Ks. artikkelin pdf-versio «http://www.fimnet.fi/cl/laakarilehti/pdf/2019/SLL402019-2215.pdf»1 Lääkärilehden sivuilla (vaatii FiMnet-tunnuksen).
Natriumuraatin välittämä kihti on tunnetuin taudinkuvista, joita niveliin ja niitä ympäröiviin kudoksiin kertyvät epäorgaaniset kiderakenteet voivat aiheuttaa. Emäksisiä kalsiumfosfaattiyhdisteitä (erityisesti hydroksiapatiittia) tavataan varsinkin periartikulaarisissa rakenteissa, mm. jänteissä ja bursissa. Parhaiten tunnettu esimerkki tästä on supraspinatuksen kalkkitendiniitti. Myös oksalaatti- ja kortikosteroidikiteet voivat välittää niveltulehduksen.
Kalsiumpyrofosfaatti (CPP) -kertymiä esiintyy pääasiassa nivelensisäisissä rakenteissa. Niihin liittyvät taudinkuvat on esitetty taulukossa (taulukko 1 «»1). Yleisin ilmentymä on suurten nivelten kuvantamistutkimuksissa todettava kondrokalsinoosi. Sitä voi esiintyä sekä nivelpintojen lasirustossa (hyaline cartilage) että nivelkierukoiden syyrustossa (fibrocartilage) (kuva 1 «»2).
Oireinen CPP-kertymäsairaus voi olla akuutti artriitti (valekihti), jonka käynnistää kiteiden vapautuminen nivelen sisään. Krooninen CPP-artropatia muistuttaa joko artroosia tai se voi olla oireiltaan seronegatiivisen polyartriitin kaltainen (1,2). CPP-kertymiä voidaan todeta myös pehmytkudoksissa ja tukirangan alueella. Tällöin taudinkuvat saattavat olla yllättäviä (3-5).
Natriumuraatti-, kalsiumfosfaatti- ja CPP-kiteisiin liittyvät kliiniset oireet voivat olla samankaltaisia, sillä kaikkia kertymiä tavataan sekä intra- että periartikulaarisissa rakenteissa.
Tässä katsauksessa kuvaamme CPP-kertymäsairauden taudinkuvan, diagnostiikan ja hoidon. Esitämme myös kolme potilastapausta.
Potilas on 77-vuotias nainen, jonka molempiin polviin oli asennettu tekonivelet nivelrikon takia yli 10 vuotta aiemmin.
Potilaan ranteet kipeytyivät ja turposivat verhojen ripustamisen jälkeen. Sairaalan päivystyspoliklinikalla todettiin rannenivelten synoviitit ja molempien polvien turvotus.
Punktionäytteessä vasemmasta polvesta oli leukosyyttejä 18 202 x 106/l (91 % neutrofiilejä), ja näytteessä todettiin CPP-kiteitä. C-reaktiivinen proteiini (CRP) oli 81 mg/l ja reumaserologia negatiivista.
Käsien natiiviröntgenkuvissa todettiin kondrokalsinoosia (kuva 2 «»1). Ranneniveliin laitettiin 40 mg metyyliprednisolonia. Punktionäytteitä niistä ei saatu. Työdiagnoosi oli valekihti ja kotiin määrättiin lyhyt peroraalinen prednisoni-kuuri.
Kolmen viikon kuluttua potilas lähetettiin uudestaan sairaalan päivystyspoliklinikalle väsymyksen ja poikkeavien laboratorioarvojen takia. Hb oli 96 g/l, CRP 120 mg/l ja lasko 84 mm/h. Potilaalle aloitettiin suonensisäinen antibioottihoito, ja hänet otettiin osastolle.
Ranteissa ja molemmissa polvinivelissä oli turvotusta. Polvipunktionäytteiden leukosyyttimäärät olivat 18 658 ja 20 819 x 106/l, mutta kiteitä ei nyt todettu. Bakteerinäytteet olivat jatkuvasti negatiiviset. Ranteet hoidettiin paikallisesti kortisonilla, ja potilaalle aloitettiin antireumaattinen yhdistelmälääkitys (prednisoni, hydroksiklorokiini, metotreksaatti).
