Ks. artikkelin pdf-versio «http://www.fimnet.fi/cl/laakarilehti/pdf/2020/SLL92020-539.pdf»1 Lääkärilehden sivuilla (vaatii FiMnet-tunnuksen).
Vuonna 1929 Alexander Fleming havaitsi Penicillium notatum -homesienen estävän stafylokokkien kasvua bakteerimaljalla. Sittemmin kehitettiin penisilliini, joka kuuluu ihmiskunnan kymmenen tärkeimmän keksinnön joukkoon (1). Kliiniseen käyttöön penisilliini saatiin 1940-luvun alussa, ja vain hieman myöhemmin kuvattiin myös ensimmäiset yliherkkyysreaktiot (2).
Penisilliinit kuten myös kefalosporiinit, karbapeneemit ja monobaktaamit kuuluvat beetalaktaamiantibiootteihin (taulukko 1 «»1). Vuonna 2010 ne kattoivat yli 60 % maailmassa käytetyistä antibiooteista (3). Käypä hoito -suosituksissa beetalaktaamit ovat ensisijainen antibioottihoito kaikissa bakteeri-infektioissa. Ne ovat myös yleisimpiä antibiootteihin liitettyjen yliherkkyysreaktion aiheuttajia, osin laajan käytön vuoksi (4). Ilmoitetut allergiat rajoittavat tällä hetkellä merkittävästi lääkeryhmän käyttöä.
Penisilliiniallergiat jaetaan välittömiin IgE-välitteisiin ja viivästyneisiin, yleisimmin T-soluvälitteisiin, yliherkkyysreaktioihin. Potilaan allergiamekanismin arviointi on tärkeää tulevan antibioottihoidon suunnittelemiseksi (taulukko 2 «»2). Allergiamekanismeja ja tyypillisiä yliherkkyysreaktioita on kuvattu kotimaisissa katsauksissa (5,6).
Jokainen kliinistä työtä tekevä lääkäri kohtaa potilaita, jotka ilmoittavat olevansa allergisia penisilliinille. Tässä katsauksessa käsittelemme tuoreen kirjallisuuden valossa todellisen penisilliiniallergian esiintyvyyttä ja syitä sen voimakkaaseen yliarviointiin. Tarpeeton penisilliinien välttäminen on ongelmallista sekä potilaan että yleisen bakteerien mikrobilääkeherkkyyden kannalta.
Ristireagoinnin mekanismeista on julkaistu viime aikoina laadukkaita tutkimuksia, jotka helpottavat antibioottivalintaa ongelmatilanteissa. Esittelemme tässä katsauksessa myös yksinkertaisia keinoja, joiden avulla penisilliiniallergian todenmukaisuutta voidaan arvioida käytännön lääkärintyössä.
Länsimaissa keskimäärin 10 % aikuisista ja sairaalapotilaista vieläkin suurempi osa ilmoittaa olevansa penisilliinille allergisia (7, 8). Todellinen IgE- tai T-soluvälitteinen penisilliiniallergia on kuitenkin harvinainen (9). Penisilliiniallergiasta ilmoittavista sairaalapotilaista yli 95 % (10) ja polikliinisista potilaista jopa 98 % on sietänyt penisilliiniä asianmukaisissa allergiatutkimuksissa (11,12). Suomessa lasten amoksisilliiniallergian epäilyistä vain 6 %:ssa todettiin allergologisissa tutkimuksissa todellinen allergia (13).
Lisäksi todellisen IgE-välitteisen penisilliiniallergian esiintyvyys on viime vuosina vähentynyt. Mahdollisena selityksenä on pidetty parenteraalisten penisilliinien käytön vähenemistä ja uusien vähemmän allergisoivien valmisteiden käyttöä. Myös anafylaktiset reaktiot ovat aiempaa harvinaisempia: parenteraalisessa annostelussa niitä ilmenee vain 0,001 %:ssa tapauksista ja tablettiannostelussa 0,0005 %:ssa (4).
On näyttöä, että anafylaksiat ovat osin ylidiagnosoituja. Kefalosporiinien aiheuttamia anafylaksioita tutkittaessa havaittiin, että vain 62 % lääkärien kirjaamista anafylaksioista täytti reaktion diagnostiset kriteerit (14).
