Ks. artikkelin pdf-versio «http://www.fimnet.fi/cl/laakarilehti/pdf/2017/SLL462017-2669.pdf»1 Lääkärilehden sivuilla (vaatii FiMnet-tunnuksen).
Sjögrenin oireyhtymän tunnusomaiset oireet, silmien ja suun kuivuminen, aiheutuvat kyynel- ja sylkirauhasten lymfosyyttivaltaisesta tulehduksesta ja toiminnan häiriöstä. Primaarinen Sjögrenin oireyhtymä esiintyy itsenäisenä. Sekundaarinen tautimuoto liittyy muihin autoimmuunisairauksiin kuten nivelreumaan, yleistyneeseen punahukkaan (SLE) tai systeemiseen skleroosiin (1). Jopa kolmasosalla nivelreumaa sairastavista voi esiintyä sekundaarisen Sjögrenin oireyhtymän oireita.
Oireyhtymä puhkeaa tavallisimmin 40-50 vuoden iässä, mutta voi ilmetä kaiken ikäisillä. 90 % sairastuneista on naisia. Primaarisen Sjögrenin oireyhtymän esiintyvyydeksi on eri tutkimuksissa saatu 0,02-3,3 %. Vaihtelu johtuu pääosin erilaisista diagnosointikriteereistä (2).
Sjögrenin oireyhtymän täsmällinen diagnostiikka ja erotusdiagnostiikka edellyttävät useiden erikoisalojen yhteistyötä. Potilas ohjataan useimmiten erikoissairaanhoitoon, mutta oireyhtymä voidaan diagnosoida myös perusterveydenhuollossa, mikäli paikalliset konsultaatiomahdollisuudet ovat riittävät (silmälääkäri, korvalääkäri, hammaslääkäri, reumatologi).
European League Against Rheumatism (EULAR) ja American College of Rheumatology (ACR) ovat vastikään julkaisseet oireyhtymälle uudet luokittelukriteerit (3) (taulukko 1 «»1).
Epäily Sjögrenin oireyhtymästä herää yleensä joko limakalvojen kuivumisen, ekstraglandulaarisen (avoeritteisten rauhasten ulkopuolisen) ilmentymän tai laboratoriolöydöksen perusteella (taulukko 2 «»2).
Kuivasilmäisyyttä esiintyy myös erillisenä ilmiönä ilman yleissairautta. Silmien tai suun limakalvojen kuivuminen voi liittyä myös normaaliin ikääntymiseen ja moniin lääkkeisiin, joten Sjögrenin oireyhtymän diagnoosi ei voi perustua pelkästään subjektiivisiin oireisiin. Diagnoosi edellyttää objektiivista näyttöä avoeritteisten rauhasten vähentyneestä toiminnasta ja/tai immunologisen aktiivisuuden merkkejä huulisylkirauhasbiopsiassa tai laboratoriokokeissa. Erotusdiagnostiikassa tulee sulkea pois muut samantyyppisiä oireita aiheuttavat sairaudet ja tilat (taulukko 3 «»3).
Kyynelneste-eritys mitataan Schirmerin imupaperitestillä, jossa käytetään kaupallista testiliuskaa. Testin tulos ≤ 5 mm/5 min jommassakummassa silmässä on poikkeava ja viittaa kuivasilmäisyyteen. Spesifisempiä Sjögrenin oireyhtymän silmätutkimuksia ovat side- ja sarveiskalvon värjäykset (Rose Bengal -värjäys, Lissamine Green- ja/tai fluoreseiinivärjäys) sekä kyynelnesteen stabiliteetin arviointi eli BUT-määritys (break-up time) (3). Niiden suorittamiseen tarvitaan silmälääkäriä.
Syljeneritystä voivat mitata suuhygienisti tai hammaslääkäri, mutta myös asiaan perehtynyt yleislääkäri. Stimuloimattoman syljenerityksen raja-arvona pidetään tulosta alle 1,5 ml/15 min.
Sylkirauhasten kaikututkimusta käytetään yhä enemmän apuna Sjögrenin oireyhtymän diagnostiikassa, vaikka se ei kuulukaan sairauden luokittelukriteereihin. Oireyhtymää sairastavalla voidaan todeta sylkirauhasten atrofioitumista tai epähomogeenisyyttä. Erityisesti sylkirauhaskasvainta epäiltäessä tarkempia tutkimuksia ovat MRI ja magneettisialografia (kuva 1 «»4) (4).