Kolmen kuukauden kuluttua ajanvarauspoliklinikan kontrollissa nivelten tila oli aivan rauhallinen. Lasko oli 9 mm/h ja CRP 4 mg/l. Puolen vuoden remission jälkeen prednisoni- ja metotreksaattilääkitys lopetettiin. Polvet turposivat kuitenkin uudestaan. Tällä kertaa punktionäytteessä oli 33 194 leukosyyttiä x 106/l (neutrofiilejä 88 %) eikä kiteitä todettu. Metotreksaatti- ja prednisonilääkitys aloitettiin uudestaan. Nivelten tila rauhoittui, ja yhdistelmälääkitystä jatkettiin.
Potilas on 75-vuotias nainen, jolla on verenpainetauti ja hyperlipidemia. Nivelrikko-oireet olivat vaivanneet pitkään erityisesti suurissa nivelissä.
Vasempaan polveen asennettiin tekonivel. Kuukauden kuluttua leikkauksesta molemmat ranteet turposivat. CRP oli 141 mg/l. Potilaalle aloitettiin suonensisäinen antibioottihoito, ja hänet otettiin osastolle.
Rannenivelten punktiossa todettiin CPP-kiteitä, ja röntgenkuvissa oli CPP-artropatiaan sopivia muutoksia (kuva 3 «»4). Ranneniveliin laitettiin 40 mg metyyliprednisolonia, ja potilas kotiutettiin oireenmukaisella lääkityksellä (analgeetti ja tulehduskipulääkitys tarpeen mukaan). Seurannassa vasempaan nilkkaan tehtiin tripleartrodeesi.
Myöhemmässä polikliinisessä arviossa potilaalla todettiin laaja-alaiseen krooniseen CPP-artropatiaan sopivat oireet ja löydökset. Kipuja oli polvissa, olkapäissä, nilkoissa ja sormien pikkunivelissä. Oikeassa jalkaterässä oli tarkkarajaisia kystia tarsometatarsaalinivelissä (kuva 3 «»4). Aktiivista artriittia tai vaihtelevia akuutteja niveltulehdusvaiheita ei todettu, ja tulehdusarvot olivat normaalit. Oireenmukaista lääkitystä jatkettiin.
Potilas on 72-vuotias nainen. Toiseen polveen oli asennettu tekonivel, ja kaularangassa oli todettu spondyloosimuutoksia. Potilas saapui sairaalan päivystyspoliklinikalle ambulanssilla kovan niskakivun takia. Kipujen takia hän ei päässyt ylös sängystä omatoimisesti. Oire tulkittiin niskalihasperäiseksi, ja potilas voitiin kotiuttaa kivun hoidon jälkeen.
Kahden päivän kuluttua hän hakeutui jatkuvan kovan niskakivun takia ambulanssilla uudestaan sairaalan päivystyspoliklinikalle. Kuumetta oli 38,5 astetta ja CRP oli 156 mg/l. Päivystystutkimuksena suoritetussa kaularangan tietokonetomografiassa (TT) todettiin runsaasti diskusdegeneratiivisia muutoksia, mutta ei paravertebraalista turvotusta.
Potilas otettiin osastolle ja hänelle aloitettiin suonensisäinen antibioottihoito. Kaularangan TT:n jälkilausunnon mukaan C1- ja C2-nikamien alueella todettiin kalkkeumia, ja diagnoosiksi ehdotettiin valekihtiä (kuva 4 «»5). Antibioottihoito lopetettiin, ja lääkitykseksi aloitettiin prednisoni annoksella 40 mg x 1. Kotiutettaessa pahimmat niskakivut alkoivat helpottaa, ja CRP oli 20 mg/l.
Ajanvarauspoliklinikan kontrollissa kahden viikon kuluttua lasko ja CRP olivat jo normaalit. Prednisonin annosta pienennettiin, ja lääkitys lopetettiin kuukauden kuluessa.
