Kroonisen haimatulehduksen diagnostiikka ja lääkehoito

Patogeneesi ja etiologia

Kroonisen haimatulehduksen insidenssi vaihtelee 5-7/100 000 vuodessa (1,2). Kehittyneissä maissa 60-70 % kroonisesta haimatulehduksesta selittyy alkoholin käytöllä. Oleellista kroonisen haimatulehduksen kehittymisessä on alkoholin käytön määrä ja kesto. Ruotsalaisen tutkimuksen mukaan 101-250 grammaa alkoholia viikossa käyttävien haimatulehduksen riski oli 1,5. Riski lisääntyi 11:een niillä, jotka käyttivät yli 250 grammaa viikossa (3). Ensimmäiset oireet tulevat vasta 6-12 vuoden alkoholin käytön jälkeen. Alkoholin aiheuttama krooninen haimatulehdus on yleisempi miehillä. Sairastumisen ikähuippu on 35-45-vuotiaana (4).

Alkoholin käytön lisäksi myös haimatiehyen kaventuma voi johtaa krooniseen haimatulehdukseen. Tavallisimmin kaventuman aiheuttavat trauman jälkeinen arpi, pseudokysta, toiminnallinen muutos haimatiehyen sfinkterissä tai periampullaarinen kasvain. Pancreas divisum, jossa haimatiehyt laskee ahtaamman pienen papillan kautta pohjukaissuoleen, saattaa aiheuttaa kroonisen haimatulehduksen (5). Tällaisten rakenteellisten tekijöiden aiheuttama haiman vajaatoiminta saattaa korjaantua, mikäli tukos saadaan avatuksi (4).

Autoimmuunitauteihin, kuten primaariseen biliaariseen kirroosiin, Sjögrenin oireyhtymään ja sklerosoivaan kolangiittiin, liittyy muutoksia haiman anatomiassa ja toiminnassa. Vajaatoiminta on yleensä lievää (6). Haiman vajaatoimintaa esiintyy myös harvinaisessa autoimmuunipankreatiitissa (7). Joillakin potilailla saattaa taustalla olla metabolinen poikkeavuus, kuten hyperlipidemia tai hyperkalsemia. Kystiseen fibroosiin liittyy krooninen haimatulehdus. Huonosti tunnettua trooppista haimatulehdusta esiintyy Afrikassa ja Aasiassa, siihen tyypillisesti liittyy haiman vajaatoiminta ja diabetes. Tämä on nuorten tauti (8). Noin kolmasosalle kroonisesta haimatulehduksesta ei löydy selitystä, jolloin puhutaan idiopaattisesta kroonisesta haimatulehduksesta. (9), toisaalta tiedetään haiman toiminnan heikkenevän myös iän myötä ilman muita kroonisen haimatulehduksen ilmentymiä (10). Tavallisimmat kroonisen haimatulehduksen aiheuttajat on kuvattu taulukossa «Kroonisen haimatulehduksen aiheuttajia....»1.

Kroonisen haimatulehduksen patogeneesi on tuntematon. On kiistelty siitä, onko ensin akuutti haimatulehdus, joka kroonistuu, vai ensin taudin krooninen muoto, johon kehittyy akuuttivaiheita. Haimatulehduspotilaita hoitaneille kliinikoille molemmat tapaukset ovat tuttuja. On viitteitä siitä, että runsas alkoholin käyttö aiheuttaa haimavaurion, joka ei kuitenkaan läheskään aina johda haimatulehdukseen (11). Toisaalta geneettiset mutaatiot etenkin haiman omassa trypsiini-inhibiittorissa saattavat olla yhteydessä haimavaurion kehittymiseen (12). Toisaalta taas alkoholin muokkaamalla tulehdusvasteella saattaa olla oleellinen osa kliinisen haimatulehduksen kehittymisessä.