Huulisylkirauhasbiopsian ottaa yleensä korvalääkäri tai hammaslääkäri. Siinä todettu fokaalinen lymfosyyttinen sialadeniitti (vähintään yksi lymfosyyttifokus eli yli 50 lymfosyytin keräymä 4 mm2:ssä) on vahva viite Sjögrenin oireyhtymästä (5).
Oireyhtymää epäiltäessä tutkitaan myös autovasta-aineet eli reumatekijä sekä tuma- ja ENA-vasta-aineet (mukaan lukien SSA- ja SSB-vasta-aineet).
Ekstraglandulaarioireita ilmenee 30-70 %:lla primaarista Sjögrenin oireyhtymää sairastavista (6,7) - joskus jopa ensioireina. Sekundaarinen Sjögrenin oireyhtymä sen sijaan ilmenee yleensä limakalvojen kuivumisoirein.
Väsymys on tavallinen oire Sjögrenin oireyhtymässä (4). Joskus voi esiintyä myös lämpöilyä, mutta tämä on harvinaista ja lämpöilyn aiheuttajina tulee sulkea pois infektiot, lymfooma ja muut maligniteetit.
Iho-oireista yleisimpiä ovat ihon kuivuminen ja säärten purppuraihottuma, joka liittyy usein hypergammaglobulinemiaan. Tällöin histologisena löydöksenä voidaan todeta leukosytoklastista vaskuliittia. Myös urtikariaalinen pienten suonten vaskuliitti, vaskuliittihaavat, rengaspunoitus (annulaarinen eryteema) ja subakuutti kutaaninen lupus erythematosus -ihottuma ovat mahdollisia Sjögrenin oireyhtymän ihoilmentymiä (8).
Kylmäaltistuksessa tai emotionaalisessa stressissä voi esiintyä sormien ja/tai varpaiden pienten verisuonten supistumisherkkyyttä ja ihon kolmivaiheista värimuutosta (valkeneminen, sinerrys, punoitus).
Sjögrenin oireyhtymään voi liittyä myös kaula- tai muiden imurauhasten suurenemista. Tarvittaessa imusolmuke poistetaan kirurgisesti näytteeksi.
Niveloireet ilmenevät tavallisimmin ajoittaisina kipuina, harvemmin niveltulehduksina. Sjögrenin oireyhtymän artriitti ei yleensä ole erosiivinen eli se ei aiheuta röntgenkuvissa näkyviä nivelten syöpymiä. Myös lihaskivut ovat oireyhtymässä tavallisia, myosiitti sen sijaan harvinainen (9).
Ääreishermosto-oireita esiintyy noin 10-20 %:lla potilaista. Niistä tavallisin on sensorispainotteinen polyneuropatia, joka ilmenee raajojen kärkiosissa pistelynä, kihelmöintinä ja kosketustunnon heikkenemisenä (10,11). Paikallisia tai laaja-alaisia keskushermostomuutoksia ilmenee noin 5 %:lla oireyhtymää sairastavista.
Tavallisin hengitystie- ja keuhko-oire on kuiva ärsytysyskä. Myös hengenahdistus ja astman kaltaiset oireet ovat mahdollisia (4).
Sjögrenin oireyhtymään voi liittyä interstitiaalinen keuhkosairaus (ks. SLL 38/2017 s. 2077-2101), joka voidaan todeta histologisesti ja/tai keuhkojen ohutleike-tietokonetomografiassa. Keuhkofunktiotutkimuksissa voidaan todeta löydöksiä restriktiosta (8,12).
Hyvin harvinaisia oireyhtymään liittyviä keuhkomuutoksia ovat amyloidoosi, lymfooma, vaskuliitti ja keuhkoverenpaineen nousu sekä pleuriitti (1).
Munuaissairauteen viittaavia oireita primaarisessa tautimuodossa voivat olla väsymys, lihasheikkous, polyuria, polydipsia ja virtsatiekivikohtaukset (13). Tavallisin histologinen munuaislöydös on tubulointerstitiaalinen nefriitti, joka ilmenee Sjögrenin oireyhtymässä yleensä distaalisena renaalisena tubulaarisena asidoosina. Tällöin virtsan pH on korkea metabolisesta asidoosista huolimatta ja hypokalemiaa sekä lieväasteista munuaisten vajaatoimintaa saattaa esiintyä (13). Glomerulonefriitti ja munuaisvaskuliitti ovat oireyhtymässä harvinaisia.
Suun kuivuminen ja ruokatorven toimintahäiriöt voivat aiheuttaa nielemisvaikeuksia. Atrofista gastriittia on useammin kuin verrokeilla (14) ja keliakiaa jopa 15 %:lla potilaista (15). Myös akuuttia ja kroonista pankreatiittia ja autoimmuunihepatiittia esiintyy. Sjögrenin oireyhtymä on jopa 18-38 %:lla primaarista biliaarista kirroosia sairastavista (14).
