Melatoniini on käpyrauhassolujen aivoissa tuottama hormoni (pimeänyönhormoni), joka erittyy verenkiertoon «Lerner AB, Case JD, Takahashi Y. Isolation of mela...»1. Melatoniinia erittyy verenkiertoon perusunessa runsaammin, vilkeunessa vähemmän «Birkeland AJ. Plasma melatonin levels and nocturna...»2.
Melatoniinin eritys vähenee iän myötä «Waldhauser F, Weiszenbacher G, Tatzer E, ym. Alter...»3. Samanikäisten ihmisten kesken melatoniinin erityksessä on kuitenkin suuria eroja, eikä melatoniinin erityksen muutosta ole seurattu vuosikymmenestä toiseen samoilla henkilöillä.
Melatoniinin eritys käpyrauhasesta (pinealosyyteistä) estyy valon vaikutuksesta «Arendt J, Wirz-Justice A, Bradtke J, ym. Long-term...»4, «Lewy AJ, Wehr TA, Goodwin FK, ym. Light suppresses...»5, «Gooley JJ, Chamberlain K, Smith KA, ym. Exposure t...»6, «Wright KP Jr, McHill AW, Birks BR, ym. Entrainment...»7.
Illan aikana juotu alkoholi estää melatoniinin eritystä iltayön ajan «Ekman AC, Leppäluoto J, Huttunen P, ym. Ethanol in...»8 ja latistaa vuorokausirytmejä «Danel T, Libersa C, Touitou Y. The effect of alcoh...»9 sitä enemmän, mitä enemmän alkoholia on juotu.
Tupakointi ei vaikuta käpyrauhasesta erittyvän melatoniinin pitoisuuksiin, mutta lääkkeenä tai ravintolisänä otetun melatoniinin pitoisuudet jäävät tupakoivilla pienemmiksi tupakoinnin jälkeen kuin tupakkalakon aikana «Ursing C, von Bahr C, Brismar K, ym. Influence of ...»10.
Melatoniinivalmisteet
Melatoniinilla on lievästi väsyttävä vaikutus, eikä se muuta univaiheiden koostumusta yöunen aikana. Tämän takia melatoniinia on käytetty unilääkkeenä «Turek FW, Gillette MU. Melatonin, sleep, and circa...»11.
Myös melatoniinireseptorien analogeja on kehitetty lääkevalmisteiksi kliiniseen käyttöön niin unettomuushäiriön «Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, ym. Evaluation ...»12 kuin masennustilan «Montgomery SA, Kasper S. Severe depression and ant...»13 hoitoa varten.
Melatoniini laskee ruumiinlämpöä «Marrin K, Drust B, Gregson W, ym. A meta-analytic ...»14. 5 mg:n annos lyhytvaikutteista melatoniinia laskee ruumiinlämpöä noin 0,2 °C. Ruumiinlämpö laskee kielen alta mitattuna 0,13 °C (0,05‒0,20 °C), tärykalvolta mitattuna 0,26 °C (0,20‒0,32 °C) ja peräsuolesta mitattuna 0,22 °C (0,19‒0,25 °C).
Suomessa apteekit voivat valmistaa melatoniinilääkkeen raaka-aineista, jolloin lääkäri voi määrätä melatoniinin ex tempore -reseptillä. Eräät apteekit ovat valmistaneet melatoniinia kysynnän kasvun myötä myös valmiiksi, jolloin melatoniinin voi määrätä tavallisella reseptillä. Apteekkien valmistamat melatoniinilääkkeet vapauttavat melatoniinin (tavallisimmin 1, 2, 3 tai 5 mg) nopeasti verenkiertoon siten, että huippupitoisuus saavutetaan noin 50 minuutissa. Melatoniinin eliminaation puoliintumisaika on lyhyt eli noin 40 minuuttia.
