Ennen raskausviikon 37 täyttymistä tapahtuva synnytys määritellään ennenaikaiseksi. Vuonna 2007 syntyi Suomessa THL:n tilaston mukaan 58 008 lasta ja heistä 2 942 (5,1 %) ennen raskausviikkoa 37. Ennenaikaisuuteen on useita syitä ja siihen liittyy vastasyntyneiden huomattava sairastavuus (1,2). Mitä varhemmin lapsi syntyy, sitä suurempi on sairastavuus.
Puoli vuosisataa sitten todettiin, että estämällä progesteronin vaikutus voidaan käynnistää synnytys (3). Tämän perusteella ajateltiin, että ennenaikaista synnytystä voidaan ehkäistä äitien progesteronihoidolla. Seuranneiden hoitoyritysten jäätyä jo historiaan on progesteronihoito viime vuosina jälleen saanut uutta huomiota. Tässä katsauksessa kerrotaan progesteronin vaikutuksesta kohtulihakseen ja pohditaan progesteronin käyttöä ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä.
Kuukautiskierron loppupuolella keltarauhaseksi muuttunut munarakkula jatkaa keltarauhashormonin, progesteronin, eritystä alkuraskauden ajan ylläpitäen raskautta. Seitsemännen raskausviikon jälkeen alkaa istukan merkitys progesteronin erittäjänä korostua ja keltarauhasen merkitys vähentyä (4).
Munasarjan ja keltarauhasen merkitys raskauden jatkumiselle on todistettu sekä eläin- että kliinisin kokein. MacDonald poisti naarashiirien munasarjat kolmantena hedelmöittymisen jälkeisenä päivänä ja totesi sitten, että päivittäinen progesteronihoito edesauttoi raskautta jatkumaan (5). Raskaana oleville naisille tehtiin yhdysvaltalais-suomalaisessa, vuonna 1973 julkaistussa tutkimuksessa, seitsemännen raskausviikon alkaessa laparotomia, jossa joko poistettiin keltarauhanen ja sidottiin munanjohtimet (n = 18) tai ainoastaan sidottiin munanjohtimet (n = 6). Naisista, joilta poistettiin keltarauhanen, osa (7/18) sai toimenpiteen jälkeen päivittäin progesteronipistoksen. Progesteronipistoksen saaneista tai heistä joilta keltarauhasta ei poistettu, kukaan ei saanut keskenmenoa. Sen sijaan keltarauhasensa ilman tätä progesteronikorvaushoitoa menettäneistä yhdestätoista naisesta seitsemän sai keskenmenon ja lopuilla neljälläkin oli uhkaava keskenmeno: kohtu supisteli ja kohdunsuu kypsyi (6).
Raskaus voidaan myös keskeyttää kumoamalla progesteronivaikutus. Progesteronin vastavaikuttajaa mifepristonia käytetäänkin lääkkeellisessä raskauden keskeytyksessä. Se sitoutuu progesteronireseptoreihin estäen progesteronin normaalit vaikutukset kohdun limakalvolla ja kohtulihaksessa. Raskaus voi keskeytyä jo mifepristonin vaikutuksesta, mutta yleensä on tarpeen yhdistää lääkitykseen kohdun supistuksia aikaansaava prostaglandiini, jonka tehoa kohtulihakseen se myös herkistää (7).
Useilla nisäkäslajeilla (mm. lampailla, lehmillä, hiirillä, kaniineilla, sioilla ja vuohilla) synnytystä edeltää emän veren progesteronipitoisuuden pieneneminen. Ihmisellä ja kehittyneemmillä kädellisillä näin ei kuitenkaan käy: progesteronin pitoisuus veressä säilyy ennallaan tai jopa suurenee, ollen loppuraskaudessa 10 000-24 000 ng/l (8,9,10). Täten äidin veren progesteronipitoisuus ei voi olla määräävä tekijä synnytyksen käynnistymiselle.
