Lääkeproarytmialla tarkoitetaan olemassa olevan rytmihäiriön vaikeutumista tai uuden rytmihäiriön ilmaantumista lääkityksen vaikutuksesta (1,2). Tavallisimmin niitä aiheuttavat varsinaiset rytmihäiriölääkkeet, mutta myös muiden lääkkeiden kuten psyykenlääkkeiden, eräiden antihistamiinien ja antibioottien on havaittu aiheuttavan osalle potilaista vakavia rytmihäiriöitä (3).
Rytmihäiriölääkitystä suunniteltaessa on etukäteen pyrittävä arvioimaan lääkityksestä koituvat hyödyt ja haitat. Hoidon perustana pitää olla vanha lääketieteen sääntö, jonka mukaan hoidolla ei saisi vahingoittaa potilasta. Valitettavasti rytmihäiriölääkkeitä käytettäessä näin ei ole kuitenkaan aina tapahtunut. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että rytmihäiriölääkkeet saattavat paradoksaalisesti lisätä sydänsairaiden potilaiden kuolleisuutta (1,4,5).
Lääkkeiden aiheuttamat proarytmiat ovat moninaisia (taulukko 1). Vaarallisimpia ja kliiniseltä merkitykseltään tärkeimpiä ovat lääkkeiden laukaisemat kammioperäiset rytmihäiriöt. Seuraavassa yhteenvedossa käsittelemme Vaughan-Williamsin mukaan luokiteltujen rytmihäiriölääkkeiden aiheuttamia proarytmioita keskittyen pahanlaatuisiin rytmihäiriöihin. Katsauksen lopuksi annamme joitakin ohjeita, joiden toivomme helpottavan avohoitolääkärin työtä hänen kohdatessaan rytmihäiriölääkkeitä käyttäviä potilaita.
Ryhmän IA rytmihäiriölääkkeistä meillä on käytössä kinidiini ja disopyramidi. Ne hidastavat nopeaa depolarisaatiota ja pidentävät aktiopotentiaalia ja refraktaariaikaa sekä eteis- että kammiosoluissa. EKG:ssa QRS-kompleksi levenee ja QT-aika pitenee. Erityisesti kinidiini, mutta myös disopyramidi, saattaa laukaista QT-ajan pitenemiseen liittyvän kääntyvien kärkien kammiotakykardian. Kinidiinin on todettu aiheuttavan hengenvaarallisen kääntyvien kärkien takykardian jopa 2 prosentilla potilaista, joilla ei ole rakenteellista sydänsairautta. Kääntyvien kärkien kammiotakykardia ilmenee yleensä 2-3 päivän kuluttua kinidiinin aloittamisesta, sen sijaan myöhäisen proarytmian vaara on pieni. Eteisvärinätutkimuksia käsittelevä meta-analyysi osoitti yksiselitteisesti kinidiinin lisäävän kuolleisuutta (6). Kinidiinihoidon aloittamista ei mielestämme enää voidakaan pitää perusteltuna kuin poikkeustapauksissa. Toisaalta aiemmin aloitettua lääkitystä ei yleensä tarvitse lopettaa, jos kinidiinistä on ollut potilaalle selvää kliinistä hyötyä. Disopyramidiin liittyvä proarytmia on kinidiiniin verrattuna oletettavasti vähäisempi, mutta tutkittua tietoa ei ole paljon käytettävissä. Disopyramidia voidaan tarkan harkinnan jälkeen käyttää lähinnä ns. vagaalisen eteisvärinän estohoidossa, mikäli vasen kammio on vaurioitumaton.
Ryhmän IB rytmihäiriölääkkeet meksiletiini ja lidokaiini hidastavat depolarisation nopeutta ja lyhentävät aktiopotentiaalia. Samalla ne vaimentavat jonkin verran vasemman kammion pumppauskykyä. Näihin lääkkeisiin on liitetty harvoin esiintyviä annosriippuvaisia proarytmioita. Lidokaiinia käytetään vain akuuttitilanteissa laskimonsisäisesti. Meksiletiinin kliininen teho puolestaan vaikuttaa yleensä heikolta ja pitkäaikaiskäyttö tulee harvoin kyseeseen.
