Moniin syöpäsairauksiin liittyy voimakkuudeltaan ja laajuudeltaan pahenevia kipuja, jotka aiheuttavat hoitamattomina epäinhimillisiä kärsimyksiä ja heikentävät elämän laatua. Suurin osa näistä jatkuvista kivuista on hyvin lievitettävissä, jos noudatetaan Maailman terveysjärjestön (WHO) syöpäkivun hoito-ohjeita (1). Toiset potilaat valitsevat miedomman säännöllisesti otettavan kipulääkityksen ja tulevat toimeen lievästä taustakivusta huolimatta, mutta heidänkin on vaikeaa hyväksyä kivun äkillisiä pahenemisia.
Läpilyöntikivun käsite ei ole kaikissa hoitokulttuureissa itsestään selvä. Läpilyöntikivuiksi on ehdotettu kutsuttavan kaikkia säännöllisestä kipulääkityksestä huolimatta tapahtuvia lyhytkestoisia kivun pahenemisia (2,3). Euroopan Palliatiivisen hoidon asiantuntijatyöryhmän määritelmän mukaan läpilyöntikipu on lyhytkestoinen kivun paheneminen, joka tapahtuu muuten vakaan ja siedettävän taustakivun ylitse (4). Elämänlaatua heikentävän läpilyöntikivun yleisyyttä on tutkittu erilaisin kyselytutkimuksin (taulukko 1), joissa on myös selvitetty kipujen etiologiaa ja laatua. Näiden (2,3, 5- 11) mukaan läpilyöntikivusta kärsii 40-89 % syöpäkipupotilaista.
Läpilyöntikipujen voimakkuus, syyt ja mekanismit tulee selvittää potilaskohtaisesti. Vaikka tutkimuksissa onkin käytetty läpilyöntikipua spesifisesti arvioivia standardilomakkeita, käytännön potilastyössä kivun voimakkuutta voidaan riittävän hyvin selvittää yleisillä voimakkuusmittareilla (esimerkiksi visuaalianalogiasteikolla, VAS tai verbaalisella asteikolla, VRS) ja haitta-astetta yleisillä elämänlaatumittareilla. Myös läpilyöntikivun laatua voisi yrittää arvioida suomalaista kipusanastoa käyttämällä. Koska pitkittyneeseen ja varsinkin syöpään liittyvään kipuun liittyy läheisesti masennus, senkin osuus kannattaa ottaa huomioon. Tuoreen laajan tutkimuksen mukaan 67 %:lla läpilyöntikivuista kärsivillä potilailla läpilyöntikivun pahin voimakkuus oli > 7/10, 47 %:lla keskimääräinen intensiteetti oli < 4 ja vain 20 %:lla keskimääräinen intensiteetti oli > 7/10 (6).
Läpilyöntikipujen ennustettavuus, niitä aiheuttavat tekijät, ilmenemisen ajankohta ja paikka ja suhde säännölliseen kipulääkitykseen on analysoitava tarkasti. Läpilyöntikipujen ilmaantuminen voi merkitä syöpäsairauden pahenemista. Kuormituksen aiheuttama kivun paheneminen voi johtua patologisesta murtumasta tai selkärangan etäpesäkkeistä. Toisaalta äkillinen ja uusi lisäkipu voi olla luonteeltaan hyvänlaatuinen, esimerkiksi epäasiallisen kuormituksen aiheuttama lihasspasmi. Syöpä on kuitenkin aina ensin suljettava pois potilaan kipujen lisääntymisen mahdollisena syynä.
Mikäli säännöllisesti otettavan kipulääkityksen vaikutus hiipuu ennen seuraavaa annosta, potilaan kipujen voimakkuus voi ylittää sietokynnyksen. Tällaisessa tilanteessa läpilyöntikivun ilmaantuminen noudattaa loogisesti kellonaikaa suhteessa säännölliseen lääkitykseen.
Läpilyöntikipu voi olla luonteeltaan neuropaattista (hermovauriosta johtuvaa), viskeraalista (sisäelinperäistä), somaattista (kudosvaurion aiheuttamaa) tai näiden sekamuotoja. Taulukkoon 2 on koottu kolmen laajan tutkimuksen löydöksiä kipujen mekanismeista ja ennustettavuudesta. Caracenin ja työtovereiden monikeskustutkimuksessa (6), jossa analysoitiin 1 095 potilaan tiedot, eniten läpilyöntikipuja todettiin niissä syövissä, joissa oli ääreishermon leesio tai pleksusvaurio ja vähiten viskeraalisissa syövissä. Toisen tutkimuksen mukaan läpilyöntikivut ovat yleisiä selkärankaan ja lantioon levinneissä syövissä (11).