Äidin SSA- ja SSB-vasta-aineisiin on kuvattu liittyvän hyvin harvinaisena ilmiönä sikiön sydämen johtoratahäiriöitä ja harvapulssisuutta. Tuoreessa meta-analyysissä johtoratahäiriöitä esiintyi 1,7 %:lla vauvoista, joiden äideillä SSA-vasta-aineet olivat positiiviset. Jos ensimmäisessä raskaudessa on syntynyt vauva, jolla on AV-blokki, häiriön kehittymisen riski seuraavassa raskaudessa on suurempi, noin 15 % (16).
Sjögrenin oireyhtymää sairastavilla saatetaan todeta lievää anemiaa, leukopeniaa tai trombosytopeniaa sekä suurentunut lasko. Hypersedimentaation taustalla on usein IgG:n kasvanut pitoisuus seerumissa. Myös positiivinen reumatekijä on tavallinen löydös. Sitä havaitaan noin 70-80 %:lla potilaista, kun taas spesifisemmin nivelreumaan liittyviä sitrulliinipeptidivasta-aineita todetaan vain 5-10 %:lla.
Positiiviset tumavasta-aineet ovat keskeinen löydös kaikissa systeemisissä sidekudossairauksissa. Niitä todetaan noin 70 %:lla Sjögrenin oireyhtymää sairastavista. Tumavasta-aineiden värjäytymiskuvio on oireyhtymässä yleensä speckled-tyyppinen (täplikäs). Jos tumavasta-aineet ovat positiiviset, jatkotutkimuksena tehdään tuman liukoisten vasta-aineiden (ENA-vasta-aineet) määritys: SSA-vasta-aineet ovat positiivisia 70-90 %:lla potilaista ja SSB-vasta-aineet 40-70 %:lla (17). Joskus harvoin SSA- ja SSB-vasta-aineet voivat olla positiiviset, vaikka tumavasta-aineet olisivat negatiiviset.
Aktiivisessa Sjögrenin oireyhtymässä saatetaan todeta myös seerumin C3- tai C4-komplementtipitoisuuksien pienentymistä tai kryoglobulinemiaa. Seerumin monoklonaalinen komponentti tai immunoglobuliinien kevytketjujen eritys saattavat viitata paitsi myeloomaan, myös Sjögrenin oireyhtymän immunologiseen aktiivisuuteen, ja olla riskitekijä non-Hodgkin-lymfooman kehittymiselle (18,19). Edellä mainittuja tarkempia immunologisia tutkimuksia tehdään erikoissairaanhoidossa tapauskohtaisesti.
Hoito- ja seurantalinjat päätetään yksilöllisesti sairauden ilmentymien ja vaikeusasteen mukaan. Jos primaarinen Sjögrenin oireyhtymä ilmenee lähinnä limakalvojen kuivumisoirein, hoidon tavoite on näiden elämänlaatuakin heikentävien oireiden hallinta. Ekstraglandulaarioireiden hoidon tavoitteena on taudin etenemisen estäminen kohde-elimissä. Tähän tarvitaan useimmiten systeemilääkitystä. Sekundaarisessa Sjögrenin oireyhtymässä noudatetaan perussairauden hoitolinjoja. Limakalvojen kuivumisoireet hoidetaan tarpeen mukaan paikallisesti. Taulukkoon 4 «»5 on koottu seurannassa huomioitavia näkökohtia.
Silmien kostutukseen käytetään keinokyyneleitä, silmävoiteita ja silmälamelleja. Suojasilmälaseistakin saattaa olla apua. Mikäli kuivumisoireet ovat hankalia, voidaan kyynelteihin asentaa silikonitulpat tai tehdä kyynelpisteiden sulku (20). Siklosporiinitipoilla on tehoa vaikeaan keratoconjunctivitis siccaan (20). Niiden määrääminen kuuluu silmälääkärille.
Säännölliset hammaslääkärillä ja suuhygienistillä käynnit ovat tarpeen, koska vähentynyt syljentuotanto lisää kariesriskiä. Kostuttavat geelit ja suihkeet sekä ksylitolipurukumi voivat lievittää suun kuivumisoireita. Myös pilokarpiini- ja sevimeliinitablettien tehosta on näyttöä (20,21). Pilokarpiinitablettien vasta-aiheita ovat mm. sulkukulmaglaukooma, vaikeahoitoinen astma ja sydämen vajaatoiminta. Suun hiivainfektiot hoidetaan joko paikallisesti tai tarvittaessa systeemilääkityksellä. Nenän limakalvoja hoidetaan A-vitamiinitipoilla ja emättimen limakalvoja liukastusvoiteilla ja paikallisesti käytettävällä estrogeenilla (4).
