Hyperprolaktinemian oireita ovat maidonvuoto, vuotohäiriöt, amenorrea ja infertiliteetti (1). Hyperprolaktinemialla tarkoitetaan tilannetta, jossa seerumin prolaktiinipitoisuus on yli 500 mU/l. Kuitenkin lievästi suurentuneet prolaktiiniarvot (500-800 mU/l) ovat tavallisia. Seerumin prolaktiinipitoisuus kuvastaa hyvin aivolisäkkeen prolaktiinintuotantoa. Dopamiini on prolaktiinin erityksen tärkein säätelijä, mutta monet neuraaliset ärsykkeet, kuten valvominen, stressi, rintojen hyväily ja yhdyntä, voivat stimuloida prolaktiinin eritystä lyhyeksi aikaa. Raskauden aikana prolaktiinipitoisuudet suurenevat huomattavasti.
Hyperprolaktinemian etiologiset tekijät on esitetty taulukossa 1. Seerumin prolaktiinipitoisuuden ollessa yli 5 000 KY/l todennäköisin syy hyperprolaktinemiaan on prolaktiinia erittävä aivolisäkekasvain, prolaktinooma, sillä muut syyt suurentavat vain harvoin prolaktiiniarvoa näin paljon. Lääkkeistä hyperprolaktinemiaa aiheuttavat tavallisimmin psyykenlääkkeet, varsinkin serotoniinin takaisinoton estäjät (2). Makroprolaktemia eli kookkaat prolaktiinimolekyylikompleksit ovat syynä 10-26 %:iin hyperprolaktinemioista (3), eikä siihen yleensä tarvita hoitoa tai seurantaa.
Yleensä verinäytteet hormonimäärityksiä varten otetaan aamuisin. Prolaktiinipitoisuus vaihtelee vuorokauden kuluessa, ja aamuisin taso on korkeimmillaan. Jos taso on jonkin verran suurentunut, mittaus voidaan uusia esimerkiksi klo 10-14. Samalla tutkitaan kilpirauhasen toiminta. Makroprolaktiinin määritys on syytä tehdä, jos seerumin prolaktiinipitoisuus on suuri mutta potilas on vähäoireinen tai oireeton eli prolaktiinitaso ja oireiden määrä eivät sovi yhteen. Kun seerumin prolaktiinipitoisuus on uusintamittauksessakin yli 1 000 mU/l, on aivolisäkkeen kuvantaminen aiheellinen. Magneettikuvaus on ensisijainen menetelmä, koska siinä erottuvat pienetkin kasvaimet ja se on turvallinen myös raskauden aikana (4). Jos prolaktiinitaso on vain vähän suurentunut ja oireena on amenorrea, on syytä tutkia aivolisäkkeen muu hormonitoiminta ja harkita magneettikuvausta, koska taustalla voi olla aivolisäkkeen muu adenooma, usein toimimaton.
Hyperprolaktinemian hoidossa on erityisen tärkeää muistaa hoitaa potilasta ja hänen oireitaan eikä seerumin korkeaa prolaktiiniarvoa. Tarkka lääkeanamneesi on välttämätön. Lääkkeen vaikutus prolaktiinitasoon väistyy lääkityksen lopettamisen jälkeen muutamassa päivässä tai korkeintaan muutamassa viikossa. Mikäli lääkitystä ei voida lopettaa pysyvästi tai vaihtaa toiseen valmisteeseen, vaikka se aiheuttaa potilaalle vuotohäiriöitä tai vuodon puuttumisen, voidaan aloittaa esimerkiksi ehkäisypilleri- tai hormonikorvaushoito osteoporoosin ehkäisemiseksi.
Ensisijainen lääkehoito idiopaattiseen hyperprolaktinemiaan on dopamiiniagonisti. Kun amenorreatilanteessa aloitetaan dopamiiniagonistihoito, on aina muistettava huolehtia ehkäisystä. Tällaisessa tilanteessa on alkanut monia raskauksia ilman, että ensimmäinen kuukautisvuoto on ehtinyt näyttäytyä.