Erolle ilmoitetun ja todellisen allergian esiintyvyydessä on useita syitä. Diagnoosi on voinut olla alun perin väärä: allergiseksi tulkittu reaktio onkin liittynyt sairastettuun tautiin, tai kyseessä on ollut muu immunologinen reaktio, kuten amoksisilliinin aiheuttama ihottuma mononukleoosipotilaalla (15). Joskus taas allergiaksi tulkittu oire on ollut vain antibiootin tavanomainen haittavaikutus kuten ripuli, pahoinvointi tai päänsärky (16).
1940-luvulla penisilliinin valmistukseen ja säilöntään liittyi ongelmia, eikä valmiste ollut puhdasta. Tämä aiheutti yliherkkyysreaktioita ja virheellisiä penisilliiniallergiadiagnooseja (17). Tiedetään myös, että IgE-välitteinen allergia hiipuu ajan myötä. IgE-välitteisistä penisilliiniallergioista häviää 80 % kymmenessä vuodessa ja kefalosporiiniallergioista 60 % viidessä vuodessa (4). Yleisin yliherkkyysreaktio on lievä T-soluvälitteinen ihottuma, joka ei aina uusi seuraavassa altistuksessa. Kyseiset reaktiot eivät välttämättä olleetkaan immuunireaktioita, tai jos olivat, niin ne saattoivat hävitä lääkkeen käytön loputtua (4). Näistä johtuen esimerkiksi lapsena esiintynyt allerginen reaktio penisilliinille ei välttämättä ilmene enää aikuisuudessa.
Viime vuosina on julkaistu useita laadukkaita tutkimuksia penisilliiniallergian haitallisista vaikutuksista hoitotuloksiin, hoitokustannuksiin, hoitoon liittyviin infektioihin, mikrobilääkeresistenssiin ja jopa kuolleisuuteen. Löydöksiä selittää pääosin se, että beetalaktaamien sijasta käytetään niihin verrattuna heikompitehoisia tai turhan laajakirjoisia antibiootteja, kuten klindamysiiniä, fluorokinoloneja, vankomysiinia ja aminoglykosideja (18,19).
Beetalaktaamit ovat ensisijainen ja tehokkain vaihtoehto useimpiin antibioottihoitoa vaativiin infektioihin. Kanadalaistutkimuksessa potilailla, jotka eivät saaneet suositeltua beetalaktaamiantibioottia penisilliiniallergian vuoksi, oli kolminkertainen riski saada lääkevaihtoon johtava merkittävä lääkehaitta (20).
Beetalaktaamien on osoitettu olevan ylivertaisia vankomysiiniin nähden erityisesti Staphylococcus aureus -bakteremioiden hoidossa silloin, kun kyseessä ei ole metisilliinille resistentti S. aureus (MRSA). Laajassa retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa havaittiin, että 30 päivän kuolleisuus oli 43 % pienempi, kun stafylokokkibakteremian hoitoon käytettiin kefatsoliinia tai stafylokokkipenisilliinia, kuin jos käytettiin vankomysiinia (21).
MRSA-bakteremiaan liittyvä kaksinkertainen kuolleisuus herkän S. aureuksen aiheuttamaan bakteremiaan verrattuna voi liittyä beetalaktaameja heikompitehoisempien antibioottien käyttöön infektion hoidossa (22). Beetalaktaamiantibiooteilla on osoitettu olevan MIC-arvosta riippumatonta epäsuoraa tehoa mikrobeihin (23).
Kahdessa kohorttitutkimuksessa havaittiin penisilliiniallergisilla yli 20 % lisääntynyt riski sairastua Clostridioides difficilen (aik. Clostridium difficile) aiheuttamaan infektioon (24,25). Suurentunut riski selittyi lähinnä fluorokinolonien käytöllä penisilliinien sijasta.
Kefalosporiinit ovat keskeisessä asemassa kirurgisessa antibioottiprofylaksissa. Potilailla, joilla on ilmoitettu penisilliiniallergia, on todettu olevan 50 % suurempi todennäköisyys saada postoperatiivinen infektio kuin ei-allergisilla. Riski oli yhdistettävissä siihen, että kefalosporiinien sijasta käytettiin heikompitehoisia antibiootteja - pääosin tarpeettoman ristireagoinnin pelon vuoksi (26). Suuressa polvi- ja lonkkatekonivelinfektioita selvittäneessä retrospektiivisessa kohorttitutkimuksessa havaittiin, että infektion todennäköisyys oli 32 % pienempi, kun antibioottiprofylaksiaan käytettiin kefatsoliinia vaihtoehtoisten antibioottien sijaan (27).