Tavallisella reseptillä on määrättävissä myös pitkävaikutteinen (depottabletti) melatoniinilääke. Pitkävaikutteinen melatoniinilääke vapauttaa melatoniinin (2 mg) hitaasti verenkiertoon siten, että huippupitoisuus saavutetaan noin 2 tunnin 45 minuutin kuluttua lääkkeen ottamisesta.
Melatoniini on hyväksytty paitsi lääkeaineeksi myös lisäravintoaineeksi (ravintolisäksi). Ravintolisänä melatoniinia voi käyttää 1 mg:n annoksella nukahtamisajan nopeuttamiseksi «EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and All...»15. Aikaeron yksilöllisten vaikutusten lievittämiseksi melatoniinia voi ravintolisänä käyttää 0,5‒5 mg:n annoksella muutaman päivän ajan «EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and All...»16.
Melatoniinia ei ole hyväksytty elintarvikelisäaineeksi.
Melatoniinia on luontaisena ravintoaineena pieninä pitoisuuksina etenkin tuoreissa hedelmissä, kuten banaanissa, ananaksessa, appelsiinissa ja viinirypäleessä «Tan DX, Hardeland R, Manchester LC, ym. Functional...»17 sekä myös esimerkiksi yömaidossa «Valtonen M, Niskanen L, Kangas AP, ym. Effect of m...»18.
Melatoniinivalmisteen annostus
Melatoniinin teho nukahtamisen nopeuttamisessa (nukahtamisviiveen lyhentämisessä) ja yöunen (kokonaisuniajan) pidentämisessä lisääntyy annosta nostettaessa: suurin teho saavutetaan kerta-annoksella 4 mg, minkä jälkeen annostuksen nostosta ei ole enää lisähyötyä «Cruz-Sanabria F, Bruno S, Crippa A, ym. Optimizing...»19. Melatoniinin teho on suurin, kun se otetaan 1–3 tuntia ennen haluttua nukahtamishetkeä, mutta tämän aikaikkunan ulkopuolella melatoniinin teho nukahtamisen nopeuttamiseksi heikkenee «Cruz-Sanabria F, Bruno S, Crippa A, ym. Optimizing...»19.
Unettomuushäiriön hoidossa melatoniini otetaan kerta-annoksena: lyhytvaikutteisena 3–5 mg, pitkävaikutteisena 2–4 mg.
Koska melatoniinin teho perustuu väsyttävän vaikutuksen lisäksi vuorokausirytmien tahdistamiseen, pitkävaikutteinen melatoniini tulisi ottaa säännöllisesti samaan aikaan iltaisin 2–3 tuntia ennen haluttua nukahtamishetkeä. Unettomuushäiriön hoidossa tämä tarkoittaa viimeistään kello 22. Melatoniinia ei tulisi ottaa puolenyön jälkeen, koska silloin melatoniini siirtää vuorokausirytmin vaihetta eteenpäin eli lisää unijakson viivästymää. Käytännössä tämä tarkoittaa, että pitkävaikutteinen melatoniini otetaan aina samaan aikaan kello 19–22. Lyhytvaikutteinen melatoniini otetaan 30–60 minuuttia ennen haluttua nukahtamishetkeä. Käytännössä tämä tarkoittaa, että lyhytvaikutteinen melatoniini otetaan aina samaan aikaan kello 19–23.
Melatoniinimääritykset
Melatoniini eli N-[2-(5-metoksi-1H-indoli-3-yyli)etyyli]asetamidi voidaan määrittää virtsasta, syljestä tai verestä.
Melatoniinin pääasiallinen aineenvaihduntatuote (6-sulfatoksimelatoniini, 6-S-MT) määritetään virtsasta.