Vaikka varsinaisia tutkimuksia onkologisten hoitojen vaikutuksesta läpilyöntikipuihin ei olekaan, onkologisten täsmähoitojen mahdollisuus tulisi pitää aina mielessä syöpäpotilaan kipujen lisääntyessä. Myös onkologinen palliaatio (esimerkiksi sädehoito luumetastaaseissa) voi olla tehokasta läpilyöntikipujen taltuttamisessa niilläkin potilailla, jotka ovat jo spesifisten hoitojen ulkopuolella. Niin ikään on muistettava fysioterapian ja palliatiivisen kirurgian keinot uhkaavien tai tapahtuneiden murtumien ja kuormitusvammojen kohdalla. Jos läpilyöntikipu tulee yskiessä, antitussiivi voi olla paras lääke. Jos taas lisääntynyt suolistoaktiviteetti provosoi kovia kipuja, kannattaa muistaa antikolinerginen lääkitys. Pahoinvointiin ja oksenteluun liittyvien vatsavaivojen paras palliaatio saattaa puolestaan olla antiemeettinen lääkitys, mikäli perussyytä ei voida hoitaa (12). Terveen maalaisjärjen käyttöä tulee aina harrastaa: niitä asentoja, liikkeitä tai hoitotoimia, joiden ennalta tiedetään provosoivan läpilyöntikipuja, kannattaa välttää ja etsiä toisenlaisia, vähemmin kivuliaita toimintoja.
Psykologiset menetelmät ovat tehokkaita kroonisen kivun hoidossa. Vaikka ne tuskin koskaan ovat ensisijaisia syövän aiheuttaman kivun hoidossa, ei niitä toistaalta sovi unohtaakaan. Tuoreessa farmakologisessa tutkimuksessa, jossa verratiin oraalista transmukosaalista fentanyyliä ja plaseboa läpilyöntikivun hoidossa, peräti 66 % plasebolla hoidetuista läpilyöntikipukohtauksista rauhoittui ilman lisäopioidia (13). Ahdistuksen lievittäminen ja erilaiset rentoutustekniikat epäilemättä auttavat monta syöpäkipupotilastakin.
Läpilyöntikivun lääkityksellä on kovat vaatimukset. Ideaalisen lisälääkkeen tulisi peruskipulääkityksen lisäksi annettuna turvata maksimaalinen kivunlievitys mahdollisimman nopeasti ja vähemmillä sivuvaikutuksilla kuin peruskipulääkitys (14). Lisäksi ideaalisen läpilyöntikivun lisälääkkeen vaikutuksen tulisi olla lyhytkestoinen.
Kliinisessä käytössä olevista lääkkeistä vain opioidit sopivat tähän. Morfiinin ja oksikonin huippuvaikutus ilmaantuu kuitenkin antotavasta riippuen vasta 30-60 minuutin kuluttua, eikä sublinguaalisen buprenorfiininkaan huippuvaikutus ilmaannu riittävän nopeasti, vaikka sen vaikutus saattaakin alkaa jopa 15 minuutissa (14). Osittaisia agonisteja (buprenorfiini) ei pidä yhdistää puhtaisiin agonisteihin (morfiini, oksikoni, metadoni, fentanyyli) lisälääkityksessäkään, eikä mietoja opioideja (kodeiini, tramadoli) tule käyttää lisälääkkeinä morfiinin kaltaisten opioidien yhteydessä. Jos potilaan taustakipu on hallittavissa kodeiinin kaltaisella lääkkeellä, sopivat morfiinin kaltaiset vahvat opioidit toki kovan läpilyöntikivun hoitoon.
Lyhytvaikutteisia voimakkaita opioideja on perinteisesti käytetty kovan läpilyöntikivun hoidossa. Ne sopivatkin tähän tarkoitukseen lähestulkoon lineaarisesti nousevan annos-vaikutussuhteensa takia. Vaikka selvää suhdetta peruslääkityksen opioidiannoksen ja lisäannoksen välillä ei olekaan, karkeana viitteenä voidaan käyttää 5-15 %:n suuruista osaa pitkävaikutteisen opioidin vuorokausiannoksesta tai yhden tunnin annosta vastaavaa osaa vuorokausiannoksesta (14). Näitä suhteita ei voi kritiikittömästi noudattaa silloin, kun vuorokausiannos on poikkeuksellisen suuri (esimerkiksi grammoja morfiinia). Käytännössä siis lisäkipulääkkeeksi sopii lyhytvaikutteinen, nopeasti imeytyvä morfiiniliuos tai oksikoni (pro extempore -liuos, Oxynorm-tabletti tai -liuos). Jos lisälääkityksen tarve on suuri ja nopeasti toistuva, kumuloitumisen vaara on olemassa.