Äkillinen sylkirauhasturvotus saattaa rauhoittua itsekseen tai rauhasta kevyesti hieromalla, mutta mikäli siihen liittyy infektio, antibioottihoito on tarpeen. Jos turvotus jää pysyväksi, maligniteetin mahdollisuus tulee harkinnan mukaan sulkea pois kaiku- tai MRI-tutkimuksella ja ohutneulanäytteellä. Krooninen sylkirauhasturvotus saattaa Sjögrenin oireyhtymää sairastavalla aiheutua MALT-lymfoomasta (4).
Niveloireiden hoitoon käytetään ensilinjan lääkkeinä tulehduskipulääkkeitä ja hydroksiklorokiinivalmisteita (20,22). Avoimessa tutkimuksessa hydroksiklorokiini pienensi merkitsevästi laskoa ja seerumin IgG-pitoisuuksia (23). Sicca-oireisiin sillä ei kuitenkaan näytä olevan tehoa (6).
Synoviitteja voidaan hoitaa paikallisin kortisonipistoksin. Lyhytaikaisesti voidaan käyttää myös glukokortikoidia pienellä annoksella ja tarvittaessa metotreksaattia (20,22,24). Primaarisessa Sjögrenin oireyhtymässä sekä infliksimabi että etanersepti ovat osoittautuneet tehottomiksi (25,26) eikä TNF-modulaattoreita suositella (22). Nivelreumaan liittyvässä sekundaarisessa tautimuodossa sen sijaan noudatetaan perussairauden hoitolinjoja.
Tuki- ja liikuntaelinoireiden sekä väsymyksen hoidossa on hyvä kiinnittää huomiota myös yleis- ja lihaskunnosta huolehtimiseen (27). Säännöllisen liikunnan on todettu liittyvän lievempiin subjektiivisiin oireisiin (28). Dehydroepiandrosteronilla (DHEA) ei näytä olevan tehoa väsymykseen (29), joten sen käyttöä Sjögrenin oireyhtymässä ei suositella (22).
Raynaud´n oireen hoidossa keskeistä on suojata sormet ja varpaat kylmältä sekä tapaturmilta ja välttää tupakointia. Tarvittaessa voidaan käyttää verisuonia laajentavia lääkkeitä kuten kalsiumsalpaajia.
Keuhko-oireita voidaan helpottaa avaavilla suihkeilla tai glukokortikoidisuihkeilla. Interstitiaalista keuhkosairautta hoidetaan glukokortikoidilääkityksellä ja tarvittaessa solunsalpaajilla, lähinnä atsatiopriinilla tai mykofenolaattimofetiililla (20).
Distaalista renaalista tubulaarista asidoosia hoidetaan natriumbikarbonaatilla tai kaliumsitraatilla. Glomerulonefriitissä hoitopäätökset perustuvat histologisiin löydöksiin. Lääkityksenä käytetään glukokortikoidia ja solunsalpaajia, joita saatetaan joskus tarvita myös tubulointerstitiaalisen nefriitin hoidossa (13).
Vaskuliiteissa esimerkiksi vaikeisiin neurologisiin oireisiin tarvitaan glukokortikoideja suurina annoksina sekä solunsalpaajia kuten atsatiopriinia tai mykofenolaattia. Henkeä uhkaavissa tilanteissa tarvitaan jopa syklofosfamidia. Mononeuritis multiplexin ja kroonisen tulehduksellisen demyelinoivan polyneuropatian hoidossa saatetaan myös antaa immunoglobuliinia laskimoon (20). Myosiitteihin käytetään glukokortikoideja keskisuurella tai suurella annoksella ja tarvittaessa metotreksaattia tai atsatiopriinia steroidia säästävänä lääkityksenä.
Biologisista hoidoista anti-CD20-vasta-aine rituksimabi vaikutti aluksi lupaavalta Sjögrenin oireyhtymässä (30), mutta satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa merkitsevää tehoa päävastemuuttujaan ei saatu (31). Myös epratutsumabista, belimumabista ja abataseptista on tehty pieniä tutkimuksia (32-34), ja monia muitakin tutkimuksia on käynnissä (35).
Biologisten hoitojen indikaatiot Sjögrenin oireyhtymässä eivät kuitenkaan ole vakiintuneet. Lähinnä hoidot voivat tulla kyseeseen tapauskohtaisesti vaikeassa, muuhun hoitoon vastaamattomassa systeemisessä tautimuodossa (20). Käyttö on tällöin myyntiluvasta poikkeavaa.