Melatoniinierityksen määrä voidaan laskea keräämällä virtsa talteen yön ajalta «Benloucif S, Burgess HJ, Klerman EB, ym. Measuring...»20. Tällä tavalla voidaan arvioida ja suhteuttaa melatoniinipitoisuuksien keskimääräinen taso iänmukaiseen tasoon. Jos henkilö pystyy olemaan virtsaamatta yöunensa ajan, tarvitaan vain yksi virtsanäyte aamulla. Siitä määritetään sekä 6-sulfatoksimelatoniinin pitoisuus että virtsan kreatiniinipitoisuus. Näistä määrityksistä laskettava pitoisuuksien suhde (6-sulfatoksimelatoniinin pitoisuus nanogrammoissa jaettuna virtsan kreatiniinipitoisuudella milligrammoissa) antaa luotettavan arvion yöaikaisesta melatoniinin erityksestä ja korreloi melatoniinipitoisuuksien keskimääräiseen tasoon «McMullan CJ, Schernhammer ES, Rimm EB, ym. Melaton...»21. Virtsanäytteitä voidaan myös kerätä talteen 2‒8 tunnin välein kello 18:sta alkaen aamuun saakka. Näistä näytteistä vuorokausirytmin vaihe on vain karkeasti määritettävissä.
Vuorokausirytmin vaihe voidaan määrittää sylkinäytteistä, jotka on kerätty 30‒60 minuutin välein kello 18:sta alkaen nukkumaanmenoon saakka siten, että valaistusolosuhteet ovat pysyneet vakiona eli valaistusvoimakkuus on ollut tasainen ja alle 5 luksia kello 17.30:stä alkaen nukkumaanmenoon saakka «Benloucif S, Burgess HJ, Klerman EB, ym. Measuring...»20. Tavallisesti näytteitä kerätään 17 kappaletta siten, että keräys aloitetaan 6 tuntia ennen henkilölle tavanomaista nukkumaanmenoaikaa ja lopetetaan 2 tuntia henkilölle tavanomaisen nukkumaanmenoajan jälkeen. Riippuen siitä, miten aamu- tai iltauninen henkilö on ja miten vaikeaa nukahtaminen hänelle on, vuorokausirytmin vaiheen määrittämiseen tarvittavia sylkinäytteitä saattaa siten illan aikana kertyä 5‒33 kappaletta. Näistä näytteistä lasketaan melatoniinin yöaikaisen erityksen alkuhetki (dim light melatonin onset, DLMO) «Lewy AJ, Rough JN, Songer JB, ym. The phase shift ...»22, «Lewy AJ, Cutler NL, Sack RL. The endogenous melato...»23. Tiuhaan otettavien näytteiden keräys rajoittuu lähinnä tutkimuskäyttöön.
Epäiltäessä vuorokausirytmiin liittyvää aikabiologista unihäiriötä melatoniini voidaan määrittää syljestä 5 kertaa (aikuisilla esimerkiksi kello 20, 21, 22, 23 ja 24), jolloin yöaikaista melatoniinin erityksen loppuhetkeä ei saada määritetyksi kaikille, mutta 76 %:lle se saadaan määritettyä «Keijzer H, Smits MG, Peeters T, ym. Evaluation of ...»24. Lapsilla keräys tulee aloittaa aiemmin eli yleensä jo kello 18 alkaen «Molina TA, Burgess HJ. Calculating the dim light m...»25. Uni-valvepäiväkirjan (unipäiväkirja) ja aktigrafiamittausten tulokset auttavat valitsemaan sopivat näytteenottoajat melatoniinimääritystä varten. Määrityksen avulla voidaan erottaa esimerkiksi viivästynyt unijakso elämäntapoihin liittyvästä myöhäisestä nukkumaanmenoajasta.
Sylkinäytteiden keräys täytyy tällöin ohjeistaa selkeästi: Henkilön tulee olla illalla kello 17.30:n jälkeen kotona, valaistusvoimakkuuden tulee olla tasainen ja alle 5 luksia, ikkunaverhojen tulee estää auringonpaiste, kahvia ei saa juoda kello 16:n jälkeen, alkoholia ei saa juoda kyseisenä päivänä lainkaan, melatoniinivalmisteita ei saa käyttää kyseisenä päivänä ja, jos mahdollista, särkylääkkeitä ei tule käyttää kyseisenä päivänä lainkaan.