Suurten nivelten natiiviröntgenkuvissa todettava kondrokalsinoosi on harvinainen alle 60-vuotiailla (6). Muutokset yleistyvät iän mukana siten, että niitä on jo 44 %:lla yli 85-vuotiaista (7). Oireisen CPP-artropatian esiintyvyyttä ei tarkasti tunneta, mutta sen arvellaan länsimaissa ainakin iäkkäämmällä väestöllä olevan useiden prosenttien luokkaa.
Ikä ja nivelrikko ovat CPP-kertymäsairauden suurimpia riskitekijöitä. Niihin liittyvät etiopatogeneettiset mekanismit tunnetaan puutteellisesti. Keskeinen tekijä CPP-kertymien muodostumisessa on kondrosyyttien tuottama epäorgaanisen pyrofosfaatin ylimäärä. Näillä potilailla myös CPP-kiteitä hajottavien pyrofosfataasien pitoisuudet ovat pienentyneet. CPP-kertymäsairauden riskiä lisäävät myös nivelten traumat ja leikkaukset.
Jos CPP-kertymäsairaus todetaan nuorelta potilaalta, tulisi huomioida taudin harvinaiset periytyvät muodot tai taustalla olevan metabolisen sairauden mahdollisuus. Familiaalista tautia esiintyy pyrofosfaattia solunulkoiseen tilaan kuljettavan ANK-transmembraanikuljettajaproteiinin mutaatioissa, jotka johtavat nivelnesteen suurentuneeseen pyrofosfaattipitoisuuteen (8).
Näissä taudeissa kehittyy jo nuorella iällä runsas kondrokalsinoosi, joka edeltää laaja-alaisia kliinisiä ilmentymiä. Tämä tukee CPP-kiteiden patogeneettistä merkitystä nivelvaurioiden synnyssä. Kondrokalsinoosia esiintyy myös harvinaisessa hypofosfatasiassa, joka johtuu kudosepäspesifisen alkalisen fosfataasin mutaatioista.
CPP-kertymiin liittyviä metabolisia sairauksia ovat hyperparatyreoosi, hemokromatoosi ja hypomagnesemia. Hyperparatyreoosi muuttaa kalsiumin metaboliaa ja lisää CPP-kertymäsairauden riskiä myös lisäkilpirauhasten poiston jälkeen. Hemokromatoosissa mekanismina arvellaan olevan rautaylimäärän estävä vaikutus pyrofosfataasientsyymeihin, ja magnesiumin on todettu lisäävän pyrofosfaatin liukoisuutta. Laboratoriokokeita (S-Ca-ion, fP-PTH, fS-TrFeSat, S-Ferrit, S-Mg) em. metabolisten sairauksien toteamiseksi tai poissulkemiseksi suositellaan alle 55-vuotiaille potilaille, joilla todetaan CPP-kertymiä.
Kun CPP-kertymät ovat muodostuneet, ne voivat välittää tulehdusta ja kudosvaurioita monilla eri mekanismeilla. Valekihdissä (myös kihdissä) nivelensisäiset kiteet indusoivat interleukiini 1-beeta -sytokiinin vapautumisen inflammasomivälitteisesti (4,9). Kiteillä on myös suora hajottava vaikutus kondrosyytteihin ja fibroblasteihin. Tällöin vapautuu kudoksia vaurioittavia metalloproteinaaseja ja prostaglandiineja (10). Kertymät voivat myös muuttaa ruston mekaanisia ominaisuuksia, mikä nopeuttaa nivelvaurioiden kehittymistä.
CPP-kertymiä on paitsi rustoissa myös nivelkapseleissa, jänteissä, ligamenteissa, nikaman välilevyissä ja joskus harvoin myös muualla pehmytkudoksissa. Suurin osa henkilöistä, joilla näitä kertymiä todetaan, on oireettomia.