Sjögrenin oireyhtymää sairastavilla esiintyy tavallista useammin muitakin autoimmuunisairauksia. Seurannassa onkin hyvä ottaa huomioon esimerkiksi kilpirauhasen vajaatoiminnan ja keliakian mahdollisuus (taulukko 4). Moniin systeemisiin sidekudossairauksiin liittyy sekundaarisen Sjögrenin oireyhtymän kuivumisoireita, mutta primaarinen Sjögrenin oireyhtymä ei yleensä kehity nivelreuman tai muun systeemisen sidekudossairauden suuntaan.
SSA/B-vasta-ainepositiivisen äidin raskautta on syytä seurata kaikututkimuksin, ja sikiön pulssi on syytä mitata viikoittain viikolta 16 alkaen. Jos todetaan viitteitä sydäntulehduksesta, sitä hoidetaan deksametasonilla (7). Retrospektiivisten tutkimusten perusteella äidin käyttämä hydroksiklorokiinilääkitys saattaa estää AV-blokin kehittymistä (36), joten SSA/B-vasta-ainepositiivisen äidin ei ehkä kannata lopettaa sen käyttöä raskausaikana, jos aiemmassa raskaudessa sikiölle on kehittynyt blokki.
Jos oireet keskittyvät limakalvoille eikä viitteitä immunologisesta aktiivisuudesta ole todettavissa, Sjögrenin oireyhtymän eteneminen on yleensä hidasta (37). Riski sairastua imusolmukekasvaimiin, erityisesti MALT-lymfoomiin on suurempi kuin muulla väestöllä (38-40) ja selvästi suurempi primaarisessa kuin sekundaarisessa Sjögrenin oireyhtymässä (40). Lymfoomien riskitekijöitä ovat muun muassa krooniset sylkirauhasturvotukset, purppura, perifeerinen neuropatia, kryoglobulinemia, hypokomplementemia, paraproteinemia, lymfopenia ja suuri seerumin beeta-2-mikroglobuliinipitoisuus (1,9,18,19).
Yleensä Sjögrenin oireyhtymän diagnosointia koordinoi reumatologi. Suurimmalla osalla potilaista tauti ilmenee limakalvo-oirein, ja mikäli myöskään laboratoriokokeet eivät viittaa immunologiseen aktiivisuuteen, hoito ja seuranta voidaan toteuttaa perusterveydenhuollossa. Säännölliset käynnit hammaslääkärillä ja suuhygienistillä ovat tarpeen. Jos kostutustipat eivät riitä silmäoireiden hallintaan, tulee harkita silmälääkärin konsultaatiota muista hoitomahdollisuuksista.
Mikäli potilaalla on immunologiseen aktiivisuuteen viittaavia laboratoriolöydöksiä tai oireyhtymän vaikeita systeemisiä ilmentymiä (vaskuliitit, myosiitit, neurologiset oireet, munuaisaffisio, epäily lymfoproliferaatiosta, SSA/B-vasta-ainepositiivisuus raskauden aikana), immunosuppressiivisen lääkityksen tarvetta tulee arvioida erikoissairaanhoidossa.
Kiitokset korva-, nenä- ja kurkkutautien erikoislääkäri Saara Sillanpäälle sylkirauhasen magneettisialografiakuvasta (kuva 1).
Primary Sjögren´s syndrome (pSS) is a chronic rheumatic autoimmune disease characterized by lymphocyte infiltration of the lacrimal and salivary glands, leading to sicca symptoms in the eyes and mouth, respectively. In addition, pSS can also present as a systemic disease with a wide spectrum of extraglandular manifestations including fatigue and joint, muscle, dermatological, renal, pulmonary, neurological and gastrointestinal symptoms, as well as Raynaud´s phenomenon, lymphadenopathy and abundant autoantibody production. The first manifestation of pSS can thus also be something other than a typical sicca symptom.
Treatment decisions in pSS are based on the assessment of the presence and severity both of sicca symptoms and extraglandular manifestations. Sicca symptoms are treated symptomatically with local treatments whereas extraglandular symptoms may need treatment with glucocorticoids, hydroxychloroquine and immunosuppressants. The progression of pSS presenting mainly with sicca symptoms is usually slow, but pSS with several extraglandular features and signs of immunological activity is associated with an increased risk of non-Hodgkin´s lymphomas, in particular with MALT lymphomas.
New classification criteria for pSS have been presented in 2016 and several studies on biological treatments in pSS are ongoing.
