Bentsodiatsepiinien käyttö unettomuuden hoidossa

Bentsodiatsepiinit ovat GABA_A-reseptorin (GABA, gamma-aminovoihappo) positiivisia allosteerisia modulaattoreita, jotka vakiintuivat unilääkekäyttöön jo 50 vuotta sitten. Ne vaimentavat laajalti keskushermoston toimintaa, laskevat lihasjänteyttä ja vähentävät ahdistuneisuutta kiinnittymällä bentsodiatsepiineille spesifiseen sitoutumispaikkaan useissa eri GABA_A-alfareseptoreiden alatyypeissä. Suomessa markkinoilla olevista valmisteista keskipitkävaikutteisia tematsepaamia (T_1/2 5–20 t) ja oksatsepaamia (T_1/2 20–48 t) sekä pitkävaikutteisia nitratsepaamia (T_1/2 15–57 t) ja diatsepaamia (T_1/2 20–100 t) on käytetty oireenmukaisena hoitona unettomuuteen. Kyseiset bentsodiatsepiinit metaboloituvat maksassa, ja metaboliitit erittyvät lopulta pääosin munuaisten kautta virtsaan (kuva «Unettomuuden lääkehoidossa käytettävien bentsodiatsepiinien metaboliareitit»1). Diatsepaamin keskeisin aktiivinen metaboliitti on hitaasti eliminoituva nordiatsepaami (puoliintumisaika 2–3 vrk), joka kumuloituu erityisesti pitkäaikaisessa käytössä. Ultralyhytvaikutteisia unilääkkeitä, kuten midatsolaamia (T_1/2 n 1,5–2,5 t) ja triatsolaamia (T1/2 2–4 t), ei tule lainkaan käyttää unettomuuden avohoidossa.

Bentsodiatsepiinien lyhytaikaisen käytön vaikutukset tunnetaan paremmin kuin pitkäaikaisvaikutukset. Kroonisen unettomuuden hoidossa bentsodiatsepiinit voivat lyhytaikaisesti käytettynä (tilapäisratkaisuna) katkaista vaikean unettomuuskierteen tai auttaa yli unettomuuden akuutin pahenemisvaiheen, koska lyhytaikaisessa käytössä ne lievittävät nopeasti oireita. Objektiivisesti arvioituna bentsodiatsepiinien vaikutus nukahtamisviiveeseen on kuitenkin vähäinen, kun taas unen kestoa ne pidentävät selkeästi «Holbrook AM, Crowther R, Lotter A, ym. Meta-analys...»1. Akuuttihoidossa havaittu hyvä subjektiivinen hoitovaste selittyy paitsi objektiivisella unen pitenemisellä ja havahtumiskynnyksen nousulla «de Mendonça FMR, de Mendonça GPRR, Souza LC, ym. B...»2, niin myös kyvyttömyydellä muistaa valvetta ja heräämisiä «Atkin T, Comai S, Gobbi G. Drugs for Insomnia beyo...»3. Muistikuvien väheneminen ja ahdistuksen lievittyminen ovat subjektiivisen hoitovasteen taustalla vaikuttavia epäspesifisiä mekanismeja «Atkin T, Comai S, Gobbi G. Drugs for Insomnia beyo...»3, «Perlis M, Shaw P, Cano G ym. Models of insomnia. K...»4. Bentsodiatsepiinin rinnalla tulee aina olla muuta, spesifisemmin unensäätelyjärjestelmää korjaavaa ja pitkäaikaisemman hyödyn tuottavaa hoitoa, joka soveltuu potilaan tilanteeseen «Partinen M, Tuisku K, Raaska K, ym. Unettomuushäir...»5, «Hrehová L, Mezian K. Non-pharmacologic treatment o...»6.