Valekihti on yhden tai harvemmin muutaman suuren nivelen äkillinen monoartriitti, joka kestää muutamia päiviä tai korkeintaan pari viikkoa. Potilaalla on lieviä yleisoireita (lämpö < 38,5 °C) ja CRP:n pitoisuus suurenee. Kuten kihdissäkin, niveltulehdukset voivat toistua vaihtelevan ajan kuluessa joko samassa tai muissa nivelissä.
Tyypillinen potilas on vanhempi henkilö, jonka polvi tai ranne tulehtuu rasituksen tai pienen vamman jälkeen (potilas 1). Myös jokin muu sairaus (infektio), akuutti leikkaus tai artroosin hoidossa käytetty nivelensisäinen hyaluronihappo (11) voivat laukaista valekihtikohtauksen. Tauti on selvästi yleisempi polvissa, joihin on tehty nivelkierukoiden poisto. Myös proteesinivelen synoviitti voi olla valekihti (potilas 1) (12).
Kun kyseessä on yhden tai harvojen nivelten epäselvä tulehdus, on aina pyrittävä ottamaan nivelnestenäyte. Steriilisti otettu näyte voidaan viedä punktioruiskussa laboratorioon, ja siitä pyydetään määrittämään solut ja kiteet. Purulenttia artriittia epäiltäessä pyydetään myös bakteerivärjäys ja -viljely sekä erityistapauksissa nukleiinihapon osoitustestit. Jos näyte on niukka, bakteeriviljely ja -värjäys sekä kidemääritykset ovat ensisijaisia.
Kidemäärityksiä varten näyte voidaan ottaa myös litium-hepariiniputkeen (säilyy tunteja). Solut voidaan laskea litium-hepariiniputkesta (säilyy 1-2 tuntia) tai EDTA-putkesta (säilyy 6 tuntia, ei kiteitä). Akuutissa CPP-artriitissa nivelnesteen solumäärä on yleensä 5 000-50 000 x 106/l. Sitä pienemmät määrät viittaavat artroosiin ja suuremmat purulenttiin artriittiin.
Tulehtuneesta nivelestä löytyvät kulmikkaat ja kaksoistaittavat CPP-kiteet varmentavat diagnoosin. Positiivinen löydös ei kuitenkaan sulje pois samanaikaista muuta niveltulehdusta. On mahdollista, että potilaan 1 nivelsairaus on seronegatiivinen oligoartriitti, inflammatorinen CPP-artriitti tai molemmat.
Nivelpunktion avulla voidaan varmasti diagnosoida myös purulentti artriitti ja kihti. Harvoin akuuttia artriittia aiheuttavia kalsiumfosfaattikiteitä ei voida havaita valomikroskoopilla niiden pienen koon takia.
Kroonisen CPP-artropatian ja nivelrikon kliininen taudinkuva on samankaltainen. Jos nivelrikkoon liittyy CPP-kertymiä, voivat poikkeavana oireena olla ajoittaiset lievät niveltulehdusvaiheet. Kliinisen epäilyn CPP-artropatiasta saattaa herättää myös oireiden paikallistuminen olkapäihin, ranteisiin (erityisesti radiokarpaaliniveliin), MCP-niveliin ja nilkkoihin, jotka usein säästyvät tavallisessa artroosissa (potilas 2).
Krooninen inflammatorinen CPP-artropatia voi olla oligo- tai polyartriitti. Potilaalla on jatkuva niveltulehdus, johon liittyy akuutteja ja vaihtelevia pahenemisvaiheita. Näissä tilanteissa tulehdusarvot suurenevat ja punktionäytteessä voidaan todeta CPP-kiteitä. Erotusdiagnostiikassa on huomioitava muut polyartriitit, ennen kaikkea seronegatiivinen nivelreuma.
Vaikka diagnostiikan standardi on CPP-kiteiden löytyminen nivelnesteestä, akuutin ja kroonisen CPP-kertymäsairauden taudinmääritystä tukevat kuvantamistutkimukset (13,14). Kondrokalsinoosi ei kuitenkaan aina näy natiiviröntgenkuvissa. Kidemäärityksellä varmistettujen tulehtuneiden nivelten kuvauksissa on todettu kondrokalsinoosia keskimäärin n. 40 %:ssa tapauksista (13).