Mikäli läpilyöntikipujen syyksi osoittautuu riittämätön peruskipulääkitys, sitä tulee lisätä. Pitkävaikutteisen opioidilääkityksen tehokkaana lisäyksenä on pidetty 25-50 % vuorokauden ylläpitoannoksesta tai lisälääkkeinä annettujen lyhytvaikutteisten opioidiannosten yhteenlaskettua määrää (1). Runsas lisälääkityksen tarve saattaa olla vihje peruskipulääkityksen tarkistamiseen. Peruskipulääkityksen tarkistaminen voi toki merkitä neuropaattisen kivun lääkkeen lisäämistä tai esimerkiksi anestesiologisten kivun lievityskeinojen, kuten kestopuudutusten, harkitsemista.
Tulehduskipulääkkeet tai parasetamoli sopivat lisälääkkeiksi huonosti, sillä niiden maksimaaliset vuorokausiannokset on yleensä jo saavutettu peruskipulääkityksessä. On syytä korostaa, että toista tulehduskipulääkettä ei saa käyttää lisälääkkenä, jos peruslääkitykseen kuuluu jo toinen valmiste. Miedot opioidit (tramadoli, kodeiini) sopivat lieviin kipuihin, mutta ne eivät ole käyttökelpoisia voimakkaassa läpilyöntikivussa.
Maamme markkinoilla uusi valmiste on oraalinen transmukosaalinen fentanyylisitraatti, OTFC (kuva 1), joka vaikuttaisi farmakokineettisesti olevan lähinnä optimaalista läpilyöntikivun lääkettä. OTFC on saatavilla 200, 400, 600, 800, 1 200 ja 1 600 mg:n varrellisena imeskelytablettina. OTFC-tablettia pensalataan suun limakalvoja vasten 15 minuuttia, mutta sen vaikutus alkaa jo 5-10 minuutin kuluessa. Huippupitoisuus veressä saavutetaan 25-40 minuutin kuluttua annoksesta (15,16). OTFC:n biologinen hyötyosuus on noin 50 % (15); puolet tästä saavutetaan nopealla imeytymisellä suun limakalvolta ja loput maha-suolikanavan kautta (17). OTFC:n eliminatiopuoliaika on 7-8 h, mutta siihen luonnollisesti vaikuttaa fentanyylin redistribuutio (17). Mielenkiintoista valmisteessa on sekin, että kumuloitumisvaara vaikuttaa pieneltä (18). Laskimoon annettuun morfiiniin verrattuna OTFC:n potenssisuhde on 8-14:1, mikä tarkoittaa, että 8-14 mg morfiinia vastaa yhtä mg:aa OTFC:a (17). Valmistajan suosittelema titrauskaavio on esitetty kuviossa 1.
OTFC sopii opioidisensitiiviseen läpilyöntikipuun, jonka voimakkuus edellyttää opioidilääkitystä. Sen voi hyvin yhdistää mihin tahansa pitkävaikutteiseen opioidiin, jota käytetään ylläpitohoidossa. OTFC:n käytössä pulmia saattaa tuottaa kuiva suu. Sopivan annoksen löytyminen vaatii jonkin verran kokemusta. Haittavaikutukset ovat periaatteessa samat kuin muillakin opioideilla. Toistaiseksi OTFC on aloitettu sairaalaolosuhteissa, joissa haittavaikutusten hoito on helppoa. Kun valmisteesta on kertynyt enemmän kokemusta, voinee sen aloittaa valvotussa avohoidossakin syöpäpotilaan läpilyöntikivun hoidossa. OTFC:n käytön soisi lisääntyvän, kuuluuhan se myös korvattiin lääkkeisiin syöpäkivun hoidossa. Vääriin käsiin joutuessaan väärinkäytön helppous ja riski on pidettävä mielessä, eikä käytön tarkan valvonnan merkitystä voi kyllin korostaa.
Vaikka oraalista kipulääkkeen antotapaa suositellaan ensisijaiseksi syöpäpotilaan kivunhoidossa, sairaalassa hoidettavan potilaan kohdalla on muistettava muutkin reitit. Mikäli potilaalla on muusta syystä asetettu laskimoreitti, mikään ei estä käyttämästä tätä reittiä, kun tarvitaan nopeaa lääkkeen vaikutusta läpilyöntikivun hoidossa. Näissä tilanteissa on punnittava itseannostelun mahdollisuus (PCA, patient controlled analgesia). Käytettäessä jatkuvaa subkutaani-infuusiota lisä-annokset voidaan antaa infuusioautomaatilla ilman ylimääräisiä pistoksia (19). Opioidien ohella myös ketamiini sopii iv- ja sc-annosteluun.
