Ks. artikkelin pdf-versio «http://www.fimnet.fi/cl/laakarilehti/pdf/2018/SLL322018-1665.pdf»1 Lääkärilehden sivuilla (vaatii FiMnet-tunnuksen).
Ensimmäinen sukupolvi lapsena kantasolusiirtohoidon saaneita on pian 30-40-vuotiaita. Tarvitsemme pikaisesti tietoa siitä, miten vanheneminen vaikuttaa kantasolusiirtopotilaiden sairastavuuteen. Tavoitteena on ennakoida ja hoitaa myöhäisvaikutuksia niin, että potilaita voidaan auttaa elämään terveenä.
Lähes jokaisella kantasolusiirron saaneella lapsella on aiemmissa tutkimuksissa todettu ainakin yksi myöhäisvaikutus (1). Tuoreet tutkimustulokset viittaavat siihen, että iän karttuessa jälkivaikutukset lisääntyvät, mutta potilaat voivat myös vanhentua keskivertoa aikaisemmin. Vakavan sairauden puhkeaminen kiihdyttää ikääntymisprosessia, ja epäterveelliset elämäntavat nopeuttavat sitä edelleen. Samaan tapaan myös lapsuudessa syövän sairastaneilla nuorilla aikuisilla on raportoitu vanhuuden raihnaisuutta, jota terveillä aikuisilla tavataan vasta paljon myöhemmin (2).
Kantasolusiirtoa käytetään useiden suuren riskin hematologisen syöpien ja syöpäkasvainten sekä myös hyvänlaatuisten veritautien hoitona. Suomessa vuosittain arviolta noin 40 lasta saa kantasolusiirron. Viime vuosikymmeninä tehokkaat ensilinjan hoidot ovat vähentäneet kantasolusiirron tarvetta leukemioiden ja kiinteiden syöpäkasvainten hoidossa. Toisaalta allogeenisen eli toiselta ihmiseltä saadun kantasolusiirron käyttöaiheet ovat laajentuneet ja sitä käytetään lisääntyvästi immuunivajavuustilojen, metabolisten tautien ja perinnöllisten punasolupoikkeavuuksien hoidossa.
Allogeenisessa kantasolusiirrossa tarkoituksena on vaihtaa potilaan sairas luuydin terveen henkilön luuytimeen, jolloin itse kantasolusiirto toimii hoitona. Verisyöpien hoidossa siirretyillä soluilla on myös alloimmuunivaikutus jäljellä olevia pahanlaatuisia soluja vastaan. Esihoitona käytetyillä jättiannoksisilla solunsalpaajahoidoilla ja koko kehon sädehoidolla aiheutetaan luuydinlama ja samalla tuhotaan jäljelle jääneitä pahanlaatuisia soluja. Tämän jälkeen kudostyypiltään sopivalta luovuttajalta kerätyt kantasolut ruiskutetaan potilaaseen ja verisolujen tuotanto käynnistyy potilaan luuytimessä. Luovuttajana voi toimia sisarus, muu sukulainen tai rekisteriluovuttaja.
Autologisissa kantasolusiirroissa potilas saa itseltään aiemmin kerätyt pakastetut luuytimen kantasolut tai perifeerisestä verestä kerätyt kantasolut tukemaan hematologista toipumista jättiannoksisen solunsalpaajahoidon jälkeen. Kantasolusiirto on siis tukihoitoa. Solunsalpaajia jättiannoksin käytetään kiinteissä kasvaintaudeissa lisäämään annostehoa. Autologinen kantasolusiirto on käytössä suuren riskin neuroblastooman, Hodgkinin taudin, itusolukasvainten, imeväisten molemminpuolisen Wilmsin tuumorin sekä Ewingin sarkooman ja joidenkin aivokasvainten hoidossa.
Myöhäisvaikutuksien ilmaantumiseen vaikuttavat ennen kantasolusiirtoa syöpätaudin hoitoon saatu solunsalpaaja- ja sädehoito sekä kantasolusiirron esihoitona käytetyt jättiannoksinen solunsalpaajahoito ja mahdollinen koko kehon sädehoito. Herkkyyttä säde- ja solunsalpaajahoidon jälkivaikutuksille määrittävät myös geneettiset ominaisuudet.
Sädehoidon tiedetään olevan erittäin haitallista verisuonille. Se lisää myöhäisvaikutusten ilmaantumista erityisesti lapsipotilailla, ja siksi koko kehon sädehoitoa onkin pyritty vähentämään heidän hoidossaan. Sen tärkein aihe on akuutin lymfaattisen leukemian hoidossa tehtävä allogeeninen kantasolusiirto. Autologisissa kantasolusiiroissa koko kehon sädehoitoa ei enää käytetä.