Ryhmän IC rytmihäiriölääkkeet flekainidi ja propafenoni hidastavat depolarisaation nopeaa vaihetta etenkin nopean sykkeen aikana. Ne voivat pidentää QRS-kompleksin kestoa ja aiheuttaa myös QT-ajan pidentymistä, vaikka ryhmän IC lääkkeillä ei ole suoraa vaikutusta kammioiden repolarisaatioon. Päinvastoin kuin kinidiini ja disopyramidi, ryhmän IC lääkkeet aiheuttavat kääntyvien kärkien kammiotakykardiaa ja muita kammioperäisiä proarytmioita rakenteellisesti terveessä sydämessä erittäin harvoin. Sen sijaan sairaassa sydämessä, etenkin sydäninfarktin jälkeen tai sydämen vajaatoiminnassa, ne altistavat kiertoaktivaatiomekanismilla syntyvälle yhdenmuotoiselle kammiotakykardialle.
CAST-tutkimuksessa (1), jossa runsaista kammiolisälyönneistä kärsivien sydäninfarktin sairastaneiden potilaiden ennustetta pyrittiin parantamaan rytmihäiriölääkityksellä (enkainidi/flekainidi), kuolleisuus lisääntyi sydänlihasiskemian ja/tai sydämen vajaatoiminnan laukaiseman proarytmian seurauksena hoitoryhmässä yli 2,5-kertaiseksi. Nykykäsityksen mukaan flekainidi ja propafenoni ovat kuitenkin tehokkaita ja turvallisia lääkkeitä eteisperäisten rytmihäiriöiden hoidossa, mikäli rakenteelliset sydänsairaudet ja sydänlihasiskemia on poissuljettu ennen hoidon aloittamista. Seurannan aikana mahdollisesti kehittyvää proarytmiariskiä voidaan ennakoida QRS-kompleksin keston perusteella. Mitään varmaa raja-aluetta ei ole, mutta QRS-kompleksin leventymistä yli puolella voidaan pitää vaarallisena. Epäselvissä tapauksissa rasitus-EKG voi antaa lisätietoa, koska lääkevaikutus korostuu syketaajuuden nopeutuessa.
Kuvassa 1 on esitetty flekainidin aiheuttama leveäkompleksinen takykardia eteisvärinän käännön yhteydessä.
Toinen tärkeä proarytminen mekanismi ryhmän IA ja IC rytmihäiriölääkkeillä on kammiovasteen kiihtyminen potilailla, joilla on eteislepatus tai -värinä (kuva 2). Tämä johtuu joko lääkkeen aiheuttamasta eteistaajuuden hidastumisesta niin, että 1:1 johtuminen eteis-kammiosolmukkeessa käy mahdolliseksi, tai lääkkeen kolinergiseen vaikutuksen liittyvästä eteis-kammiojohtumisen nopeutumisesta. Eteisperäisiä proarytmioita voi esiintyä myös rakenteellisesti terveessä sydämessä. Niiden estämiseksi ryhmän I lääkkeeseen kannattaa aina yhdistää beetasalpaaja tai jokin muu eteiskammiojohtumista hidastava lääke.
Ryhmän II rytmihäiriölääkkeet eli beetasalpaajat hidastavat syketaajuutta ja eteis-kammiojohtumista. Vakavat bradyarytmiat ovat kuitenkin harvinaisia eikä beetasalpaajien käyttöön ole liitetty myöskään henkeä uhkaavia kammioperäisiä proarytmioita. Ne näyttävät päinvastoin suojaavan sydänlihasiskemian ja sydämen vajaatoiminnan laukaisemilta kammioperäisiltä rytmihäiriöiltä sekä eteisperäisen rytmihäiriön kammiovasteen nopeutumiselta. Mikäli beetasalpaajaa käyttävällä potilaalla esiintyy äkillinen huimauskohtaus, presynkopee tai synkopee, tulee hänet lähettää erikoislääkärin tutkimuksiin, koska taustalla saattaa olla lääkkeen aiheuttama sinussolmukkeen toimintahäiriö tai ajoittainen eteis-kammiokatkos.