Progesteroni relaksoi kohtulihasta kokeellisessa asetelmassa, jossa lihaksen supistuminen aikaansaatiin oksitosiinilla (11), kohtulihasta synnytyksenkin aikana supistavalla hormonilla. Samankaltainen tulos saatiin asetelmassa, jossa seurattiin lihaksen spontaania supistelua (12). Progesteronin onkin todettu estävän oksitosiinin sitoutumista reseptoriinsa (13). Lisäksi se vaikuttaa kohtulihaksen supistumiselle tärkeisiin solujen välisiin liitoksiin estäen niiden muodostumista (14).
Progesteronireseptoreita on kahta päätyyppiä, reseptorit A (PR-A) ja B (PR-B). Nämä ovat saman geenin tuotteita. Reseptori A on PR-B:n lyhyempi muoto. Niiden toimintaa säätelevistä ns. aktivaatiotekijöistä osa sijaitsee molemmille yhteisellä geenialueella ja osa taas vain PR-B:tä koodaavalla alueella. Reseptori B välittää progesteronin vaikutukset ja PR-A estää niitä (8).
Reseptorien A ja B ilmentyminen kohtulihaksen alaosasta otetuissa näytteissä vaihtelee synnytyksen aikana. Niiden yhteismäärä on pienimmillään avautumisvaiheen alussa ja suurenee synnytyksen edetessä (15). Reseptori A:ta ei juuri ilmene kohtulihaksessa ennen synnytystä, mutta synnytyksen käynnistyttyä sitä ilmentyy voimakkaasti ja reseptorien A/B-suhde kasvaa (8,16). Synnytyksessä, joka ei etene, PR-A:n lähetti-RNA:ta ei ole kohtulihaksen alaosassa todettavissa (16) (kuvio 1). Lisäksi progesteronireseptorin toimintaa muokkaavien tekijöiden, ns. koaktivaattorien ja korepressorien, ilmentyminen kohtulihaksen yläosassa muuttuu synnytyksen käynnistyttyä (17). Synnytykseen näyttää siis liittyvän progesteronireseptorien ilmentymisessä ja säätelyssä sellaisia muutoksia, jotka vähentävät kohdun herkkyyttä progesteronille ja edesauttavat kohdun supistelua. Ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla ja heidän äideillään on myös todettu esiintyvän PR-geenin polymorfiaa (18).
Progesteronivaikutuksen vähenemisen on lisäksi todettu nivoutuvan estrogeenivaikutuksen voimistumiseen. Progesteronireseptorien A/B-suhteen kasvaessa estrogeenireseptori-alfan ilmentyminen lisääntyy, ja estrogeeni aikaansaa kohtulihaksen supistelua (8). Eläinkoehavaintoihin pohjautuen on myös esitetty, että progesteronin metabolia muuttuisi synnytystä edeltäen siten, että kohdussa olevien entsyymien johdosta se inaktivoituisi kohtulihaksessa paikallisesti (19).
Progesteronihoidossa on käytetty joko emättimeen annosteltua luonnollista progesteronia (puikko, kapseli tai geeli) tai 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattia lihakseen pistettävinä injektioina.
17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaatti on synteettinen valmiste, joka on Suomessa saatavissa erikoisluvalla. Toisin kuin luonnollisen progesteronin, 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaatin ei ole kokeellisessa asetelmassa todettu relaksoivan kohtulihasta. Sen sijaan suurilla pitoisuuksilla annosteltuna se yllättäen jopa lisäsi lihaksen supistelua (12). 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattiin on myös liitetty pieni, kuitenkin tilastollisesti ei merkitsevä keskenmenon riski, ja Yhdysvaltojen viranomaiset ovat kehottaneet varovaisuuteen lääkkeen käytössä (20,21).