Krooninen käänteishyljintä ja siihen liittyvä immuunivaje on merkittävin allogeenisen kantasolusiirron jälkeistä sairastavuutta lisäävä tekijä. Kroonista käänteishyljintää esiintyy eri aineistoissa 27-72 %:lla kantasolusiirron saaneista (3). Riskiä lisäävät luovuttajan ja vastaanottajan korkea ikä, akuutti käänteishyljintä, vastaanottajan herpesvirusinfektiot sekä luovuttajan naissukupuoli (3,4). Uusimpien tutkimusten mukaan naissukupuoli lisää vain synnyttäneiden luovuttajien riskiä (5). Krooninen käänteishyljintä aiheuttaa oireita iholla, limakalvoilla, silmissä, nivelissä, maha-suolikanavassa ja keuhkoissa.
Hormonipuutokset ovat tavallisia kantasolusiirron saaneilla. Kilpirauhasen vajaatoiminta on hormonaalisista myöhäisvaikutuksista yleisin (43 %). Se johtuu useimmiten kilpirauhaseen osuneesta sädehoidosta (6). Kasvuhormonivajausta todetaan koko kehon sädehoidon jälkeen (7). Kivesvaurio on todettavissa jopa 70 %:lla kantasolusiirron saaneista pojista (8). Siittiöitä tuottava siemenepiteeli vaurioituu herkemmin kuin testosteronia tuottavat Leydigin solut, ja murrosikä käynnistyy kantasolusiirron saaneilla pojilla yleensä spontaanisti. Siittiötuotanto voi toipua pitkän ajan kuluessa. Toipumiseen vaikuttavat kantasolusiirron esihoito, potilaan ikä, aika siirrosta sekä krooninen käänteishyljintä (8,9).
Munasarjojen alkumunarakkulat ovat herkkiä kantasolusiirtohoidolle. Munasarjoihin osunut sädehoito ja alkyloivat solunsalpaajat lisäävät munasarjavaurion riskiä. Munasoluvarasto pienenee fysiologisesti iän karttuessa, ja tämän vuoksi hyvin nuorena kantasolusiirtohoidon saaneilla puberteetti käynnistyy todennäköisimmin spontaanisti. Suurin osa tytöistä erityisesti koko kehon sädetyksen tai busulfaania sisältävän esihoidon jälkeen tarvitsee kuitenkin hormonikorvaushoitoa ylläpitämään kuukautiskiertoa myöhemmällä aikuisiällä, eikä raskaaksitulo ole mahdollista (10). Toisaalta aplastista anemiaa sairastavien tyttöjen hedelmällisyys on suuriannoksista syklofosfamidia sisältävän esihoidon jälkeen yleensä normaali ja he synnyttävät terveitä täysiaikaisia vauvoja (4,11,12).
Koko kehon sädehoitoon liittyvä hypogonadismi on riskitekijä myös osteoporoosille ja luukadolle (13,14). Sädehoito vaikuttaa myös suoraan luuhun. Luun kasvu hidastuu, mineraalitiheys vähenee ja murtuma- ja osteonekroosiriski kasvaa.
Myöhäisille keuhkokomplikaatioille altistavat keuhkoinfektiot, solunsalpaajat ja sädehoidon aiheuttamat keuhkovauriot sekä käänteishyljintään liittyvä immunologinen keuhkovaurio. Keuhkotilavuuden ja diffuusiokapasiteetin pienenemistä sekä kroonista keuhkoja ahtauttavaa sairautta esiintyy 15-40 %:lla kantasolusiirron saaneista (15,16).
Sydän- ja verisuonitautien riski kasvaa kantasolusiirtopotilaiden vanhetessa (17). Riskiä lisäävät sydän- ja verisuonitautien klassiset riskitekijät, jotka ovat yleisiä lapsena kantasolusiirron saaneilla (18,19). Jopa 10 %:lla on pitkäaikaisseurannassa todettu metabolinen tauti, kuten tyypin 2 diabetes (9 %), dyslipidemia (7 %) ja hypertensio (7 %) (1). Antrasykliinejä saaneilla on erityinen myöhäisen sydänlihasvaurion riski. Mikäli rintakehän alue on lisäksi altistunut sädehoidolle, sydämen vajaatoiminnan riski lisääntyy entisestään (20).
Toisen syövän ilmaantuvuudeksi on lapsena kantasolusiirron saaneilla raportoitu 3-10 % (1,21,22). Yleisimmät sekundaariset syövät ovat kantasolusiirron jälkeinen lymfoproliferatiivinen sairaus (posttransplant lymphoproliferative disease, PTLD), hematologiset syövät (akuutti myelooinen leukemia, myelodysplastinen oireyhtymä) ja kiinteät kasvaimet (karsinoomat, sarkoomat, keskushermoston kasvaimet) (23).