Melatoniinin eritystä mittaamalla voidaan vuorokausirytmin vaihe määrittää luotettavasti, sillä se eroaa mittauskerrasta toiseen keskimäärin alle 45 minuuttia, tosin joillakin henkilöillä tämä ero voi olla jopa 2 tuntia «Benloucif S, Guico MJ, Reid KJ, ym. Stability of m...»26. Kotona kerätyt näytteet määrittävät yöaikaisen melatoniinin erityksen alkuhetken noin 10 minuuttia aiemmaksi kuin unitutkimushuoneessa kerätyt näytteet «Burgess HJ, Wyatt JK, Park M, ym. Home Circadian P...»27, «Burgess HJ, Park M, Wyatt JK, ym. Home dim light m...»28. Jos henkilölle ei anneta selkeitä ohjeita, virhe voi olla tätä paljon suurempi eikä yöaikaisen melatoniinin erityksen alkuhetkestä saada luotettavaa arviota «Pullman RE, Roepke SE, Duffy JF. Laboratory valida...»29.
Melatoniinimääritysten vaihtoehdot
Vaihtoehtona vuorokausirytmin vaiheen määrittämiselle virtsasta, syljestä tai verestä kerätyistä näytteistä on ruumiinlämmön mittaaminen. Tällöin ruumiinlämpö mitataan ajastetusti esimerkiksi 10 minuutin välein esimerkiksi iholta, ei-dominantin käden ranteesta tai radiaalivaltimon päälle asetetulla pienikokoisella mittalaitteella «Bonmati-Carrion MA, Middleton B, Revell V, ym. Cir...»30. Se teipataan ihoon, ja henkilö voi pitää sitä ranteessaan useita vuorokausia. Näistä mittauksista laskettu iholämpötilan nousun alkuhetki (wrist temperature increase onset, WTiO) korreloi melatoniinin yöaikaisen erityksen alkuhetkestä laskettavan vuorokausirytmin vaiheen kanssa «Martinez-Nicolas A, Ortiz-Tudela E, Rol MA, ym. Un...»31. Arkisissa hoitotilanteissa iholämpötilojen seuranta voi kuitenkin olla vaativaa eikä tulosten nopea analysointi ole vielä rutiinia.
Lämpötilaa voidaan mitata jatkuvasti myös peräsuolesta tai korvakäytävästä «Yamakoshi T, Matsumura K, Rolfe P, ym. A novel met...»32. On myös lämpötilaa mittaavia kapseleita, jotka nieltyinä mittaavat lämpötilaa suolistosta «Darwent D, Zhou X, van den Heuvel C, ym. The valid...»33. Tällöin mittauksen kesto on riippuvainen muun muassa suoliston peristaltiikasta ja läpimenoajasta. Menetelmät voivat tulla kyseeseen tutkimustyössä ja myös ongelmallisen unettomuusoireen selvittelyssä.
Muita keinoja vuorokausirytmin vaiheen määrittämiseksi
Yöunen keskikohdan mahdollista muutosta yöstä toiseen voi seurata uni-valvepäiväkirjan (unipäiväkirja) avulla «Lovato N, Micic G, Gradisar M, ym. Can the circadi...»34.
Melatoniinin yöaikaisen erityksen alkuhetken voi arvioida karkeasti myös kysymällä henkilöltä hänen nukkumaanmenoaikansa ja heräämisaikansa erikseen arkipäiville ja vapaapäiville, sillä yöunen keskikohta on tavallisesti 6 tuntia melatoniinin yöaikaisen erityksen alkuhetken jälkeen «Lewy AJ, Rough JN, Songer JB, ym. The phase shift ...»35. Katso tästä asiasta havainnollinen kuva «https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3202495/figure/DialoguesClinNeurosci-9-291-g003/»1.