Antikolinergiset lääkkeet salpaavat muskariinireseptoreja ja siten vähentävät hermopäätteistä vapautuvan asetyylikoliinin vaikutuksia kohdekudoksissa. Suomessa käytössä olevat antikolinergit ja niiden käyttöaiheet kuvataan taulukossa «Antikolinergisia lääkeaineita ja niiden käyttöaiheita....»1. Varsinaisten antikolinergien lisäksi muillakin lääkeaineilla, kuten eräillä masennuslääkkeillä (trisykliset antidepressiivit), neurolepteillä (etenkin tioridatsiini, klotsapiini ja olantsapiini), antihistamiineilla ja sydänlääkkeistä disopyramidilla on antikolinergisia vaikutuksia, jotka usein vähentävät näiden lääkkeiden siedettävyyttä. Erityisesti vanhukset ovat herkkiä antikolinergisille lääkevaikutuksille.
Tyypillisiä antikolinergisia haittavaikutuksia ovat suun kuivuminen, näköhäiriöt (silmän supistaja- ja mukauttajalihasten lamaantuminen), ummetus ja virtsaamisvaikeudet (taulukko «Antikolinergisen lääkevaikutuksen mittausmenetelmiä.UKU-arviointilomakkeen (6) antikolinergista lääkevaikutusta kartoittavat kysymykset merkitty lihavoituina....»2). Sentraalisesti vaikuttavat lääkkeet voivat aiheuttaa myös kognitiivisten toimintojen heikentymistä, uneliaisuutta, tasapainovaikeuksia, lihasnykäyksiä ja kiihtymis- ja sekavuustiloja.
Muskariinireseptorialatyyppien (M<sub>1-5</sub>) jakauma kudoksissa vaihtelee (1). Alatyyppiä M<sub>1</sub> on runsaasti keskushermostossa, alatyyppiä M<sub>2</sub> sydämessä, alatyyppiä M<sub>3</sub> rauhasissa, sileässä lihaksessa ja verisuonten endoteelissä, alatyyppiä M<sub>4</sub> keuhkoissa ja striatumissa, ja alatyyppiä M<sub>5</sub> tietyillä alueilla aivojen kuorikerroksessa ja hippokampuksessa.
Lääkeaineiden välillä on eroja siinä, kuinka voimakkaasti ne vaikuttavat eri reseptoreihin. Esimerkiksi psykoosilääke klotsapiini salpaa voimakkaasti alatyyppejä M<sub>1-3</sub> ja M<sub>5</sub>, mutta sillä on agonistinen vaikutus alatyyppiin M<sub>4</sub> (2) ja presynaptisiin autoreseptoreihin (3), mikä selittää tämän muutoin antikolinergisen lääkeaineen "paradoksaalista" syljeneritystä lisäävää vaikutusta. Rasvaliukoiset lääkkeet (esim. skopolamiini) läpäisevät paremmin veri-aivoesteen kuin vesiliukoiset (esim. glykopyrrolaatti), mikä lisää sentraalisten antikolinergisten haittavaikutusten riskiä.
Antikolinergisen lääkevaikutuksen voimakkuus eri elimissä riippuu siis monista seikoista. Tässä artikkelissa pohditaan antikolinergisen lääkevaikutuksen merkitystä, tarkastellaan antikolinergisten haittojen hoitoa ja ehkäisyä, sekä kuvataan menetelmiä, joilla antikolinergisten vaikutusten voimakkuutta voidaan mitata. Tietoa voidaan soveltaa erityisesti kliinisissä lääketutkimuksissa, mutta soveltuvin osin myös käytännön potilastyössä.
Mikäli lääkitys aiheuttaa potilasta häiritseviä antikolinergisia haittavaikutuksia, hoitavan lääkärin tulee pienentää lääkeannosta tai, mikäli mahdollista, harkita lääkkeen vaihtamista toiseen, vähemmän antikolinergiseen valmisteeseen. Potilaan tulee huolehtia riittävästä nesteen saannista suun kuivumisen ja ummetuksen ehkäisemiseksi (4). Etenkin vanhuksilla liian vähäinen juominen on yleistä.