Bentsodiatsepiinit heikentävät unen laatua jo hoidollisilla annoksilla vähentämällä syvää unta «de Mendonça FMR, de Mendonça GPRR, Souza LC, ym. B...»2, «Arbon EL, Knurowska M, Dijk DJ. Randomised clinica...»7, ja niillä saattaa olla epäsuotuisia vaikutuksia aivojen aineenvaihduntaan sekä haitallisten aineenvaihduntatuotteiden poistumiseen aivoista «Kajimura N, Nishikawa M, Uchiyama M, ym. Deactivat...»8, «Persson NDÅ, Uusalo P, Nedergaard M, ym. Could dex...»9. Bentsodiatsepiinit aiheuttavat myös herkästi merkittäviä kognitiivisia haittavaikutuksia «De Crescenzo F, D'Alò GL, Ostinelli EG, ym. Compar...»10, kuten työmuistin, tarkkaavuuden, keskittymisen, koordinaation ja päätöksenteon heikentymistä sekä tiedonkäsittelyn hidastumista «De Crescenzo F, D'Alò GL, Ostinelli EG, ym. Compar...»10, «Jude Rodrigues T, Sharf A, Raj V ym. Benzodiazepin...»11. Lisäksi haittoina esiintyy motoriikan heikentymistä, huimausta ja päiväväsymystä, joka lievittyy toleranssin kehittyessä «Korpi ER. Bentsodiatsepiinien farmakokinetiikka. L...»12. Neurokognitiiviset ja muut haitat korostuvat ikääntyneillä «Jude Rodrigues T, Sharf A, Raj V ym. Benzodiazepin...»11. Keskushermostohaitat korostuvat, jos potilas käyttää samanaikaista muuta keskushermostoa lamaavaa lääkitystä tai päihdettä. Päihderiippuvaisille bentsodiatsepiiniunilääkkeitä ei tulisi määrätä. Lyhytaikaisessakin käytössä tulee huomioida annosriippuvainen uniapneariski «Hsu TW, Chen HM, Chen TY, ym. The Association betw...»13, «Uniapnea (obstruktiivinen uniapnea aikuisilla). Kä...»14. Keskipitkävaikutteiset bentsodiatsepiinit (tematsepaami, oksatsepaami) voivat jo hoitoannoksilla aiheuttaa anterogradista muistinmenetystä, sekavuutta ja hallitsematonta käytöstä, kun taas pitkävaikutteisilla korostuvat päiväväsymys ja tarkkaavuuden heikentyminen «Pharmaca Fennica. Lääketietokeskus 2025. Siteeratt...»15. Unettomuuden hoidossa keskipitkävaikutteisten bentsodiatsepiinien (tematsepaami, oksatsepaami) hyöty-haittasuhde on yleisesti ottaen parempi kuin lyhyt- ja pitkävaikutteisten «De Crescenzo F, D'Alò GL, Ostinelli EG, ym. Compar...»10.

Bentsodiatsepiinilääkitys ei tarjoa pitkäaikaisratkaisua kroonisen unettomuuden hoitoon. Bentsodiatsepiinien käyttö tuleekin tyypillisesti rajata lyhytaikaiseen akuuttihoitoon (alle 4 viikkoa) «Brandt J, Bressi J, Lê ML, ym. Prescribing and dep...»16. Kun bentsodiatsepiinilääkitys aloitetaan, on hoidon tavoite, käyttöjakson pituus sekä annosmäärä ja taajuus määriteltävä selkeästi potilasta informoiden ja hoitoa seuraten. Lääkehoitosuunnitelma kirjataan huolella potilaskertomukseen. Ennen bentsodiatsepiinilääkityksen aloitusta on hyvä pohtia, hyötyisikö potilas enemmän bentsodiatsepiinin kaltaisista unilääkkeistä (tsolpideemi, tsopikloni), joilla on vähemmän haittavaikutuksia, tai muista unettomuuden lääkehoidoista (daridoreksantti, pienannos-doksepiini), joiden vaikutus unen laatuun on suotuisampi ja lopetus on helpompaa «Brandt J, Bressi J, Lê ML, ym. Prescribing and dep...»16, «Watson NF, Benca RM, Krystal AD, ym. Alliance for ...»17. Bentsodiatsepiinien pitkäaikaiskäytön lisäongelmina ovat hoitovasteen heikentyminen, lopetusta haittaavat vieroitusoireet ja oireiden tilapäinen vaikeutuminen lähtötasoon nähden (kimmovaste eli "rebound") sekä riippuvuusriski jo hoitoannoksilla «Aalto M. Bentsodiatsepiiniriippuvuuden hoitoon vai...»18, «Rovasalo A. Bentsodiatsepiinien pitkäaikainen käyt...»19. Pitkäaikaisempi tilapäiskäyttö voi olla perusteltua joissakin tilanteissa, mutta hyötyjen tulisi silloinkin ylittää mahdolliset haitat. Jos harkitaan pitkäaikaista bentsodiatsepiinilääkitystä, on syytä ensin konsultoida psykiatria tai unilääketieteeseen perehtynyttä lääkäriä.

Lyhytkin säännöllinen bentsodiatsepiinien käyttö kannattaa lopettaa asteittain, mutta asteittainen lopetus on erityisen tärkeää, jos lääkitys on jatkunut yli 3 kuukautta «Rovasalo A. Bentsodiatsepiinien pitkäaikainen käyt...»19, «ASAM, The American Society of Addiction Medicine, ...»20. Fysiologinen riippuvuus on yleensä hallittavissa asteittaisella lopettamisella, mutta psykologinen riippuvuus on sitkeämpää liittyen lääkkeeseen turvautumista vahvistaviin virheellisiin ajatusmalleihin «Aalto M. Bentsodiatsepiiniriippuvuuden hoitoon vai...»18, «Angarita GA, Emadi N, Hodges S, ym. Sleep abnormal...»21, «Guina J, Merrill B. Benzodiazepines I: Upping the ...»22. Myös psyykkiset vieroitusoireet, kuten ahdistuneisuus, pelokkuus, ärtyneisyys, aistitoimintojen muutokset ja dissosiatiiviset oireet «Rovasalo A. Bentsodiatsepiinien pitkäaikainen käyt...»19, saattavat olla potilaalle pelottavia ja nostaa kynnystä lääkityksen purkuun. Unettomuuden paheneminen osana vieroitus- ja kimmovasteoireistoa edellyttää motivointia, psykoedukaatiota sekä pitkäjänteistä tukea ja seurantaa lääkevieroitukseen. Hyvä potilas-lääkärisuhde ja lääkärin helppo tavoitettavuus ovat tässä eduksi. Vieroituksen alkuvaiheissa tai nopeassa vieroituksessa voi olla tarpeen pitää potilaaseen yhteyttä viikoittain hoitajan tai lääkärin toimesta «Lähteenmäki R, Neuvonen PJ, Puustinen J, ym. Withd...»23. Bentsodiatsepiinilääkityksen purkamisessa tukilääkityksenä voidaan käyttää muun muassa pitkävaikutteista melatoniinia, daridoreksanttia «Palagini L, Brugnoli R, Dell' Osso BM, ym. Clinica...»24 tai pienannos doksepiinia, mutta näyttö on epäyhtenäistä.