Ryhmän III rytmihäiriölääkkeistä meillä on kliinisessä käytössä ibutilidi, sotaloli ja amiodaroni. Tämän ryhmän lääkkeet pidentävät aktiopotentiaalin kestoa ja sen seurauksena QT-aikaa. Sotaloli syrjäytti joitakin vuosia sitten kinidiinin eteisvärinän estohoidossa. Vähitellen huomio kiinnittyi kuitenkin sotalolin aiheuttamaan kääntyvien kärkien kammiotakykardiaan (kuva 3). SWORD-tutkimuksessa (3) selviteltiin sotalolin d-isomeerin tehoa kammioperäisissä rytmihäiriöissä. Tulos oli CAST-tutkimuksen kaltainen: hoitoryhmässä kuolleisuus oli merkitsevästi suurempi kuin verrokeilla. Käytössä oleva sotalolivalmiste on d- ja l-isomeerien raseeminen seos. Sen aikaansaama ryhmän III mukainen vaikutus tulee yleensä esiin vasta suurilla annoksilla (240-320mg). Toisin kuin kinidiinillä, kääntyvien kärkien takykardia on annosriippuvainen ja saattaa ilmaantua useita viikkoja hoidon aloittamisesta. Sotalolin on arvioitu aiheuttavan proarytmiaa noin viidellä prosentilla potilaista, minkä vuoksi sen aloittamista on tarkoin harkittava. Sotaloli erittyy munuaisten kautta, ja sen pitoisuus saattaa nousta yllättävän korkeaksi munuaisten vajaatoiminnassa.
Ibutilidia käytetään ainoastaan laskimonsisäisenä valmisteena eteisvärinän ja eteislepatuksen rytminsiirtoon. Sinusrytmi palautuu nopeasti ja varsin tehokkaasti, mutta kääntyvien kärkien kammiotakykardian vaara on niin suuri, että lääke soveltuu käytettäväksi vain erikoissairaanhoidossa (7).
Amiodaronin teho on osoitettu sekä eteisvärinän estossa että kammioarytmioiden hoidossa. Sen on katsottu soveltuvan muita paremmin kammiotakykardioihin, joiden taustalla on sairastetun sydäninfarktin tai sydänlihasvian aiheuttama alentunut vasemman kammion toiminta. Amiodaronilla on suora vaikutus moniin ionikanaviin sekä beeta-adrenergisiin reseptoreihin. Sen farmakodynamiikka ja -kinetiikka ovat monimutkaiset. Kudoshakuisuus (etenkin rasvakudokseen) on suuri, jakautumistilavuus erittäin suuri ja eliminaatio hidasta ja hyvin vaihtelevaa. Pitkäaikaisessa käytössä amiodaroni pidentää QT-aikaa. Proarytmiariski on selvästi vähäisempi kuin muilla ryhmän III lääkkeillä, mutta yksittäisissä tapauksissa amiodaronin on kuvattu aiheuttaneen kääntyvien kärkien kammiotakykardian ja vaikeuttaneen sydämen vajaatoimintaa. Muista ryhmän III ja ryhmän IA lääkkeistä poiketen amiodaronin aiheuttama kammioperäisen proarytmian vaara ei varmuudella korreloi QT-ajan pitenemiseen (8).
Ryhmän IV lääkkeistä eli kalsiuminestäjistä rytmihäiriölääkkeinä käytetään verapamiilia ja diltiatseemia. Ne vaikuttavat sekä sinus- että eteiskammiosolmukkeeseen, mutta vaikeat bradyarytmiat ovat harvinaisia ellei johtorata ole viallinen tai potilaalla yhtä aikaa käytössä beetasalpaaja tai digitalis. Kammioproarytmian riskiä ei näillä lääkkeillä katsota olevan. Ne saattavat kuitenkin lisätä johtumista oikoradassa, minkä takia niiden käyttö Wolff-Parkinson-White (WPW) -oireyhtymään liittyvien rytmihäiriöiden akuuttihoidossa ei ole suositeltavaa.