WHO:n mukaan bakteerien antibioottiresistenssi on yksi suurimmista maailmanlaajuisista terveysuhista. Tuore brittiraportti arvioi, että vuoden 2050 paikkeilla antibioottiresistenssin vuoksi kuolee vuosittain 10 miljoonaa ihmistä (28). Keskeistä resistenssin ehkäisyssä on antibioottien vastuullinen käyttö. Penisilliiniallergian arviointi on tärkeä osa antibioottien käytön ohjausta, ja se on kirjattu myös kansainvälisiin hoitosuosituksiin (29).
Hoito laajakirjoisilla antibiooteilla lisää potilaan riskiä saada resistentin mikrobin tartunta. Penisilliinille allergisia hoidetaan jopa kuusi kertaa todennäköisemmin karbapeneemeilla kuin ei-allergisia (30). Kahdessa laajassa kohorttitutkimuksessa havaittiin, että ilmoitettu penisilliiniallergia lisäsi 14-69 % riskiä saada MRSA-tartunta ja 31 % riskiä saada VRE-tartunta (vankomysiinille resistentti enterokokki) (24,25).
Kefalosporiinit ovat penisilliinien tapaan beetalaktaameja, ja ne on luokiteltu eri polviin sen mukaan, milloin ne ovat tulleet markkinoille (taulukko 1 «»1). Kaikilla penisilliineillä, kefalosporiineilla ja muilla beetalaktaameilla on beetalaktaamirengas, jota aiemmin pidettiin ristireagoinnin syynä. Nykytietämyksen mukaan todellinen ristireagointi liittyy yleensä samankaltaisiin sivuketjuihin (4,31,32). Suomessa käytetään poikkeuksellisen paljon kefalosporiineja (33), joten ristireagoinnin käsitteiden ymmärtäminen on tärkeää.
Kuten todellisen penisilliiniallergian, myös beetalaktaamiantibioottien välisen ristireagoinnin esiintyvyyttä on aiemmin yliarvioitu. Vaikka virheellinen käsitys 10 %:n riskistä penisilliinin ja kefalosporiinien väliseen ristireagointiin on kumottu jo vuosikausia sitten (34), käsitys elää edelleen sitkeästi.
Tuoreen meta-analyysin ja systemaattisen katsauksen perusteella ristireagoinnin riski liittyy R1-sivuketjujen samankaltaisuuteen. Kun sivuketjut olivat identtiset, ristireagoinnin yleisyys saattoi olla jopa 16 %, jos taas erilaiset, se oli vain 2 % (32). On kuitenkin huomioitava, että tutkimukset perustuivat pääosin ihopistokokeilla todettuun ristireagointiin, joten kyse saattoi olla ennemminkin ristiherkistymisestä. Tässä tapauksessa tutkimukset yliarvioivat todellisen kliinisen ristiallergian yleisyyttä. Väestöpohjaisissa kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu penisilliinien ja kefalosporiinien välistä ristireagointia (31).
Ristireagointia arvioitaessa onkin huomioitava sivuketjujen samankaltaisuus (taulukko 3 «»3). Amoksisilliinin ja kefaleksiinin sivuketjut ovat lähes identtiset, joten jos epäillään vakavaa penisilliinin aiheuttamaa IgE-välitteistä reaktiota, ei myöskään kefaleksiinin käyttöä suositella ilman allergologisia tutkimuksia. Penisilliinin ja kefuroksiimin välisen ristireagoinnin riski sen sijaan on pieni (32).
Kefalosporiinit ovat heterogeeninen lääkeryhmä, joten yleisestä kefalosporiiniallergiasta ei ole mielekästä puhua. Eri kefalosporiinien välinen ristireagointi on harvinaista ja liittyy samankaltaisiin R1- ja R2-sivuketjuihin (taulukko 3 «»3). Sivuketjujen erilaisuuden perusteella on esitetty, että vaikka potilas olisi saanut allergisen reaktion kefaleksiinista, kefuroksiimia voidaan turvallisesti käyttää infektion hoidossa. Sen sijaan kefuroksiimin ja keftriaksonin sivuketjut ovat siinä määrin samankaltaiset, että ristireagoinnin riski on suuri (17,31).
Prospektiivisten tutkimusten mukaan karbapeneemien ja muiden beetalaktaamien välillä ei ole ristireagointia tai sen riski on hyvin pieni (< 1 %) (23,31,35). Monobaktaami atstreonaamilla on täysin poikkeava rakenne, eikä sillä ole havaittu ristireagointia keftatsidiimia lukuun ottamatta muiden beetalaktaamiryhmän anti-bioottien kanssa (31).