Emättimeen annostellun luonnollisen progesteronin tehoa ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä on selvitetty kolmessa satunnaistetussa ja kaksoissokkoutetussa tapaus-verrokkitutkimuksessa (taulukko «Taulukko 1»1). Näistä kahdessa, progesteronihoidon hyötyä osoittavassa tutkimuksessa, aineistot ovat verrattain pienet (22,23) ja niistä toisessa tutkimuspopulaatio on heterogeeninen (22). Toisessa työssä ei ryhmien välillä todettu eroja vastasyntyneiden voinnissa (mm. aivoverenvuodot, RDS-tauti, neontaalikuolleisuus) (23) ja toisessa työssä ei vastasyntyneiden vointia huomioitu lainkaan (22). Toisessa työssä progesteronihoidon todettiin ehkäisevän ennenaikaista synnytystä naisilla, joilla oli todettu lyhentynyt (<=15 mm) kohdunkaula emättimen kaikututkimuksessa raskausviikoilla 20-25 tutkittuna (23). Tässä tutkimuksesta on kuitenkin kiinnitetty huomiota siihen, että siinä tehtiin tutkimuspopulaation (n = 250) löytämiseksi kaikututkimus emättimen kautta lisätutkimuksena 24 620 naiselle, jotka olivat saapuneet vatsan päältä tehtävään sikiön rakennekaikututkimukseen. Tästä on laskettu, että mikäli progesteronihoidolla voitaisiin tutkimustuloksen mukaisesti todella ehkäistä ennenaikainen synnytys, tulisi yhden ennenaikaisen synnytyksen ehkäisemiseksi tehdä emättimen kaikututkimus 650 naiselle (24).
Luonnollista progesteronia lumelääkkeeseen verranneista töistä suurimmassa ei progesteronihoidon todettu ehkäisevän ennenaikaista synnytystä. Tässä tutkimuksessa progesteronimäärä oli muita tutkimuksia pienempi, 90 mg, mutta kirjoittajat toteavat käytetyn geelivalmisteen vastaavan 600 mg puikon lääkemäärää. Ensisijaisen lopputulosmuuttujan (synnytys ennen raskausviikkoa 32) lisäksi tutkimuksessa tarkasteltiin toissijaisina lopputulosmuuttujina synnytystä ennen raskausviikkoja 25, 28 tai 37. Näissäkään muuttujissa ei todettu eroja progesteroni- ja lumeryhmien välillä eikä liioin vastasyntyneiden voinnissa (mm. Apgar pisteet, aivoverenvuodot, RDS-tauti, neontaalikuolleisuus) (25).
Cochrane-katsauksen mukaan 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattihoitoon liittyy pienentynyt riski sekä synnyttää ennen 37. raskausviikkoa että synnyttää alle 2 500 g:n painoinen lapsi. Lupaavalta vaikuttavan tuloksen lisäksi katsauksen tekijät muistuttavat, että tietoa hoidon mahdollisista haitoista ei juuri ole raportoitu eikä syntyneiden lasten pitkäaikaisterveydestä ole tietoa (26). Yhdessä työssä on tutkittu 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattia raskausaikanaan saaneiden äitien lasten terveyttä ja kehitystä leikki-iässä (mediaani 48 kk), eikä eroja altistuneiden (n = 194) ja altistumattomien (n = 84) välillä todettu (27). Cochrane-katsauksessa kiinnitetään edelleen huomiota näytön puutteeseen siitä, että 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattihoito ei kuitenkaan pienentäisi perinataalikuolleisuutta tai parantaisi vastasyntyneiden vointia (26), mikä raskauden keston pidentämisen tarkoitus loppujen lopuksi on.
Huomionarvoista myös on, että päivitettyyn Cochrane-katsaukseen mukaan otetuista töistä suurimmassa (n = 463), ja siten meta-analyysin progesteronihoidon hyötyä osoittavaan tulokseen eniten vaikuttaneessa työssä, on olennainen puute (28). Tämän 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattihoidon tehoa selvittäneen lumekontrolloidun tapaus-verrokkitutkimuksen satunnaistaminen oli epäonnistunut: verrokkiryhmään valikoitui naisia, joilla oli enemmän aiempia ennenaikaisia synnytyksiä kuin hoitoryhmään valikoituneilla. Ero ryhmien välillä oli merkitsevä. Kun aiempi ennenaikainen synnytys kiistatta on merkittävä riskitekijä uudelle ennenaikaiselle synnytykselle (1,2,29,30,31), oli tässä tutkimuksessa verrokkiryhmällä jo lähtökohtaisesti suurempi riski saada tutkimuksen päätetapahtuma. Kirjoittajien tulkintaan, että hoitoryhmän verrokkeja pitempi raskaudenkesto olisi 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattihoidon ansiota, on täten vaikea luottaa. Työtä onkin kritisoitu (32,33).
