta TSH-pitoisuudesta huolimatta ja joiden oireille löydy mitään selitystä. Raskaana oleville ja lapsipotilaille T4 + T3 -yhdistelmähoitoa ei suositella «Kraut E, Farahani P. A Systematic Review of Clinic...»9.

Lisätietoa T4 + T3 -yhdistelmähoidon tehosta ja siitä todennäköisimmin hyötyvistä potilaista tarvitaan. Alla on listattu kansainvälisen konsensustyöryhmän kokoamia keskeisiä tutkimuskysymyksiä, joista ei ole vielä riittävästi tietoa hoitosuositusten antamiseksi «Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR ym. Evidence-Bas...»5.

• Geneettisestä testauksesta (DIO2-polymorfiatutkimus) ei ole riittävästi tietoa sen arvioimisessa, mitkä potilasryhmät hyötyisivät todennäköisesti T4 + T3 -yhdistelmähoidosta. Tämän vuoksi tarvitaan tilastolliselta voimaltaan riittävän suuria tutkimuksia, joissa verrataan tyroksiinimonoterapian tehoa T4 + T3 -yhdistelmähoitoon Thrp2AlaD2-polymorfismin osalta erilaisissa potilasryhmissä.
• Kilpirauhashormonitransporttereiden polymorfioiden vaikutuksesta T4 + T3 -yhdistelmähoidon tehoon ei ole riittävästi tietoa. Tämän vuoksi tarvittaisiin tilastolliselta voimaltaan riittävän suuria tutkimuksia, joissa verrataan tyroksiinimonoterapian tehoa T4 + T3 -hoitoon kilpirauhashormonitransporttereiden (MCT8, MCT10, OATP1C1) osalta erilaisissa potilasryhmissä.
• T4 + T3 -yhdistelmähoidon turvallisuutta tulee tutkia riittävän pitkissä ja tilastolliselta voimaltaan riittävän suurissa tutkimuksissa. Kardiovaskulaarivaikutusten (syke) lisäksi tulee seurata myös sellaisia vaikutuksia, jotka eivät tule kilpirauhashormonireseptorien välityksellä. Muun muassa vaikutuksista syöpäsairauksien progressioon tarvitaan lisätietoa. Lisäksi tulisi tutkia hoidon vaikutusta luuston tiheyteen ja murtumiin.
• T4 + T3 -yhdistemähoidon tehoa tulee tutkia mahdollisimman homogeenisessa potilasryhmässä. Etenkin tarvittaisiin tietoa tehosta potilailla, joilla on oireita kliiniseen hypotyreoosin käytetystä, vähintään 1,2 µg/kg suuruisesta tyroksiiniannoksesta huolimatta sen jälkeen, kun muut oireita aiheuttavat sairaudet on suljettu pois ja hoidettu vakaaseen tilaan.
• T4 + T3 -yhdistelmähoidon vaikutusta T3-V- ja T4-V-arvoihin tulee tutkia. Muutosta elämänlaatuun ja tyytyväisyyteen tulee tutkia suhteessa T3-V-pitoisuuden suurenemiseen. Lisäksi tulisi selvittää T3-hoidon vaikutusta T3-V-huippupitoisuuksiin (2,5 tuntia T3-annostelusta).
• T4 + T3 -yhdistelmähoidon tehoa tulee tutkia asetelmissa, joissa yhdistelmähoidon annostelu on mahdollisimman fysiologista, eli T3:a tulisi annostella vähintään kahdesti vuorokaudessa tai yhdistelmähoito toteuttaa hitaasti T3:a vapauttavilla valmisteilla.
• Yhdistelmähoidon tehoa tulee tutkia kilpirauhasen vajaatoiminnan oireiden tutkimiseen kehitetyllä, riittävän herkällä elämänlaatumittarilla (esim. ThyPRO-39) ja tehoa tulee tutkia niillä potilailla, joilla on kilpirauhasspesifisten elämänlaatumittareiden mukaan heikentynyt elämänlaatu. Päätetapahtumana tulisi olla merkittävä muutos elämänlaadussa. Samoissa tutkimuksissa tulee tutkia myös potilaiden tyytyväisyyttä hoitoon ja selvittää tyytyväisyyden syitä kvalitatiivisen tutkimuksen keinoin. T4 + T3 -yhdistelmähoitotutkimuksissa olisi hyvä myös arvioida potilas-lääkärikontaktien määrän ja laadun vaikutusta hoitotyytyväisyyteen.
• Yhdistelmähoitotutkimuksissa tulee elämänlaadun lisäksi selvittää hoidon vaikutusta tyreotoksikoosioireisiin, haittavaikutuksiin, painoon, veren rasva-arvoihin, energiankulutukseen, kognitioon, sykkeeseen, EKG:hen, luustomarkkereihin ja luuston tiheyteen.
• T4 + T3 -yhdistemähoidon tehoa ja turvallisuutta selvittävien tutkimusten merkittävimmät puutteet tulisi korjata eli tutkia jatkossa tehoa ja turvallisuutta mahdollisimman homogeenisessa potilasryhmässä kestoltaan riittävän pitkissä (vähintään 12 kk) tutkimuksissa. Tutkimusasetelman tulee olla satunnaistettu, kontrolloitu rinnakkaisryhmätutkimus mahdollisimman harhattoman tuloksen saamiseksi. Tutkimuksen voiman tulee olla arvioitu etukäteen ja päätetapahtuman mukaisesti, jotta mahdollinen tilastollisesti merkitsevä ero tulee varmuudella esiin.
• Tulosten yleistettävyyden vuoksi mukaan on hyvä ottaa muita kroonisia sairauksia sairastavia potilaita kuitenkin niin, että kroonisten sairauksien, kuten uniapnean, diabeteksen ja depression, hoitotasapaino on hyvä.