Whittcomb on koonnut yhdeksi teoriaksi akuutin ja kroonisen haimatulehduksen teorian, jonka mukaan useat geneettiset ja ympäristötekijät ovat avainasemassa sen kehittymisessä ja kliinisessä kuvassa. Kuitenkaan ei vielä täsmällisesti tiedetä, miksi osa alkoholin käyttäjistä saa kroonisen haimatulehduksen (13).

Haima erittää eksokriinisesti runsaasti yli tarpeen ruoansulatusentsyymejä. Normaalisti haima erittää vuorokaudessa kahdeksan grammaa proteiinia, joista suurin osa on ruoansulatusentsyymejä. Normaali absorptio säilyy, vaikka eritys vähenee jopa alle yhden gramman (14). Kroonisen haimatulehduksen aiheuttamassa haiman vajaatoiminnassa imeytymishäiriöoireet ilmaantuvat vasta taudin myöhäisessä vaiheessa (15).

Endokriininen haiman vajaatoiminta ilmaantuu suhteellisen myöhään, koska krooninen haimatulehdus jättää Langerhansin saarekkeet melko koskemattomiksi. Noin kymmenelle prosentille potilaista, joilla on alkoholin aiheuttama krooninen haimatulehdus, kehittyy diabetes mellitus (16).

Kliininen kuva

Krooniselle haimatulehdukselle on tyypillistä jatkuva potilaan yleistilan heikkeneminen. Subkliininen vaihe kestää vaihtelevan ajan, jonka jälkeen esiintyy jaksottaisia ylävatsakipuja, jotka voivat säteillä vyömäisesti selän puolelle ja ilmaantuvat ruokailun jälkeen. Kipuun liittyy usein pahoinvointia ja oksentelua. 10-20 %:lla potilaista krooninen haimatulehdus on kivuton, mutta silti heillä saattaa olla diabetes, keltaisuutta tai imeytymishäiriö. Rasvaripuli ja painonlasku ilmaantuvat taudin edenneessä vaiheessa, mutta osa potilaista saattaa olla hyvin niukkaoireisia (15). Haiman eksokriinisesta ja endokriinisesta kapasiteetista 80-90 % on tuhoutunut ennen kuin diabetes tai imeytymishäiriö ilmaantuvat (4). Haiman eksokriinisen ja endokriinisen vajaatoiminnan ilmaantuminen riippuu etiologiasta: idiopaattisessa muodossa eksokriininen ja endokriininen vajaatoiminta kehittyy myöhemmin kuin alkoholin aiheuttamassa kroonisessa haimatulehduksessa (15). Krooniseen haimatulehdukseen liittyy lisääntynyt kuolleisuus: jopa viidesosa menehtyy haimatulehduksen komplikaatioihin (17). Osalle potilaista (4 %) kehittyy haimasyöpä kahdenkymmenen vuoden kuluessa kroonisen haimatulehduksen toteamisesta (18).

Diagnostiikka

Kroonisen haimatulehduksen diagnostiikka perustuu oireisiin, haiman toimintakokeisiin ja kuvantamistutkimuksiin. Tiehyissä sijaitsevat haimakalkit ovat kroonisen haimatulehduksen patognominen löydös. Taudin krooninen kalsifioiva muoto viittaa alkoholin aiheuttamaan haimatulehdukseen. Transabdominaalinen kaikututkimus ja tietokonetomografia (kuva 1) näyttävät haiman laajentumisen, haimatiehyen leventymisen ja pseudokystat; näiden tutkimusten sensitiivisyys vaihtelee 60-90 % ja spesifisyys 80-90 % riippuen taudin asteesta (19).

Endoskooppinen haimatiehytkuvaus (ERCP) on kroonisen haimatulehduksen diagnostiikassa ja hoidon suunnittelussa kultainen standardi. Sillä voidaan löytää tiehytmuutokset ja luokitella ne lievään, keskivaikeaan ja vaikeaan (20). Endoskooppinen kaikututkimus saattaa korvata osittain ERCP:n, koska sillä voidaan nähdä niin tiehyt- kuin parenkyymimuutokset. Magneettikolangiografia (kuva 2) on hyvä menetelmä ilman endoskooppiseen kanylointiin liittyvää haimatulehdusriskiä, mutta se ei kykene löytämään alkuvaiheen sivutiehytmuutoksia (21). Laskimonsisäisen sekretiinistimulaation avulla tiehytmuutokset tehostuvat magneettikuvauksessa.