Nivelten natiiviröntgenkuvissa kroonisen CPP-artropatian aiheuttamia tyypillisiä muutoksia ovat - artroosiin ja nivelreumaan verrattuna - myös nivelruston alaiset kookkaat kystat, koukkumaiset osteofyytit, jänteiden ja ligamenttien kalkkeumat. Tyypillistä on lisäksi patellofemoraali- ja radiokarpaalinivelten nivelraon "häviäminen" sekä yleensä vaikea ja edennyt nivelten tuhoutuminen. Kondrokalsinoosi voi myös komplisoida nivelreuman taudinkuvaa. Tällöin natiivikuvissa voidaan todeta molempiin sairauksiin sopivia muutoksia.
Runsaskaikuiset CPP-kidemuutokset voivat näkyä herkemmin kaikututkimuksessa kuin natiivikuvassa, ainakin taudin varhaisemmassa vaiheessa (15). Tietokonetomografia (TT) on suositeltava tutkimus epäiltäessä tukirangan muutoksia (potilas 3). Kalkkikertymät näkyvät tavanomaisessa TT-kuvassa hyvin, ja kaksoisenergiakuvausta voidaan käyttää kihtikiteiden poissulkemiseksi.
Kalkkeumilla on magneettikuvauksessa heikko signaali-intensiteetti, eivätkä pienet kiteet aina luotettavasti näy. Nivelraon kaventuminen, tulehdusmuutokset sekä luun sisäiset kystat näkyvät magneettikuvauksella, mutta muutokset ovat epäspesifejä.
CPP-kertymäsairaus on melko harvoin tendiniitti, tenosynoviitti tai bursiitti. Tukirangan alueella kertymiä on erityisesti nikamien välilevyissä ja ligamenteissa, joissa ne voivat aiheuttaa äkillisiä infektiota muistuttavia selkäkipuvaiheita. Kaularangassa toisen nikaman alueella esiintyvä muutos kulkee nimellä "crowned dens"- oireyhtymä (3), joka voi liittyä myös kalsiumfosfaattikertymiin.
Äkillinen ja kova niskan alueen kipu, kuume ja korkeat tulehdusarvot voivat simuloida bakteeritulehdusta, mm. meningiittiä tai epiduraaliabskessia. Potilaan 3 oireet rauhoittuivat ja tulehdusarvot normaalistuivat peroraalisen kortikosteroidihoidon aikana.
CPP-kertymät on yhdistetty myös suurten nivelten (lonkka, olkapää, polvi) vaikeaan mutiloivaan artriittiin, joka muistuttaa Charcot´n artropatiaa (16). Joskus tuumorimaisia kertymiä tavataan pehmytkudoksissa, ja ne voivat simuloida pahanlaatuisia sairauksia (5).
Oireettomia CPP-kertymiä ei tarvitse eikä voi hoitaa. Ei ole voitu osoittaa, että millään lääkityksellä tai hyperparatyreoosin tai hemokromatoosin hoidolla voitaisiin vähentää kondrokalsinoosimuutoksia tai estää niiden lisääntymistä. Mahdolliseen hypomagnesemiaan on syytä aloittaa korvaushoito.
Akuutissa CPP-monoartriitissa ensisijainen hoito on kylmä, lepo, tulehduskipulääkitys ja paikallinen kortikosteroidipistos. Oligo- tai polyartriitissa voi käyttää myös lyhyttä suun kautta otettavaa kortikosteroidikuuria. Akuutissa kohtauksessa on käytetty myös kolkisiinia alkuannoksella 1 mg ja jatkaen annoksella 0,5 mg kahdesti päivässä. Hyvin vaikeissa muulle hoidolle resistenteissä tapauksissa on vaihtoehtona interleukiini 1:n salpaaja (esim. anakinra).