Suun kuivumista voi lievittää syljeneritystä stimuloivilla pastilleilla ja suuvesillä. Vähentynyt syljeneritys altistaa hammassairauksille ja siksi potilasta tulee kannustaa hyvään suuhygieniaan ja säännöllisiin hammaslääkärin tarkastuksiin. Asteittainen kuidun lisääminen ruokavalioon helpottaa usein ummetustaipumusta, mutta laksatiivien tai peräruiskeiden pitkäaikaista käyttöä tulee välttää (4). Vaikeita virtsaamisongelmia voidaan hoitaa perifeerisesti vaikuttavalla kolinergisella lääkkeellä (5).
Vastaanotolla tulisi muistaa kysellä potilailta lääkehoidon aikana ilmaantuneista haittavaikutuksista ja -tuntemuksista. Potilaan kokemien antikolinergisten vaikutusten määrää ja voimakkuutta voidaan arvioida luotettavasti mm. UKU-arviointilomakkeen avulla (6). Se sisältää viisi kysymystä, jotka kartoittavat erityisesti antikolinergisia haittavaikutuksia ja tuntemuksia (ks. taulukko «Antikolinergisen lääkevaikutuksen mittausmenetelmiä.UKU-arviointilomakkeen (6) antikolinergista lääkevaikutusta kartoittavat kysymykset merkitty lihavoituina....»2). Kutakin vaikutusta arvioidaan neliportaisella asteikolla, jossa "0" tarkoittaa, että kyseistä vaikutusta ei esiinny, ja "3" että vaikutus on hyvin voimakas.
Mitä tahansa potilaan aistimaa oiretta ja tuntemusta voidaan - yleensä varsin luotettavasti - arvioida myös ns. VAS (visual analogue scale) -kaavakkeilla (7). Potilas piirtää oireen vaihteluväliä esittävälle, sata millimetriä pitkälle janalle merkin siihen kohtaan, joka kuvaa hänen senhetkistä tuntemustaan. Janan ääripäät sisältävät toisilleen vastakkaiset subjektiiviset tuntemukset eli suun kuivumisen osalta esim. ei koskaan/hyvin usein. Merkin etäisyys millimetreinä janan vasemmasta reunasta antaa numeroarvon väliltä 0-100 oireen/tuntemuksen voimakkuudelle tai esiintymistiheydelle
Antikolinergisen lääkkeen aiheuttamaa akkommodaatiohalvausta (sykloplegia) voidaan arvioida määrittämällä lähin etäisyys, johon potilas pystyy tarkentamaan katseensa, sekä hänen kykynsä tarkentaa kaukaisuuteen (8).
Sydämen sykkeen kiihtyminen saattaa merkitä antikolinergista lääkevaikutusta, mutta myös lisääntynyttä sympaattisen hermoston aktiivisuutta. Sen sijaan sykkeessä tapahtuva suuritaajuinen (>= 0,15 Hz) vaihtelu kuvaa lähes yksinomaan parasympaattista säätelyä (9). Nopean sykevaihtelun analysoiminen tietokoneella EKG-tallenteista tarjoaakin käyttökelpoisen tavan mitata antikolinergisen lääkkeen vaikutusta sydämessä (10). Tällä menetelmällä voidaan arvioida sydämen vagaalista tonusta jopa tavallisista kymmenen sekunnin mittaisista EKG-rekisteröinneistä (11).
Antikolinergista aktiivisuutta veressä mitataan radioreseptorimääritysmenetelmällä (12). Siinä seeruminäyte lisätään rotan aivojen kudoshomogenaattiin, joka on leimattu muskariinireseptoreihin kiinnittyvällä tritioidulla QNB-ligandilla. Mitä enemmän seerumissa on antikolinergisiä aineita, sitä enemmän kudokseen sitoutunut merkkiaine syrjäytyy. Tämän syrjäytymisen määrää verrataan sitten tunnettujen atropiiniannosten aiheuttamaan syrjäytymiseen. Menetelmällä on tutkittu mm. antikolinergisten lääkkeiden farmakokinetiikkaa (13,14) ja eri lääkeaineiden yhdessä aiheuttamaa antikolinergista kuormitusta potilailla (15,16).