Terapeuttisilla annoksilla digoksiinin aiheuttamat proarytmiat ovat harvinaisia. Sen sijaan digitalismyrkytykseen voi liittyä lähes kaikkia rytmihäiriöitä vaikeasta bradykardiasta monimuotoiseen kammiotakykardiaan. WPW-oireyhtymässä digitalis voi lisätä johtumista oikoradan kautta samaan tapaan kuin kalsiuminestäjät. Adenosiinin aiheuttamista proarytmioista tavallisin on lyhytkestoinen eteis-kammiokatkos. Harvinaisempana vaikutuksena adenosiinin on raportoitu aiheuttaneen eteisvärinää.
Päätös ryhmän I ja III rytmihäiriölääkkeen aloittamisesta kuuluu rytmihäiriöiden hoitoon perehtyneelle erikoislääkärille. Harkittaessa rytmihäiriölääkityksen aloittamista monet varotoimenpiteet ja erikoistutkimukset ovat aiheellisia (3). Erikoislääkärin velvollisuus on informoida potilasta lääkityksen mahdollisista haittavaikutuksista ja neuvoa, milloin hänen on syytä ottaa yhteyttä hoitavaan lääkäriin. Potilaan pitäisi kyetä tunnistamaan ja raportoimaan proarytmiaan viittaavat oireet ja niille altistavat tekijät. Potilasta on syytä varoittaa mahdollisista tilapäisten lääkkeiden yhteisvaikutuksista.
Proarytmioiden välttämiseksi rytmihäiriöiden hoidossa ja lääkkeiden valinnassa noudatetaan alla esitettyjä periaatteita. Ryhmän I rytmihäiriölääkkeitä ei pidä käyttää rakenteellisen sydänvian provosoiman kammiotakykardian hoidossa ellei potilaalla ole rytmihäiriötahdistinta. Beetasalpaajien ohella ainoa turvallinen lääkevalinta näillä potilailla on amiodaroni, jota voidaan harkinnan mukaan käyttää ilman rytmihäiriötahdistintakin. Harvinaisissa idiopaattisissa kammiotakykardioissa voidaan beetasalpaajien lisäksi joskus käyttää myös kalsiuminestäjiä ja ryhmä IC rytmihäiriölääkkeitä, jos parantava katetriablaatiohoito ei ole mahdollinen tai tehokas.
Oireisilla potilailla supraventrikulaaristen takykardioiden ensisijaishoito on katetriablaatio, minkä vuoksi pitkäaikaista rytmihäiriölääkitystä käytetään vain poikkeustapauksissa. Paroksysmaalinen eteisvärinä on edelleen haastava ongelma. Estohoitoa harkitaan kokonaistilanteen perusteella. Potilaan oireisuus, kammiovaste ja vasemman kammion toiminta ovat tärkeitä osviittoja päätöksiä tehtäessä. Estohoidon teho ei ole hyvä. AFFIRM-tutkimuksessa oli viiden vuoden seurannassa sinusrytmissä vain noin 63 prosenttia potilaista (9). Idiopaattisessa eteisvärinässä ensisijainen vaihtoehto on ryhmän IC lääke, flekainidi tai propafenoni, yhdessä beetasalpaajan tai muun eteis-kammiojohtumista hidastavan lääkkeen kanssa. Rakenteelliseen sydänsairauteen liittyvässä eteisvärinässä tehokkain ja turvallisin vaihtoehto on amiodaroni. Amiodaronin käyttöä näillä potilailla on Suomessa vältelty sivuvaikutusten pelossa ehkä turhankin paljon, sillä pieniä annoksia käytettäessä se vaikuttaa olevan mainettaan turvallisempi.