Laboratoriokokeissa seerumin amylaasi ja lipaasi voivat olla normaalit tai hieman suurentuneet. Suorassa haiman sekretiinistimuloidussa eritystestissä todetaan vähentynyt haimanesteen ja bikarbonaattien eritys pohjukaissuoleen. Käytännön diagnostiikassa edellä mainitut tutkimukset ovat vaikeita suorittaa, eivätkä ne ainakaan sovellu avoterveydenhuoltoon. Yksinkertaisin koe on ulosteen elastaasi-1:n mittaus kertanäytteestä epäiltäessä kroonista haimatulehdusta. Testi on helppo ja soveltuu rutiinikäyttöön. Haiman huomattavasta reservistä johtuen sekään ei paljasta alkuvaiheen kroonista haimatulehdusta. Aiemmin epäsuorana kokeena käytetty ulosteen kymotrypsiinimääritys on huonompi, ja sen tulosta häiritsee mahdollinen käytetty entsyymikorvaushoito (22).

Harvinaisessa autoimmuunipankreatiitissa osalla potilaista havaitaan seerumin autovasta-aineita ja suurentuneet IgG-luokan immunoglobuliinit (23), mutta varma diagnoosi perustuu transduodenaalisesti endoskoopisen kaikututkimuksen avulla otettavaan biopsiaan ja siinä nähtävään tyypilliseen histologiaan. Taulukossa «Kroonisen haimatulehduksen diagnostiset selvittelyt....»2 on suositus tutkimusten jakamisesta avoterveydenhuollon ja erikoissairaanhoidon välillä. Erotusdiagnostiikassa on tärkeää sulkea pois muut ylävatsavaivoja aiheuttavat sairaudet.

Hoito

Kroonisen haimatulehduksen edetessä aliravitsemus on yleistä. Aliravitsemus on myös tärkeimpiä ennustavia tekijöitä: sen vaikeusaste korreloi suoraan komplikaatioiden esiintymiseen. Ruoansulatushäiriö on taudin myöhäinen komplikaatio, ja kroonisen haimatulehduksen etiologia vaikuttaa sen ilmaantumiseen. Ruoansulatushäiriö ilmaantuu alkoholin käytön vuoksi sairastuneille 6-7 vuotta aikaisemmin kuin muiden syiden vuoksi krooniseen haimatulehdukseen sairastuneille (24). Alkoholin käytön lopettamisella on suotuisa vaikutus kroonisen alkoholipankreatiitin taudinkuvaan. Alkoholista pidättyminen vähentää kipuja ja haiman eksokriininen toiminta säilynee pitempään (25).

Ravitsemushoito

Säännölliset ateriat ovat ravitsemushoidon perusta. Aterioiden täytyy sisältää riittävä määrä energiaa hiilihydraatteina, proteiinina ja rasvana. Hiilihydraattien määrää voi olla syytä rajoittaa vain, mikäli potilaalle on kehittynyt diabetes. Proteiinia pitäisi ruokavaliossa olla 1,0-1,5 grammaa painokiloa kohti vuorokaudessa. 30-40 % energiamäärästä olisi saatava rasvana, joka on yleensä hyvin siedetty määrä, jos osa on kasvirasvaa (24). Potilaat sietävät huonosti suuria aterioita, joten hoitomyöntyvyyden kannalta on hyvä jakaa ne 5-6 kertaan vuorokaudessa. Painon lasku on suhteessa rasvan pilkkoutumishäiriöön. Rasvaripuli ilmaantuu, kun 90 % haiman eksokriinisesta toiminnasta on menetetty (25,26). Ruokavalion rasvan rajoittaminen vähentää rasvaripulin määrää. Toisaalta on nähty, että mikäli on käytössä riittävä entsyymikorvaushoito, optimoivat ruokavalion suuri rasva- ja proteiinipitoisuus rasvan imeytymistä (27). Näin ollen vähärasvaista ruokavaliota ei voida yleisesti suositella näille potilaille.