Kroonisen CPP-artropatian lääkehoito on myös oireenmukaista ja tähtää tulehduksen rauhoittamiseen. Vaihtoehtoja ovat tulehduskipulääkkeet, kolkisiini, paikallinen tai suun kautta otettava kortikosteroidi, hydroksiklorokiini, metotreksaatti ja/tai interleukiini 1:n estäjä (17).
Lieväoireisessa taudissa riittää tulehduskipulääkitys, jota potilas voi käyttää tarpeen mukaan tai kuureittain. Kolkisiini annoksella 0,5 mg 1-2 kertaa päivässä saattaa vähentää tautiin liittyviä akuutteja tulehdusvaiheita (18). Akuutteja tulehduksellisia vaiheita voi myös hoitaa paikallisesti kortikosteroidipistoksilla tai lyhytaikaisesti suun kautta otettavalla lääkityksellä.
Kroonisemmassa tilanteessa on käytetty pientä prednisoniannosta ylläpitohoitona (esim. 5-10 mg aamuisin). Myös hydroksiklorokiinista ja metotreksaatista on positiivisia kokemuksia (19). Kontrolloidussa tutkimuksessa metotreksaatti (ihon alle 15 mg kerran viikossa) ei kuitenkaan osoittautunut tehokkaammiksi kuin lume (20).
Hoitoresistenteissä tapauksissa kannattaa käyttää em. lääkitysten erilaisia yhdistelmiä. Interleukiini 1:n estäjiä voi harkita, jos kaikki muut vaihtoehdot ovat olleet tehottomia tai eivät ole sopineet (21). Ne ovat kuitenkin hyvin kalliita eivätkä ole korvattavia. Vaikeissa nivelmuutoksissa joudutaan suorittamaan suurten nivelten tekonivelleikkauksia.
Vaikka jo lähes 60 vuotta sitten ensimmäisen kerran kuvattu CPP-kertymäsairaus (22) näyttää yleistyneen väestön keski-iän noustessa, se on yhä kohtalaisen tuntematon ja alidiagnosoitu. Sairauden taudinkuvat on hyvä tuntea, sillä oikealla diagnostiikalla ja tehokkaalla oireenmukaisella hoidolla voidaan nopeuttaa potilaan toipumista hankalista oireista.
Calcium pyrophosphate deposition (CPPD) occurs almost exclusively in articular tissues, predominantly in fibrocartilage and hyaline cartilage. It is the most common cause of chondrocalcinosis, which is frequently seen in x-rays of large joints in asymptomatic elderly people. Acute CPP arthritis (pseudogout) is a self-limiting synovitis in one or a few large joints mediated by CPP crystals. Osteoarthritis with CPPD is a chronic arthropathy, which - in comparison with common osteoarthritis - usually affects shoulders, wrists, MCP joints and ankles and can be associated with acute and mild exacerbations of synovitis. The clinical picture of chronic inflammatory CPP crystal arthritis can be quite similar to that of seronegative polyarthritis. CPP crystals in intervertebral discs, spinal ligaments and around the C2 vertebra can cause acute attacks of neck and back pain with fever and high levels of inflammatory markers.
Risk factors for CPPD are ageing, osteoarthritis, previous joint trauma/injury, familial predisposition and metabolic disease including hyperparathyroidism, haemochromatosis and hypomagnesaemia. The gold standard for the diagnosis of CPPD disease is the demonstration of CPP crystals in synovial fluid, or occasionally biopsied tissue. The presence of radiographic chondrocalcinosis is indirect diagnostic evidence, and ultrasonography appears to be useful in peripheral joints and computed tomography in the axial skeleton. Asymptomatic CPPD does not need to and cannot be treated. The treatment of acute arthritis is rest, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and intra-articular injection of or a short course of oral corticosteroids. The choices for the treatment of chronic inflammatory CPPD arthritis are NSAIDs, corticosteroids, hydroxychloroquine and methotrexate. Colchicine and interleukin-1 inhibitors can be used in both acute and chronic CPPD arthritis.