Bentsodiatsepiinien nukahtamista edistävistä mekanismeista rentoutuminen, tahdonalaisen toiminnan ja ärsykeherkkyyden väheneminen sekä ehdollistunut univaste ovat saavutettavissa myös unettomuuden kognitiivisella käyttäytymisterapialla «Perlis M, Shaw P, Cano G ym. Models of insomnia. K...»4, mutta vaste on pitkäaikaisempi kuin bentsodiatsepiineilla «Mitchell MD, Gehrman P, Perlis M, ym. Comparative ...»25. Samanaikainen unettomuuden kognitiivinen käyttäytymisterapia voi tukea bentsodiatsepiinivieroitusta «Takaesu Y, Utsumi T, Okajima I, ym. Psychosocial i...»32 Päinvastoin kuin bentsodiatsepiinit, unettomuuden kognitiivinen käyttäytymisterapia parantaa unen laatua objektiivisesti arvioituna «Zhang G, Wang S, Ma P, ym. Neurophysiology and Mol...»26. Traumatisoituneilla unettomuuspotilailla hoitoa edeltävä bentsodiatsepiini voi heikentää hoitovastetta «El-Solh AA, O'Brien N, Akinnusi M, ym. Predictors ...»27.

Bentsodiatsepiinilääkityksen purkaminen, ekvivalenttiannokset ja metabolia «Rovasalo A. Bentsodiatsepiinien pitkäaikainen käyt...»19, «Korpi ER. Bentsodiatsepiinien farmakokinetiikka. L...»12, «Watson NF, Benca RM, Krystal AD, ym. Alliance for ...»17, «Brandt J, Bressi J, Lê ML, ym. Prescribing and dep...»16, «ASAM, The American Society of Addiction Medicine, ...»20

• Yksilöllisesti arvioitu lääkepurkusuunnitelma. Konsultoi tarvittaessa psykiatria, unilääketieteeseen perehtynyttä lääkäriä tai riippuvuustilanteissa päihdelääkäriä.
• Henkilöillä, joilla odotetaan ilmenevän merkittäviä vieroitusoireita (yli 3 kuukautta säännöllistä käyttöä), lääkitys on hyvä purkaa asteittain esimerkiksi näin.
  • pudottaen annosta 10–25 % 1–2 viikon välein, loppuvaiheessa pienemmät annospudotukset
  • Annospudotusväliä voidaan pidentää, jos vieroitusoireita ilmaantuu, mutta annoksen nostoa vältetään.
  • Vieroituksen kesto on yleensä tavanomaisilla unilääkeannoksilla 4–8 viikkoa, isommilla annoksilla 8–12 viikkoa, vaikeassa riippuvuudessa pidempäänkin ja erittäin vaikeiden ja sitkeiden vieroitusoireiden yhteydessä jopa yli 6 kuukautta.
  • Vieroitusoireet ilmenevät jo vuorokaudessa tai vasta 2 viikon viiveellä annospudotuksesta tai lopetuksesta riippuen lääkkeen puoliintumisajasta.
  • Vaikeassa vieroituksessa voidaan käyttää samanaikaista tukilääkitystä lääkkeettömien hoitokeinojen ohella.
  • Vaikeissa vieroituksissa purku voidaan toteuttaa siirtymällä ekvivalenttiannoksen mukaisesti pitkävaikutteisempaan valmisteeseen.
    • Bentsodiatsepiinien ekvivalentit annokset: oksatsepaami 30 mg = diatsepaami 10 mg = alpratsolaami 1 mg = klonatsepaami 0,5–1 mg = klooridiatsepoksidi 25 mg = loratsepaami 2 mg = nitratsepaami 10 mg = tematsepaami 20 mg
• Bentsodiatsepiinien hajoaminen ja aineenvaihduntatuotteet kuvassa «Unettomuuden lääkehoidossa käytettävien bentsodiatsepiinien metaboliareitit»1.

Kuva 1.

Unettomuuden lääkehoidossa käytettävien bentsodiatsepiinien metaboliareitit