Suomessa on käytössä kolme dopamiiniagonistia, bromokriptiini, kabergoliini ja kinagolidi. Bromokriptiini on niistä vanhin. Seerumin prolaktiinitaso normalisoituu 80 %:lla ja kuukautiskierto normalisoituu ja fertiliteetti palautuu 82-90 %:lla potilaista bromokriptiinihoidon aikana (5). Bromokriptiiniä otetaan 1-2 kertaa päivässä ja aloitusannos on 0,625-1,25 mg iltaisin. Annosta suurennetaan viikoittain, kunnes saavutetaan minimiylläpitoannos 2,5 mg. Mikäli oireet eivät väisty, annosta suurennetaan vähitellen aina 10,0 mg:aan asti. Hoidossa pyritään aina pienimpään annokseen, jolla oireet väistyvät.
Kabergoliini on pitkävaikutteinen, ja siksi sitä voidaan käyttää 1-2 kertaa viikossa otettavin annoksin. Kabergoliini normalisoi prolaktiinitason 80-90 %:lla potilaista (6,7). Aloitusannos on 0,25 mg kerran viikossa, ja annosta suurennetaan 2-4 viikon välein, kunnes hyperprolaktinemian oireet väistyvät ja saavutetaan ylläpitoannos 0,25-0,5 mg kaksi kertaa viikossa tai 0,5-4,5 mg kerran viikossa. Kabergoliinilla saavutetaan toivottu teho 70 %:lle potilaista, joilla bromokriptiinihoito ei ole toiminut.
Kinagolidi on toimintatavaltaan kabergoliinin kaltainen, ja myös sillä voidaan saavuttaa hoitovaste potilaille, joilla bromokriptiinin teho jää riittämättömäksi. Kinagolidin aloitusannos on 25 myyg kerran päivässä, ja annosta suurennetaan 3-4 päivän välein, kunnes oireet väistyvät. Ylläpitoannos on 75-300 myyg.
Kontrolloituja ja satunnaistettuja tutkimuksia hyperprolaktinemian hoidossa käytettävien dopamiiniagonistien kesken on tehty varsin vähän, mutta kabergoliinilla ja kinagolidilla on vähemmän sivuvaikutuksia kuin bromokriptiinillä, ja niiden teho potilailla, joille bromokriptiini ei tuo tehoa, on varsin hyvä (6,7,8,9).
Dopamiiniagonistit ovat turvallisia myös pitkäaikaiskäytössä ja vakavat haitat ovat harvinaisia. Tavallisimmat sivuoireet ovat huimaus, ortostaattinen hypotonia, päänsärky ja depressio. Sivuvaikutusten välttämiseksi lääkitys aloitetaan pienin annoksin, ja lääke suositellaan otettavaksi aterian yhteydessä.
Suomessa idiopaattisen hyperprolaktinemian ja mikroprolaktinooman hoidon aloittaa joko sisätautien tai naistentautien erikoislääkäri paikkakuntakohtaisesti. Seurannan ja hoidon lopettamisen voi hoitaa myös terveyskeskuslääkäri sairaalan ohjeiden mukaisesti.
Suuri osa prolaktinoomista on pieniä (alle 10 mm) mikroprolaktinoomia. Oireetonta mikroprolaktinoomaa ei välttämättä tarvitse hoitaa (11,12,13). Prolaktiinitason seuranta ja magneettikuvaus ovat aiheellisia vasta kliinisten oireiden ilmaannuttua.
Mikroprolaktinooman aiheuttaman hyperprolaktinemian hoitoa vaativat oireet ovat samat kuin hyperprolaktinemian oireet. Nykyään mikroprolaktinoomat hoidetaan ensisijaisesti lääkkeellä, dopamiiniagonistilla. Lääkkeen teho riippuu kasvainsolujen dopamiini 2 -reseptorien määrästä (10).
Mikroprolaktinoomissa ensisijainen lääkehoito on kabergoliini tai bromokriptiini. Ne normalisoivat prolaktiinitason 60-80 %:lla potilaista, ja samalla kasvaimen koko pienenee alle puoleen 90-80 %:lla (6). Kabergoliini ja bromokriptiini estävät lähes aina prolaktinooman kasvun. Lisäksi useimmilla potilailla lääkitys normalisoi myös kuukautiskierron, ja siksi on muistettava tarvittaessa huolehtia ehkäisystä (6,7,14). Dopamiiniagonistihoidon aikana voi turvallisesti käyttää estrogeenia sisältäviä ehkäisypillereitä.