Pohjois-Amerikan gynekologijärjestö (American College of Obstetricians and Gynecologists) suosittaa progesteronihoidon käyttöä naisille, joilla on ollut aiempi ennenaikainen synnytys. (34). Hoidon asema ei kuitenkaan Yhdysvalloissakaan ole vakiintunut; hoidon käyttäjät käyttävät sitä laveasti erilaisin indikaatioin, ja käyttämättä jättävien joukko kaipaa lisää tietoa paitsi hoidon tehosta myös sen mahdollisista haitoista (35,36).
Ennenaikaisen synnytyksen taustalla pidetään yleisesti infektiota. Mitä ennenaikaisempi synnytys on, sitä todennäköisemmin taustalta löytyy infektio (1). Elovitz ja Mrinalini arvelivatkin synnytyksen viivyttämisen progesteronihoidon avulla saattavan olla jopa haitaksi. He päätyivät tekemään tutkimuksen, jossa hiirille aiheutettiin kokeellisesti kohtutulehdus ja annettiin joko 17-alfahydroksiprogesteronikaproaattia, medroksiprogesteroniasetaattia tai suolaliuosta. Kohtutulehdus aiheutti ennenaikaisen synnytyksen, jota sekä 17-alfahydroksiprogesteronikaproaatti että medroksiprogesteroniasetaatti - jälkimmäinen tehokkaammin - siirsivät vähintään 24 tunnilla. 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattiryhmässä eläviä poikasia syntyi vähemmän ja hiiriemojen sairastavuus ja kuolleisuus oli huomattava: yli puolet joko kuolivat tai täytyi huonovointisina lopettaa 24 tunnin kuluessa. Tutkijat pohtivat, että tämä ero kahden progestiinin välillä saattaisi johtua niiden mahdollisesti erilaisesta vaikutuksesta immuunivasteeseen (37).
Mainittakoon, että edellä esitellyssä Meis:n ym. tutkimuksessa todettiin 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattia saavassa hoitoryhmässä hieman enemmän sikiökuolemia kuin verrokkiryhmässä (2 % vs. 1,3 %). Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (28). Sikiökuolema on kuitenkin tapahtumana onneksi niin harvinainen, että tarvittaisiin huomattavasti suurempi aineisto, jotta tilastollinen teho hoidon vaikutuksesta siihen tulisi luotettavasti esiin.
Progesteronin merkitys raskauden jatkumiselle on kiistaton. Progesteronihoito ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä on ajatuksena vanha, ja se on viime vuosina noussut enenevän mielenkiinnon kohteeksi.
Steroidivaikutuksen mekanismia synnytyksen käynnistymisessä ei vielä perusteellisesti tunneta. Näyttö progesteronihoidon tehosta ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä on tällä haavaa ristiriitaista. Asia selkiytynee tulevaisuudessa, sillä kansainvälisiä tutkimuksia aiheesta on käynnissä toistakymmentä (38). Hoidon hyötyä arvioitaessa tulee ennen kaikkea kiinnittää huomiota siihen, parantaako se syntyvien lasten ennustetta.
Kiitän kirjastonhoitaja Raili Alannetta avusta kirjallisuuden hankkimisessa.
Kuvio 1. Progesteronireseptorien A (PR-A) ja B (PR-B) ilmentyminen kohtulihaksessa synnytyksen käynnistyttyä. Ennen synnytystä tai synnytyksessä, joka ei etene, progesteronivaikutuksen estävää PR-A:ta ei ilmene. Synnytyksen käynnistyttyä PR-A:n ilmeneminen, PR-A:n ja PR-B:n yhteismäärä ja PR-A/PR-B suhde kasvavat.