Keskipitkäketjuisten triglyseridien (medium chain triglycerides eli MCT) avulla voidaan korjata potilaan ravitsemustilaa ja vähentää rasvaripulia, koska triglyseridit imeytyvät sellaisenaan ilman hydrolyysiä. MCT-öljy ei enää paranna rasvojen imeytymistä riittävän entsyymikorvaushoidon yhteydessä (28), ja koska MCT-öljy on pahanmakuista ja voi aiheuttaa sivuvaikutuksia, hyvä entsyymikorvaushoito voi tehdä sen tarpeettomaksi. Runsasta kuitumäärää tulee välttää, koska kuitu voi estää entsyymien imeytymistä. Rasvaliukoisten vitamiinien (A, D, E, K) ja B₁₂-vitamiinin imeytyminen on yleensä huonontunut, jonka vuoksi niiden korvaushoito on aiheellinen, jos em. vitamiinien pitoisuus seerumissa on pieni (6).

Entsyymikorvaushoito

Kroonista haimatulehdusta sairastavan potilaan entsyymikorvaushoito on aiheellinen, mikäli potilaalla todetaan oireinen haiman eksoriinisen toiminnan heikkeneminen. Entsyymikorvaushoito saattaa myös vähentää kipuja. Rasvan imeytymishäiriö saattaa altistaa munuaiskiville, joten potilaille, joilla esiintyy rasvaripulia, hyperoksaluriaa ja munuaiskiviä, on aiheellista aloittaa entsyymisubstituutio (29).

Aiemmin käytössä olleet haimaentsyymivalmisteet eivät kestäneet mahalaukun hapon vaikutusta, joten niillä saatiin huono hoitovaste (30). Yleisimmät nykyään käytettävät entsyymivalmisteet sisältävät sian haimasta eristettyä haimaentsyymisekoitusta. Enterokapselien päällysteen ansiosta mahalaukun matalan pH:n inaktivoiva vaikutus lipaasiin estetään. Enterokapselien sisällä olevat rakeet kulkeutuvat synkronisesti aterian mukana ohutsuoleen, jolloin tabletteja tarvitaan vähemmän ja saadaan siten parempi hoitomyöntyvyys (31). Fungaaliset (Aspergillus niger tai Rhizopus arrhizus) lipaasit eivät ole olleet yhtä tehokkaita kuin sian haimasta eristetyt valmisteet (32).

Haiman eksokriinista vajaatoimintaa sairastavan on aterioiden yhteydessä otettava riittävän suuri lipaasiannos. Pääaterioilla tarvitaan 25 000-40 000 IU lipaasia ruoansulatushäiriön estämiseksi. Välipaloilla 10 000 IU lipaasia on yleensä riittävä määrä (30). Mikäli ei saavuteta riittävää hoitovastetta, vaan oireita esiintyy, pitää annosta suurentaa 2-3-kertaiseksi. Kuitenkaan 75 000 IU:ta lipaasia aterian yhteydessä ei tule ylittää mahdollisten sivuvaikutusten takia. Amylaasin ja proteaasin korvaaminen ei ole yhtä tärkeää hoidon tehon kannalta. Tavallisimmissa haimaentsyymivalmisteissa on 8 000-60 000 IU:ta amylaasia ja 10 000-100 000 IU:ta proteaasia (33). Nämä entsyymivalmisteet on otettava ruoan kanssa yhtä aikaa, jotta ravintoaineet ja entsyymit sekoittuisivat riittävästi imeytymisen turvaamiseksi. Mikäli annosta joudutaan suurentamaan, on tärkeää tarkistaa hoitomyöntyvyys ja selvittää mahdolliset muut samankaltaisia oireita aiheuttavat sairaudet.