Proarytmian ja muiden haittavaikutusten välttämiseksi rytmihäiriölääkkeiden kombinoimista toisiinsa on vältettävä. Poikkeus tästä ovat beetasalpaajan tai kalsiuminestäjän yhdistäminen ryhmän IC lääkitykseen eteisvärinässä ja beetasalpaajan yhdistäminen amiodaroniin kammioperäisiä rytmihäiriöitä hoidettaessa.
Vaikka päätöksen rytmihäiriölääkityksen aloittamisesta tekee rytmihäiriöiden hoitoon perehtynyt erikoislääkäri, jää hoidon seuranta usein avohoitolääkärien vastuulle. Perusterveydenhuollossa pitääkin olla riittävät valmiudet tunnistaa altistavat tekijät ja proarytmiaan viittaavat oireet ja löydökset (taulukko 2). Potilaiden ohjauksen ja seurannan perusperiaatteet on esitetty taulukossa 3. Avohoidossa on erityisen tärkeää tarkistaa mahdolliset haitalliset lääkeyhteisvaikutukset uusia lääkkeitä aloitettaessa (erityisesti tilapäiskäyttöön tarkoitetut antibiootit, allergialääkkeet ja psyykenlääkkeet) ja huomata rakenteellisen sydänvian kehittymiseen tai pahenemiseen viittaavat oireet ja löydökset. Seurantakäyntien tiheys valitaan yksilöllisesti huomioiden potilaan kokonaistilanne ja lääkityksen aloittamisen yhteydessä annetut suositukset. Käyntien yhteydessä tutkitaan rutiinisti 12-kytkentäinen EKG ja elektrolyytit. Muiden tutkimusten tarve harkitaan tapauskohtaisesti.
Lääkeproarytmia tai sen epäilyn hoito kuuluu erikoissairaanhoitoon. Hoidon kulmakivi on proarytmian aiheuttaneen lääkkeen lopettaminen. Avohoidossa noudatetaan hätätilanteessa samoja periaatteita kuin muidenkin vaarallisten rytmihäiriöiden hoidossa. Hemodynamiikan pettäessä hoitona on välitön sähköinen kardioversio. Kääntyvien kärkien kammiotakykardian ensiapuna voidaan antaa suonensisäistä magnesiumia, mutta ensihoidon jälkeen kaikki potilaat on lähetettävä sairaalaseurantaan.
Proarytmioista on saatu viime vuosien kuluessa runsaasti lisätietoa. On käynyt ilmi, että rytmihäiriöiden hoito niihin kehitetyin lääkkein voi paradoksaalisesti lisätä rytmihäiriökuolleisuutta erityisesti sydänsairailla. Tämän vuoksi rytmihäiriölääkkeiden asema on joutunut vaakalaudalle ja ei-lääkkeellisen hoidon (rytmihäiriötahdistin, katetriablaatio, kirurgiset toimenpiteet) asema on vahvistunut.
The worsening of a clinical arrhythmia or an occurence of a new arrhythmia following antiarrhythmic drug therapy is called a proarrhythmia. Proarrhythmia is always a serious and often life-threatening side-effect of the drug. Because of the high incidence of proarrhythmias, the clinical use of several antiarrhythmic drugs has declined over the past years. In the management of arrhythmias a structural heart disease with left ventricular dysfunction contraindicates class I and class III antiarrhytmic drugs in the absence of internal cardioverter defibrillator. Amiodarone is an exception to this rule. The use of a new antiarrhythmic drug should be considered carefully. It cannot be done without assessment of left ventricular function. If the presenting arrhythmia is ventricular tachyarrhythmia, the antiarrhythmic drug should be initiated in hospital.