Hoidon aloittamisen jälkeen seerumin prolaktiinipitoisuus mitataan ensi kerran 3 kuukauden kuluttua, seuraavaksi 6 kuukautta hoidon aloittamisesta ja tämän jälkeen tilanteen mukaan vuosittain. Vuoden kulutta hoidon aloittamisesta uusitaan magneettikuvaus (15). Siinä on olennaista varmistaa, että mikroprolaktinooman pienentyminen on yhdensuuntainen seerumin prolaktiiniarvon pienentymisen kanssa.
Tarkoin mietityissä tapauksissa kirurgisella hoidolla voidaan ehkä parantaa sairaus jopa pysyvästi. Tätä harkitaan esimerkiksi silloin, kun mikroadenooma erottuu magneettikuvassa selvästi, se on 6-10 mm:n kokoinen, seerumin prolaktiinipitoisuus on alle 3 000 mU/l, vähäinen postoperatiivinen hypopituitarismi ei pelota, tarjolla on taitava kirurgi, bromokriptiini ei sovi tai se ei tehoa ja potilas haluaa raskautta. Tällöinkin tulee ensin tarkoin harkita kabergoliini- tai kinagolidihoitoa (10).
Jos mikroprolaktinooma aiheuttaa vain vuotohäiriöitä tai amenorreaa, voi hoidoksi ajatella myös yhdistelmäehkäisypilleriä. Italialaisessa seurantatutkimuksessa mikroprolaktinoomaa tai idiopaattista hyperprolaktinemiaa sairastaville naisille ei yhdistelmäpillerien kahden vuoden käytöllä näyttänyt olevan tilastollisesti merkittävää vaikutusta seerumin prolaktiinipitoisuuteen tai mikroprolaktinooman kasvuun (16). Ehkäisypillerit eivät korjaa jo tapahtunutta luun mineraalitiheyden harventumista, mutta ne estävät mineraalitiheyden jatkuvan huononemisen. Tällaisissa hoitolinjoissa prolaktiinitaso kontrolloidaan vuosittain. Magneettikuvaus on aiheellinen vain, jos ilmaantuu kliinisiä oireita tai jos seerumin prolaktiinipitoisuus on yli 6 000 mU/l.
Suuren prolaktinooman (yli 10 mm) oireita voivat olla hyperprolaktinemian oireiden lisäksi kallonsisäisen paineen merkkinä päänsärky, pahoinvointi ja näkökenttäoireet. Makroprolaktinooma on harvinainen ja se tulee aina hoitaa. Hoito on keskitetty yliopistosairaaloiden endokrinologian yksiköihin.
Makroprolaktinooma hoidetaan leikkauksella tai dopamiiniagonistihoidolla tai näiden yhdistelmällä. Hoitolinja tulee aina miettiä yksilöllisesti. Kabergoliini pienentää tehokkaimmin makroprolaktinooman ja seerumin prolaktiinipitoisuuden. Yleensä hoidoksi tarvitaan suuremmat lääkeannokset kuin mikroprolaktinoomiin: kabergoliinia 0,5-1,5 mg kaksi kertaa viikossa, bromokriptiiniä 7,5-10 mg/pv.
Prolaktiinitaso laskee jo ensimmäisten 2-3 hoitoviikon aikana, mutta kasvain alkaa kutistua muutamien viikkojen tai vasta jopa vuosien kuluttua. Vasta kasvaimen pienennyttyä aivolisäkkeen etulohkon toiminta alkaa uudelleen.
Hoidon seurannaksi riittää seerumin prolaktiinipitoisuuden määritys, mutta samalla on syytä tarkistaa magneettikuvauksella, että makroprolaktinooman pienentyminen on yhdenmukainen prolaktiiniarvon pienentymisen kanssa. Näin myös varmistetaan, että kyseessä on todella prolaktinooma. Tuoreimmissa tutkimuksissa on esitetty teoria kabergoliinin sytolyyttisestä vaikutuksesta prolaktinooman soluihin (17), mutta toisaalta kyseessä voi olla myös kasvainkudoksen luonnollinen kehityskulku.
Jos makroprolaktinooma ei reagoi lääkitykseen, on ryhdyttävä leikkaukseen ja jatkettava dopamiiniagonistihoitoa sen jälkeen. Suurten makroadenoomien kirurginen hoito kannattaa kasvainmassan pienentämiseksi, sillä jäännöskasvaimen koko hoidon lopettamishetkellä ennustaa hyvin taudin uusimista seuraavien viiden vuoden aikana (17). Jälkihoito on tällöin aina välttämätön, yleisimmin lääkehoito, mutta myös sädehoitoa voidaan käyttää.