Normaali vanhenemisprosessi ilmenee kaikissa elinjärjestelmissä. Sydämen minuuttitilavuus kääntyy laskuun kolmenkymmenen ikävuoden jälkeen ja keskiverenpaine nousee kymmenen ikävuoden jälkeen. Ikääntyessä suonten ateroskleroosi kiihtyy, hengityskaasujen vaihto huononee, vitaalikapasiteetti pienenee, jäännöstilavuus kasvaa ja uloshengityksen virtaus heikkenee. Munuaisten glomerulussuodos vähenee ja verensokeritaso kohoaa. Munasarjojen ikääntymisen merkkinä naisten vaihdevuodet ilmaantuvat 45-55 vuoden iässä. Luuntiheys on huipussaan 20 vuoden iässä ja alkaa sitten fysiologisesti pienetä. Ihossa tapahtuu epidermiksen surkastumista, dermaalisen kollageenin jäykistymistä, elastiinin kalkkeutumista ja verisuonien vähenemistä. Iho menettää nuorekkuuden ja kimmoisuutensa. Lihassoluja surkastuu ja kehon lihasmassa pienenee. Niveliin ilmaantuu kulumia. Nivelmuutokset ja vähentynyt lihasmassa heikentävät vanhenevan ihmisen liikkumista ja vähentynyt aktiivisuus kiihdyttää vanhenemismuutoksia (24).
Ennenaikaisella vanhenemisella tarkoitetaan fysiologisten vanhenemisen merkkien ilmaantumista tavallista aiemmin. Akuutti sairaus tai vaikea elämäntapahtuma kiihdyttävät vanhenemisprosessia aiheuttamalla sairauksia ja vähentämällä fyysistä aktiivisuutta. Altistuminen DNA:ta vaurioittaville tekijöille ja geneettiset sairaudet, jotka heikentävät DNA:n korjausmekanismeja, kiihdyttävät myös vanhenemista (25). Vanhenemista edistäviin elämäntapoihin voimme itse vaikuttaa. Vähäinen liikunta, tupakointi ja paljon sokereita ja rasvaa sisältävä ruokavalio kohottavat verenpainetta ja johtavat valtimoiden seinämän jäykistymiseen ja ateroskleroosin kehittymiseen sekä verisuoniston ennenaikaiseen vanhenemiseen (26).
Telomeerit ovat kromosomien päitä suojaavia rakenteita, joiden lyheneminen liittyy normaaliin ja nopeutunut lyheneminen ennenaikaiseen vanhenemiseen. Telomeerit parantavat genomin stabiliteettia ja DNA:n korjautumista. Niiden pituutta pidetäänkin vanhenemisen biologisena merkkinä.
Telomeerit lyhenevät solun jakautuessa. Telomeerin saavutettua kriittisen lyhyyden solu menettää jakaantumiskykynsä eivätkä kudoksen korjausmekanismit enää toimi normaalisti. Se johtaa kudoksen toiminnan vajaukseen ja kroonisiin sairauksiin, kuten diabetekseen, syöpäkasvaimiin ja sydän- ja verisuonisairauksiin (24). Rasva-aineenvaihdunnan häiriöiden, tulehduksen, suuren painoindeksin, kohonneen verenpaineen, diabeteksen, tupakoinnin, runsaan alkoholinkäytön ja vähäisen fyysisen aktiivisuuden on todettu olevan yhteydessä telomeerien lyhenemiseen (25,27-29).
Solutasolla vanhenemiseen liittyy myös steriili tulehdustila, jonka mittareita ovat veren CRP, IL-6, TNF ja immuunisolujen sytokiinitasot (30). Kroonisen tulehdustilan uskotaan aiheuttavan ja kiihdyttävän insuliiniresistenssin, diabeteksen, kohonneen verenpaineen, ateroskleroosin ja sydän- ja verisuonitautien ilmaantumista (2,31).
Vanhenemiseen liittyviin elinmuutoksiin yhdistyy raihnaisuus. Vaikka kronologinen ja biologinen ikä ovat yleensä yhteydessä, samanikäisten terveys tai toimintakyky voi olla merkittävästi erilainen. Lapsuuden syövästä selviytyneet nuoret aikuiset raportoivat huonoon fyysiseen kuntoon liittyviä oireita, kuten hengästymistä rasituksessa, väsymistä ja vähäistä osallistumista fyysisiin aktiviteetteihin, yhtä paljon kuin heitä paljon vanhemmat henkilöt. Tämä viittaa syövästä selviytyneiden nuorten raihnaisuuteen ja ennenaikaiseen vanhenemiseen (32-35). Omissa tutkimuksissa selvitimme raihnaisuuden esiintymistä lapsuuden suuren riskin neuroblastooman vuoksi autologisen kantasolusiirron saaneilla nuorilla aikuisilla. Löydökset olivat samansuuntaisia, ja erityisesti lapsena koko kehon sädehoidon saaneet olivat merkittävästi raihnaisempia kuin ikävakioidut verrokit (36). Koko kehon sädehoito ei kuulu neuroblastooman nykyhoitoon, vaan sen käyttö lapsipotilailla rajoittuu allogeenisiin kantasolusiirtohoitoihin.