Lääkeproarytmian oireet Rytmihäiriölääkityksen aloittamisen tai siihen kombinoidun lääkityksen jälkeen ilmaantuva: __________________________________________________ - äkillinen tajunnanhäiriö tai tajuttomuuskohtaus - äkillinen huimauskohtaus - äkillinen heikotuskohtaus - uudentyyppinen tykytysoireisto - lamaannuttava rytmihäiriöoireisto
Taulukko 1. Rytmihäiriölääkkeiden aiheuttamien proarytmioiden jako. __________________________________________________ Proarytmia Tyypillisiä aiheuttajia __________________________________________________ Kammioperäiset rytmihäiriöt Pidentyneeseen QT-aikaan liittyvä kääntyvien kärkien kammiotakykardia Ryhmän IA ja III rytmihäiriölääkkeet Uusi jatkuva yhdenmuotoinen kammiotakykardia Ryhmän IC rytmihäiriölääkkeet Kammiotakykardian vaikeutuminen, kammiovärinä Kaikki rytmihäiriölääkkeet Eteisperäiset rytmihäiriöt Eteisvärinän tai eteislepatuksen kammiovasteen nopeutuminen (1:1 eteislepatus) Ryhmän IA ja IC rytmihäiriölääkkeet Eteisvärinä Adenosiini Bradyarytmiat Sinusbradykardia, sinustauko, eteis-kammiojohtumishäiriöt Beetasalpaajat, kalsiuminestäjät, amiodaroni, digoksiini
Taulukko 2. Kammioperäiselle proarytmialle altistavia tekijöitä. __________________________________________________ Rakenteellinen sydänsairaus - sairastettu sydäninfarkti - alentunut vasemman kammion toiminta - vasemman kammion seinämähypertrofia (>15 mm) Sydänlihasiskemia Elektrolyyttihäiriöt - hypokalemia (diureettien käyttö) Pitkä QT-aika tai QT-ajan piteneminen yli 500 ms QT-aikaan vaikuttavien lääkkeiden samanaikainen käyttö Lääkkeen hidastunut metabolia - munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta - lääkeaineinteraktiot Bradykardia Naissukupuoli
Taulukko 3. Rytmihäiriölääkitystä saavan potilaan ohjaus ja seuranta. __________________________________________________ Potilaan ohjaus - Opeta potilas tunnistamaan ja raportoimaan proarytmiaan viittaavat oireet ja niille altistavat tekijät - Kerro lääkeaineiden yhteisvaikutuksista ja anna lista vältettävistä lääkkeistä Anamneesi - Kartoita rytmihäiriöihin ja rakenteellisiin sydänsairauksiin viittaavat oireet - Tarkista mahdolliset yhteisvaikutukset aina uutta lääkettä aloitettaessa Kliininen tutkimus - Perusteellinen sydänstatus 12-kytkentäinen EKG - Ennen lääkityksen aloitusta, lääkehoidon saavutettua hoitotason ja sen jälkeen seurannassa säännöllisin välein - Aina kliinisen tilan muuttuessa tai proarymialle altistavien tekijöiden ilmaantuessa Laboratorikokeet - Elektrolyytit (S-K, S-Na) ennen lääkityksen aloitusta ja seurannassa säännöllisin välein Muut sydäntutkimukset - EKG-vuorokausinauhoitus, sydämen ultraäänitutkimus, rasitus-EKG tarvittaessa kardiologin tai sisätautilääkärin konsultaation perusteella
Kuva 1. Flekainidin aiheuttama leveäkompleksinen takykardia eteisvärinän käännön yhteydessä. Potilaalla iskeemiseksi sopivaa st-laskua eteisvärinän aikana. a) Nopea eteisvärinä ennen flekainidi-hoitoa. b) Leveäkompleksinen takykardia 5 minuuttia 60 mg:n laskimonsisäisen flekainidiannoksen jälkeen.
Kuva 2. Flekainidihoidon aikana EKG-vuorokausinauhassa havaittu 1:1 eteislepatus 34-vuotiaalla miehellä. a) Levossa kammiovaste on rauhallinen, mutta b) rasituksen aikana todettiin erittäin nopea leveäkompleksinen takykardia.
Kuva 3. Monitori-EKG:ssa havaittu sotalolin aiheuttama kääntyvien kärkien kammiotakykardia. Huomaa erittäin pitkä QT-aika ennen takykardian alkua.