Jos mikroprolaktinoomapotilas toivoo tulevansa raskaaksi, ensisijainen hoito on bromokriptiini. Hoitoannokseksi riittää yleensä alle 5 mg/vrk. Nykyään kabergoliinia määrätään myös raskautta toivoville naisille, jopa ensisijaislääkkeeksi.
Jos prolaktinooma näkyy magneettikuvassa selvästi, suositellaan mekaanista ehkäisyä, kunnes on todettu selvä hoitovaste eli uudessa kuvauksessa on havaittu prolaktinooman pienentyneen. Useita raskauksia on käynnistynyt hoidon aloittamisen jälkeen ennen ensimmäisiä kuukautisia. Siksi raskauden mahdollisuus on aina muistettava, kun potilas käyttää bromokriptiiniä ja hänellä on sekä normaali prolaktiiinitaso että amenorrea. Kun kuukautisvuoto jää pois ja raskaustesti on positiivinen, lääkitys lopetetaan.
Bromokriptiiniä on käytetty erityistapauksissa myös raskausaikana, koska sillä ei ole todettu olevan teratologisia vaikutuksia tai vaikutusta raskauden kulkuun (10). Vain 1 % mikroadenoomista kasvaa raskauden aikana (15). Jos raskausaikana ei ole kliinisiä oireita, ei magneettikuvaus tai näkökenttätutkimus ole aiheellinen. Prolaktiinin seurannasta raskausaikana ei ole hyötyä, koska raskaus aiheuttaa prolaktiinipitoisuuden fysiologisen suurenemisen.
Makroprolaktinooman hoito on suunniteltava yksilöllisesti ennen raskautta. Makroprolaktinooman pienentymisestä on varmistuttava ennen raskauden alkua, sillä 20 % makroprolaktinoomista kasvaa raskauden aikana. Hoitovaihtoehtoina ovat lääkitys tai kirurgia. Magneettikuvaus on turvallinen seurantamenetelmä myös raskauden aikana. Oireiselle potilaalle myös näkökenttätutkimus voi olla aiheellinen. Mikäli makroprolaktinooma kasvaa raskauden aikana, bromokriptiinihoito aloitetaan uudelleen. Vaihtoehtoisesti voidaan harkita transsfenoidaalista leikkausta raskauden keskikolmanneksen aikana.
Mikäli mahdollista, lääkityksen taukoa jatketaan synnytyksen jälkeen, jotta äiti voisi imettää lastaan. Kaikki hyperprolaktinemiaa sairastavat äidit voivat imettää. Imetyksen jälkeen lääkityksen aloittamisen tarve tulee harkita yksilöllisesti. On seurattava, loppuuko maidoneritys ja alkavatko kuukautiset, ja jos näin ei käy, on syytä tehdä seerumin prolaktiinimääritys.
Idiopaattisessa hyperprolaktinemiassa lääkehoito ei useinkaan ole pysyvä. Oireiden rauhoituttua hoitoa jatketaan 1-2 vuotta, ja sen jälkeen voidaan kokeilla hoidon asteittaista lopettamista. Jos hyperprolaktinemia palaa, hoito aloitetaan uudestaan.
Mikroprolaktinoomapotilailla 2-3 vuoden jälkeen dopamiiniagonistihoito lopetetaan asteittain muutaman viikon tai muutaman kuukauden kuluessa. Jos hyperprolaktinemia uusiutuu, hoito aloitetaan uudestaan. Vuonna 2003 julkaistussa italialaisessa tutkimuksessa kabergoliinilla hoidetuilla mikroprolaktinoomapotilailla saatiin erinomaiset tulokset: 30 %:lla potilaista hyperprolaktinemia uusi 12 kuukauden tauon jälkeen, 25 %:lla näistä myös oireet uusivat, 70 % pysyi remissiossa kolmen vuoden ajan, eikä yhdelläkään potilaalla mikroprolaktinooma uusinut magneettikuvauksen perusteella (17).