Raihnaisuuden merkkejä ovat lihasmassan vähentyminen, lihasvoiman ja kestävyyden väheneminen, tasapainon huononeminen ja kävelyn hidastuminen sekä vähäinen fyysinen aktiivisuus (2). Standardoitu raihnaisuuden määritelmä ennustaa vanhusten vammautumisen, kaatumisen, laitostumisen, sairaalahoitoon joutumisen ja ennenaikaisen kuoleman riskiä (37).
Raihnaisuuden esiastetta kuvastaa standardoidun raihnaisuuden kahden kriteerin täyttyminen. Jos kriteereistä täyttyy kolme tai useampia, henkilö on raihnainen (taulukko «»1). Omassa tutkimuksessamme raihnaisuus oli merkittävästi yleisempää autologisen kantasolusiirron saaneilla potilailla kuin terveillä ikä- ja sukupuolivakioiduilla verrokeilla (47 % vs. 0 %) (36). Potilaista 42 %:lla lihasmassa oli merkitsevästi vähentynyt ja 53 %:lla oli todettavissa vähäinen energiankulutus, hidastunut juoksunopeus ja heikkous. Potilailla telomeerit olivat merkitsevästi lyhentyneet ja CRP oli suurentunut verrokkeihin verrattuna.
Osoitimme tutkimuksissamme, että kantasolusiirron saaneilla on erityinen ennenaikaisen vanhenemisen ja siihen liittyvään verisuonten ateroskleroosin, munasarjojen vajaatoiminnan, verenpainetaudin ja raihnaisuuden riski. Lapsuudessa kantasolusiirron saaneiden seuranta pitää suunnitella niin, että vanhenemiseen liittyvät sairaudet tunnistetaan ajoissa. Myöhäisvaikutusten seurantaan olisi hyvä liittää standardoitu raihnaisuuden testaus, jotta riskipotilaat saadaan ohjatuksi neuvontaan, tutkimuksiin ja hoitoon. Aikuisikäisten potilaiden pitkäaikaisseurannan järjestämistä helpottavat vuonna 2015 kaikkiin yliopistosairaaloihin perustetut jälkiseurantapoliklinikat, joiden vastuulla on lapsena ja nuorena syöpään sairastuneiden potilaiden neuvonta sekä seulontatutkimukset (38).
Lapsuudessa kantasolusiirron saaneita on tärkeää ohjata aktiivisesti terveellisiin elämäntapoihin, tupakoinnin välttämiseen ja kuntoiluun. Elämäntavat ovat merkittävä sydän- ja verisuoniterveyteen ja raihnaisuuteen vaikuttava tekijä, johon potilas voi itse vaikuttaa. Hänelle pitää painottaa, että huolehtimalla lihasmassasta, treenaamalla voimaa ja nopeutta ja pysymällä fyysisesti aktiivisena hän voi estää uupumusta ja hidastaa vanhenemista. Sama pätee meihin kaikkiin.
The first generation of survivors of paediatric hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is now entering middle age. Exposure to DNA damaging agents and irradiation in connection with HSCT in childhood are known to accelerate ageing. Adult survivors have an increased risk of premature ovarian failure, early atherosclerosis and frailty.
Allogeneic stem cell transplantation is used in haematological malignancies, malignant solid tumours, non-malignant haematological diseases, immune deficiencies and inborn errors of metabolism. Autologous HSCT is used to support haematological recovery after high-dose therapy in some high-risk solid tumours and to avoid irradiation in small children and infants.
Very long-term late effects after HSCT in childhood include cardiovascular morbidity, early vascular ageing, atherosclerosis, ovarian failure and premature menopause and frailty. Most of these symptoms are commonly seen in the ageing general population. The premature ageing or frailty phenotype is defined when three or more of the following five criteria are fulfilled: unintentional loss of muscle mass, self-reported exhaustion, weakness, slow walking and low physical activity.
The survivors of paediatric HSCT require regular follow-up in adulthood. A healthy lifestyle, non-smoking and physical activity should be advocated among all survivors since lifestyle choices can influence frailty status and cardiovascular health.