Perifeeristä antikolinergista lääkevaikutusta on usein määritetty mittaamalla joko stimuloitua tai stimuloimatonta syljeneritystä (17). Syljeneritystä voidaan stimuloida pureskelemalla parafiinia tai tiputtamalla kielelle sitruunahappoa. Erittyneen syljen määrää mitataan yleensä ns. tamponimenetelmällä, jossa kolme puuvillatukkoa punnitaan, asetetaan suuhun (yksi kielen alle ja kaksi sivuille korvasylkirauhasten kohdalle), kerätään pois tietyn ajan kuluttua ja punnitaan uudelleen (18). Sylkeä on mahdollista kerätä myös sylkirauhasten kohdalle asetettavilla keräyslaitteilla (19).
Antikolinergisen lääkkeen aiheuttama silmäterän laajentuminen (mydriaasi) voidaan havaita mittaamalla mustuaisen läpimitta pimeässä infrapunapupillometrillä (20). Antikolinergisyys ilmenee myös mustuaisen valorefleksin hidastumisena ja vaimentumisena (21).
Hienerityksen vähentymistä on mitattu menetelmällä, jossa sormi kastetaan rautakloridi-etanoliliuokseen, kuivataan ja asetetaan tanniinihapolla käsitellylle kromatografiapaperille kolmeksi minuutiksi (22). Paperille jäävän sormenjäljen värin voimakkuus kuvaa hienerityksen määrää. Hikirauhasten toimintaa voidaan arvioida myös mittaamalla ihon konduktanssia sormiin ja otsan iholle asetettavilla elektrodeilla (23).
Olemme itse soveltaneet sykevaihteluanalyysia mm. atropiinin ja glykopyrrolaatin vaikutuksen yksilölliseen farmakokineettis-farmakodynaamiseen mallintamiseen (24,25). Näissä tutkimuksissa mittasimme suuritaajuista sykevaihtelua toistetuista viisiminuuttisista EKG-tallenteista.
Veri-aivoesteen läpäisevät, sentraalisesti vaikuttavat antikolinergiset aineet voivat joko lamata keskushermoston kolinergista säätelyä, mikä ilmenee uneliaisuutena, hämmentyneisyytenä ja muistihäiriöinä, tai aiheuttaa paradoksaalisen kiihtymystilan, jossa oireina ovat levottomuus, hallusinaatiot ja sekavuus. Useissa tutkimuksissa on havaittu yhteys seerumin antikolinergisen aktiivisuuden ja kognitiivisten toimintojen heikentymisen välillä (26). Neuropsykologisilla testeillä voidaan tutkia lääkehoidon aikaisia muutoksia mm. oppimiskyvyssä ja muistissa (27), mutta nämä tutkimusmenetelmät eivät ole spesifisiä antikolinergiselle lääkevaikutukselle, vaan tuloksiin vaikuttaa myös potilaan sairaus (erityisesti psykiatrinen tai neurologinen) ja monet muut lääkitykseen liittymättömät tekijät.
Käytännön potilastyötä tekevän lääkärin on hyvä muistaa, että varsinaisten antikolinergien (taulukko «Antikolinergisia lääkeaineita ja niiden käyttöaiheita....»1) lisäksi muidenkin ryhmien lääkeaineet voivat aiheuttaa merkittäviä antikolinergisia haittoja. Nämä vaikutukset eivät suinkaan ilmene samanlaisesti tai yhtä voimakkaasti kaikissa kolinergisesti hermotetuissa elimissä, vaan lääkkeiden välillä on eroja. Jotkin antikolinergiset vaikutukset, kuten delirium, näön hämärtyminen, vaikea virtsaumpi tai ummetus, saattavat olla potilaalle hyvinkin hankalia ja jopa vaarallisia. Vastaanotolla onkin syytä kysyä aktiivisesti potilailta lääkehoidon aikana ilmaantuneista haittavaikutuksista. Tässä voi tarvittaessa käyttää apuna mm. VAS-arviota tai UKU-kyselylomaketta (6).