Vaikka ulosteen kymotrypsiinimääritys toimii huonosti kroonisen haimatulehduksen diagnostiikassa, voidaan hoitomyöntyvyys tarkistaa mittaamalla ulosteen kymotrypsiini; matala aktiivisuustaso viittaa riittämättömään entsyymikorvaushoitoon. Lyhytsuolioireyhtymä, bakteeriylikasvu ja muut suoliston imeytymiseen vaikuttavat sairaudet saattavat selittää hoidolle reagoimatonta rasvaripulia, joten entsyymikorvaushoitoon reagoimattomilla potilailla hoitokokeilu antibiootilla saattaa olla perusteltua (34).

Muut hoidot

Mahalaukun poistoleikkaus häiritsee haiman normaalia säätelyjärjestelmää, jolloin potilaalle saattaa kehittyä haiman eksokriininen vajaatoiminta. Nämä potilaat hyötynevät haimaentsyymivalmisteista (34).

Kystistä fibroosia sairastavan potilaan elinikä pitenee, mikäli haiman eksokriiniseen vajaatoimintaan käytetään entsyymikorvaushoitoa. Kystistä fibroosia sairastavilla lapsilla on kuvattu entsyymivalmisteen aiheuttamia fibrotisoivia paksusuolimuutoksia (35). Näitä muutoksia voi syntyä etenkin, jos käytetään enterokapseleita yhdessä tehokkaan haponeston kanssa (36).

Entsyymikorvaushoito ei pelkästään vähennä haiman vajaatoiminnasta johtuvia oireita, vaan sillä on saatu aikaan merkittävää elämänlaadun paranemista (37).

Kroonisen haimatulehduksen aiheuttaman kivun hoidossa ensilinjan hoitona on ei-operatiivinen lääkkeellinen tai endoskooppinen hoito. Lääkkeellinen hoito aloitetaan tulehduskipulääkevalmisteilla (parasetamoli tai NSAID). Seuraavassa vaiheessa voidaan lisätä lieviä opiaatteja (tramadoli), josta voidaan edetä tarvittaessa vahvempiin opiaatteihin (buprenorfiini, morfiini). Annos pitää sovittaa yksilöllisesti ja käyttää pienintä tarvittavaa määrää. Neurolepteista on kuvattu olevan hyötyä. Lääkehoidon suunnittelussa on aiheellista pitäytyä Maailman terveysjärjestön antamassa suosituksessa syöpäkivun hoidosta (38). Jos potilaalle joudutaan antamaan vahvempia opiaatteja, on aika harkita invasiivisten hoitojen vaihtoehtoja.

Kroonisen haimatulehduksen aiheuttamassa diabeteksessa tarvitaan pistosinsuliinia, koska hoito onnistuu harvoin tableteilla. Kunnollinen etsyymikorvaushoito saattaa parantaa myös endokriinisen hoidon tasapainoa (6).

Kortikosteroidit ovat tehokkaita autoimmuunipankreatiitin hoidossa. Hoitovastetta voidaan seurata serologisella vasteella, jos se on ollut poikkeava aluksi. Tällöin kortikosteroidiannosta voidaan pienentää vasteen mukaan. Samalla haiman ekso- ja endokriininen vajaatoiminta saattavat parantua (23).

Lopuksi

Kroonisen haimatulehduksen hoidossa on tärkeää lopettaa alkoholin käyttö. Eksokriinisessa vajaatoiminnassa energian saannista on huolehdittava. Ateriat on aiheellista jakaa useaan annokseen päivässä. Entsyymikorvaushoitona suositellaan yleisesti käyttämään enterokapseleita, jotka eivät ole herkkiä mahalaukun happamalle ympäristölle.

Kuva. Tyypillinen kroonisen haimatulehduksen tietokonetomografialöydös: parenkyymikalkit, atrofioitunut haima, laajentunut haimatiehyt ja pseudokysta.