Nasaalinen annostelutapa saattaa olla eräs vaihtoehto tulevaisuudessa. Pohjois-Amerikassa on kaupallisesti saatavana valmisteena intranasaalinen butorfanoli. Lupaavia tutkimustuloksia on saatu myös intranasaalisesta fentanyylista, sufentaniilista ja morfiinista (20-22). Morfiini ja oksikoni soveltuvat verraten huonosti intranasaaliseen annosteluun huonon rasvaliuokoisuutensa takia, mutta morfiinin absorptiota nenän limakalvolta on olennaisesti parannettu (ad 10-45 %) liittämällä se chitosan-polysakkaridiinin (22). Vanhempien molekyylien farmakologinen manipulointi voi epäilemättä tuottaa kliinisesti käyttökelpoisia tuotteita. Nähtäväksi jääkin, saadaanko läpilyöntikipuun uusia lääkkeitä näillä menetelmillä. Varsin mielenkiintoinen lääke läpilyöntikipuun olisi remifentaniili, ultranopeavaikutteinen opioidi, jota toistaiseksi annostellaan vain laskimoon.
Inhaloitavan ilokaasun käytöstä on julkaistu pari raporttia (23,24). Siitä tuskin on koskaan laajempaan käyttöön epävarman tehon takia.
Läpilyöntikivun hoidosta on niukasti tutkimustietoa. Lähes kaikki nykyaikaiset eri hoitomuotojen vertailututkimukset on tehty fentanyyli-imeskelytablettia arvioitaessa. Epäilemättä satunnaistettuja, kontrolloituja tutkimuksia tarvittaisiin optimaalisimman hoidon löytymiseksi. Silti on korostettava, että jokaiselle syöpäkivusta kärsivälle potilaalle pitää säännöllisesti otettavan kipulääkityksen ohella määrätä lisälääke kipujen äkillisiä pahenemisia varten.
Although most cancer pains can be effectively relieved using the WHO analgesic ladder for the treatment of cancer pain, the quality of life of many patients is reduced by breakthrough pains (BTP). BTP is defined as transitory exacerbation of pain that occurs in addition to otherwise stable persistent pain or as any significant pain breaking through the analgesic regimen that maintains sufficient control of baseline pain. The prevalence of BTP varies from 40 to 89%. Effective treatment of such pains is based on comprehensive assessment, primary treatment of the underlying aetiology, adjustments in doses of regularly scheduled analgesics, and primary analgesic approaches at the BTP. The last mentioned approach include rescue medications and non-pharmacological methods.
The ideal rescue medication should provide maximal analgesia as rapidly as possible with minimal side-effects. Immediate-release, short-acting opioids in doses of 5-15% of the overall around-the-clock analgesic dose (ATC) are most commonly used for this purpose. Also, the equivalent of 1 hour's dosing of the ATC dosage has been recommended. Oral transmucosal fentanyl citrate, which relieves pain in 5-15 min, is a new alternative to oral opioids. NSAIDs, adjuvant analgesics and steroids are more practical for the prevention of predictable BTP, but ketamine would be useful for incident pain. Some patients may benefit from physiatric, palliative surgical and oncological methods and psycological support.
Taulukko 1. Läpilyöntikivun esiintyminen syöpäpotilailla. __________________________________________________ Prevalenssi Tutkimuspopulaatio Tutkimus (viite) (%) (potilaiden lukumäärä ja hoitoyksikkö) __________________________________________________ 64 64, palliatiivinen hoitoyksikkö Portenoy ym., 1990 (3) 40 686, kipuklinikka Petzke ym. 1999 (2) 51 164, palliatiivinen hoitoyksikkö Portenoy ym., 1999 (5) 67 1095, monikeskustutkimus Caraceni ym., 1999 (6) 89 245, terminaalihoitoyksikkö Zeppetella ym., 2000 (7) 51 245, hospice Swanwick ym., 2001 (8) 41 397, palliatiivinen hoitoyksikkö Gómez-Batiste ym., 2002 (9) 62 141, palliatiivinen hoitoyksikkö Gutgsell ym. 2003 (10) 70 66, veteraanisairaala Hwang ym., 2003 (11)
Taulukko 2. Läpilyöntikipujen luonne (% potilaista), n = potilaiden lukumäärä. Sulkeisiin on merkitty viite kirjallisuusluetteloon. __________________________________________________ Kivun luonne Petzke ym. (2) Portenoy ym. (3) Zeppetella ym. (7) n = 686 n = 64 n = 245 __________________________________________________ Somaattinen 39 33 46 Viskeraalinen 20 20 30 Neuropaattinen 36 27 10 Sekamuotoinen 20 16 Ennustettavuus 29 62 41
Kuva 1. Lyhytvaikutteinen suun kautta annosteltava fentanyyli-imeskelytabletti syöpäkivun läpilyöntikivun hoitoon. Kuvio 1. Fentanyyli-imeskelytabletin annosteluohje.