Antikolinerginen lääkitys heikentää sydämen parasympaattista säätelyä, mikä ilmenee vähentyneenä sykevaihteluna (10). Vähäisen sykevaihtelun taas on havaittu ennustavan mm. rytmihäiriöriskiä ja sydäninfarktin jälkeistä kuolleisuutta (28). Tämän vuoksi erityisesti sydänpotilaiden kohdalla tulee suhtautua vakavasti antikolinergien parasympatolyyttiseen sydänvaikutukseen. Tavallisen EKG:n automaattinen sykevaihteluanalyysi voi ehkä tulevaisuudessa auttaa tämän vaikutuksen arvioinnissa (11).
Vaikka lääke ei sitoutuisi perifeerisiin reseptoreihin, se saattaa aiheuttaa antikolinergisia vaikutuksia sentraalisten säätelymekanismien kautta. Tästä on hyvä esimerkki depressiolääkkeenä käytetty reboksetiini. Se ei sitoudu muskariinireptoreihin in vitro, mutta on aiheuttanut potilaille yllättäen virtsaamisvaikeuksia, jopa virtsaumpea. Sykevaihteluanalyysissä reboksetiinin antikolinerginen vaikutus on selvästi osoitettavissa (29).
Antikolinergistä lääkevaikutusta voidaan mitata useilla toisiaan täydentävillä menetelmillä. Radioreseptoritekniikalla tutkitaan veren antikolinergistä aktiivisuutta (12). Suun kuivuus, vähentynyt hikoilu, mydriaasi ja sykloplegia kertovat erityisesti muskariinireseptorialatyyppiin M<sub>3</sub> kohdistuvasta lääkevaikutuksesta, kun taas suuritaajuisen sykevaihtelun vähentyminen kuvaa M<sub>2</sub>-reseptoriantagonismin voimakkuutta (1). Sentraalisten antikolinergisten haittavaikutusten ilmaantuminen viittaa siihen, että lääke pystyy kulkeutumaan veri-aivoesteen läpi ja vaikuttamaan aivoissa yleisiin M<sub>1</sub>-tyypin reseptoreihin.
Kliinisissä lääketutkimuksissa radioreseptorimääritysmenetelmällä on tutkittu antikolinergisten lääkeaineiden farmakokinetiikkaa (13) ja sykevaihteluanalyysillä annos-vastesuhdetta (24,25). Kun objektiivisiin mittausmenetelmiin yhdistetään arvio potilaan kokemien subjektiivisten antikolinergisten oireiden voimakkuudesta (taulukko «Antikolinergisen lääkevaikutuksen mittausmenetelmiä.UKU-arviointilomakkeen (6) antikolinergista lääkevaikutusta kartoittavat kysymykset merkitty lihavoituina....»2), voidaan saada hyvinkin tarkka kuva lääkkeen "antikolinergisestä profiilista".
Anticholinergic agents have widespread therapeutic indications in clinical medicine. In addition, certain other drug groups such as neuroleptics, antidepressants and antihistamines possess distinct anticholinergic properties that reduce tolerance and compliance. Some anticholinergic influences, e.g. the impairment of cardiac parasympathetic regulation, urinary retention, blurred vision and delirium, can be very harmful and even dangerous to the patient. In this paper, we describe the basic principles of the measurement of anticholinergicity in blood, salivary flow, pupillary light reflex, accommodation ability, sweating and rapid heart rate variability. By combining subjective ratings of anticholinergic effects to these objective measurements of antimuscarinic activity, a researcher can obtain a detailed anticholinergic profile of the drug in question. A clinician should be aware of the commonness of anticholinergic adverse effects and inquire of his/her patients systematically about them with the aid of a questionnaire or a rating scale.