Makroprolaktinooman lääkehoitoa voidaan alkaa tarkassa seurannassa purkaa, kun seerumin prolaktiinipitoisuus on ollut normaali 2 vuoden ajan ja kasvaimen koko on merkittävästi pienentynyt (alle puoleen lähtötilanteesta). Lääkeannosta pienennetään. varovasti. Kahden vuoden lääkehoidon jälkeen pienetkin annokset riittävät pitämään prolaktiinitason normaalina ja estämään tuumorin kasvun. Italialaistutkimuksessa makroprolaktinoomapotilaita hoidettiin annoksella 1,0 mg/viikko. Magneettikuvauksen perusteella makroprolaktinooma ei kasvanut yhdelläkään, 36 %:lla hyperprolaktinemia uusiutui 42 kuukauden kuluttua ja 40 %:lla näistä myös oireet uusiutuivat (17). Seurantaa on siis syytä jatkaa vuosia, koska makroprolaktinooma voi aloittaa uuden kasvun vuosienkin jälkeen.
Lääkkeen vähentäminen on hyvä tehdä 3-6 kuukauden jaksoissa niin, että bromokriptiiniannosta pienennetään 2,5 mg/vrk ja kabergoliiniannosta 0,25 mg/viikko. Seerumin prolaktiinipitoisuus on tarkistettava jokaisen vähennyksen jälkeen ja magneettikuvaus tehdään harkinnan mukaan kliinisten oireiden ja prolaktiinitason mukaan.
Idiopaattisessa hyperprolaktinemian ja mikroprolaktinooman hoito, seuranta ja hoidon lopettaminen voidaan toteuttaa erikoislääkärin johdolla.
Mikroprolaktinooman ja idiopaattisen hyperprolaktemian lääkehoidon tarve väistyy menopaussin jälkeen, ja lääkityksen asteittainen lopettaminen on aiheellista viimeistään tässä vaiheessa (18). Jos prolaktiinitaso on vakaa, seurannan voi lopettaa. Ainoastaan menopaussin aikana todetuissa makroprolaktinoomissa prolaktiinipitoisuuden seuranta on aiheellinen, etenkin jos hormonikorvaushoito on välttämätön. Toisaalta dopamiiniagonistihoidon aikana on turvallista käyttää postmenopausaalista hormonikorvaushoitoa.
Symptoms of hyperprlactinaemia include galactorrhoea, irregular menstruation, amenorrhoea and infertility.
In idiopathic hyperprolactinaemia and microprolactinomas, the dopamine agonists cabergoline and bromocriptine are the therapy of choice. In idiopathic hyperprolactinaemia, medication is discontinued gradually over 1-2 years, in microprolactinomas after 2-3 years.
Macroprolactinoma is a rare condition that always warrants treatment. The two treatment options are surgery and dopamine agonists, and the choice between these must always be made individually.
Determination of serum prolactin and magnetic resonance imaging are sufficient for following up response to therapy. When the serum prolactin concentration has been normal for two years and the tumour has reduced in size considerably, the dose can be tapered down carefully under close follow-up.
In the treatment of hyperprolactinaemia, the physician should focus on treating the patient and his/her symptoms, not the patient's high prolactin level.
Taulukko 1. Hyperprolaktinemian syyt. __________________________________________________ Fysiologiset uni, raskaus, imetys, rintojen koskettelu, yhdyntä, hypoglykemia, stressi, fyysinen rasitus Aivolisäkesairaudet kasvaimet: prolaktinooma, akromegalia, Cushingin tauti, muut adenoomat tyhjä sella, aivolisäkkeen varren vaurio infiltratiiviset sairaudet: sarkoidoosi, tuberkuloosi, hypofysiitti Farmakologiset antipsykootit (amitriptyliini, imipramiini, sulpiridi, fluoksetiini) neuroleptit (fentiatsiinijohdokset, butyrofenonit) muut dopamiiniantagonistit (metoklopramidi, domperidoni) verenpainelääkkeet (metyylidopa, reserpiini, verpamiili) hormonit (estrogeeni) opiaatit, kokaiini simetidiini Makroprolaktinemia Idiopaattinen hyperprolaktinemia Primaarinen hypotyreoosi Yleissairaudet Uremia, maksakirroosi Rintakehän ja selkäytimen vammat Hypotalaamiset sairaudet kasvaimet: kraniofaryngeooma, gliooma, germinooma, hamartooma, etäpesäkkeet infiltratiiviset sairaudet: sarkoidoosi, tuberkuloosi, histiosytoosi X