| Vaikuttava aine | Käyttöaiheet |
|---|---|
| Atropiini | Elvytys (asystolia), anestesian esilääkitys, lihasrelaksaation yhtydessä esiintyvät kolinergiset oireet, |
| antikoliiniesteraasimyrkytys, keratiitti, iriitti, sykliitti, mydriaasin ja sykloplegian aikaansaaminen, | |
| taittovirheiden tutkiminen | |
| Biperideeni | Parkinsonin tauti, neuroleptisten aineiden aiheuttamat ekstrapyramidaalioireet |
| Glykopyrrolaatti | Anestesian esilääkitys, lihasrelaksaation yhtydessä esiintyvät kolinergiset oireet, vagusperäinen bradykardia, ruoansulatuskanavan toiminnalliset häiriöt |
| Hyoskiini /skopolamiini | Ruoansulatuskanavan toiminnalliset häiriöt, sappiteiden, haiman, virtsateiden ja synnytinelinten spastiset tilat, matkapahoinvointi, toiminnallisten ja elimellisten spasmien erotusdiagnostiikka kuvantamistutkimuksissa, iriitit |
| Ipratropium | Krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet, riniitti |
| Klidinium | Ruoansulatuskanavan toiminnalliset häiriöt, urogenitaaliset spasmit ja dyskinesiat, ärtynyt rakko, dysmenorrea |
| Oksibutyniini | Tiheävirtsaisuus, virtsaamispakko, virtsainkontinenssi, yöllinen vuoteenkastelu (yli 5-vuotiailla lapsilla) |
| Oksitropiini | Krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet |
| Orfenadriini | Lihaskouristukset, -jäykkyys ja -vammat, prolaboituneet nikaman välilevyt, torticollis, fibrosiitti ja lumbago |
| Solifenasiini | Yliaktiivisesta virtsarakosta johtuva pakkoinkontinenssi tai tihentynyt virtsaamistarve ja virtsapakko |
| Syklopentolaatti | Mydriaasin ja sykloplegian aikaansaaminen |
| Tiotropium | Keuhkoahtaumatauti |
| Tolterodiini | Epästabiili virtsarakko, johon liittyy voimakas ja tihentynyt virtsaamistarve tai pakkoinkontinenssi |
| Tropikamidi | Mustuaisen laajentaminen (esim. silmänpohjien tutkimista varten) |
| Trospium | Tiheävirtsaisuus, virtsaamispakko, virtsainkontinenssi |
| Elin/kudos | Antikolinerginen vaikutus | Mitattava suure | ||
|---|---|---|---|---|
| Subjektiivinen itsearviointi | ||||
| Veri | - | QNB-ligandin syrjäytyminen | ||
| muskariinireseptoreista | ||||
| Sylkirauhanen | Kuiva suu | Erittyvän syljen määrä | ||
| Vähentynyt syljeneritys | ||||
| Silmä | Mydriaasi, mustuaisen valorefleksin | Mustuaisen läpimitta, | ||
| hidastuminen ja vaimentuminen, sykloplegia, | mustuaisrefleksi, akkommodaatiokyky | |||
| näön hämärtyminen | Akkommodaatiohäiriöt | |||
| Hikirauhanen | Kuiva iho | Sormen hikoilu, ihon konduktanssi | ||
| Sydän | Tiheälyöntisyys, vähentynyt suuritaajuinen sykevaihtelu | Syketaajuus, suuritaajuinen (>= 0,15 Hz) | sykevaihtelu | |
| Sydämentykytys / tiheälyöntisyys | ||||
| Suolisto | Vähentynyt motiliteetti ja tonus | Ummetus | ||
| Virtsarakko | Detrusor-lihaksen lamaantuminen, trigonuksen | Virtsaamishäiriöt | ||
| ja sulkijalihaksen supistuminen |