Jo vuonna 2013 American Pediatrics Society totesi sivuontelotulehdusten hoitosuosituksessaan kefalosporiinien olevan turvallisia penisilliinille allergisilla (36). Viimeisimmissä hoitosuosituksissa tunnistetaan ristireagoinnin harvinaisuus, mutta penisilliinistä anafylaktisen reaktion saaneiden hoidossa ohjeistetaan välttämään kaikkia beetalaktaameja (37,38).
Ristireagoinnista käydään vilkasta akateemista keskustelua (39), mutta kansainvälistä konsensusta aihepiiristä ei ole saatu (40). Useassa tuoreessa katsauksessa on kehotettu muuttamaan hoitosuosituksia ristireagoinnin osalta (4,31,32). Jos tiedossa on vakava IgE-välitteinen reaktio, suositellaan välttämään vain saman sivuketjun omaavia lääkkeitä (taulukko 3 «»3). Muissa reaktioissa tämäkään ei ole tarpeen (17,31).
Viivästyneet reaktiot (taulukko 2 «»2) ovat huonommin ymmärrettyjä, joten vakavan viivästyneen reaktion saaneiden hoidossa suositellaan välttämään kaikkia beetalaktaamiryhmän antibiootteja (4,9). Päätöksenteon tueksi on kehitetty algoritmeja (kuvio 1 «»4).
Penisilliiniallergian arviointia pidetään tärkeänä mikrobilääkkeiden käytön ohjauksessa. Hoitosuosituksissa ja muissa julkaisuissa on kannustettu penisilliiniallergian todenperäisyyden arvioimiseen ja annettu toimenpide-ehdotuksia (4,9,17,29). Suomessa keskeistä on antibioottiallergioihin liittyvien riskitietojen yksityiskohtainen kirjaaminen sekä aiemmin ilmoitettujen antibioottiallergioiden arvioiminen uudelleen potilaskontakteissa.
Erityisen tärkeää penisilliiniallergian todenperäisyyden arviointi on potilailla, jotka tarvitsevat paljon antibioottihoitoja. Immuunipuutteisilla potilailla antibioottiallergian arviointi on osoitettu hyödylliseksi, ja sitä suositellaankin rutiininomaisesti osaksi hoitoa (41). Suosittelemme allergian arviointia myös infektioissa, joissa beetalaktaamiryhmän antibiooteilla on ylivertainen teho. Tällaisia tauteja ovat esimerkiksi kuppa, ruusutulehdus ja stafylokokkien sekä streptokokkien aiheuttamat vaikeat yleisinfektiot.
Antibioottiallergian riskitietomerkinnät tulee kirjata tarkoin sähköisiin sairauskertomuksiin. Tutkimusten mukaan penisilliiniallergiamerkinnät ovat hyvin yleisiä, mutta allergiaepäilyn reaktiotyyppi on kuvattu vain harvoin (8). Turhan antibioottien välttämisen ja allergian tutkimisen kannalta on keskeistä, kuinka allergiaan liittyvät riskitiedot kirjataan (42). Tietojärjestelmän olisi syytä edellyttää vähintäänkin kuvausta oletetun allergisen reaktion oireista ja/tai löydöksistä. Silloin kirjauksen perusteella pystyisi myös jälkikäteen arvioimaan allergiana pidetyn oireiston todellista merkitystä. Potilasta hoidetaan tulevaisuudessa todennäköisemmin beetalaktaamiantibiooteilla, mikäli reaktiotyyppi on kuvattu tarkoin, ja myös antibiootin geneerinen nimi on kirjattu (pelkkä "beetalaktaami" ei riitä) (43).
Australialaisessa yliopistosairaalassa jopa 20 %:lla potilaista, joilla oli merkintä penisilliiniallergiasta, reaktio todettiin ei-allergiseksi (pahoinvointi, päänsärky, ripuli ym.), ja allergiamerkintä voitiin poistaa pelkän anamneesin perusteella (44).
Käytännön työssä näkee aika usein potilaalle annetun ongelmitta antibioottia, jolle hänen pitäisi olla allerginen, mutta asia on syystä tai toisesta jäänyt huomaamatta. E-resepteistä tai sähköiseltä lääkelistalta on usein mahdollista tarkistaa aiemmin saadut antibiootit. Jos tällaisessa "tahattomassa altistuskokeessa" ei ole tullut allergiseksi sopivaa reaktiota, virheellinen allergiatieto tulisi poistaa riskitiedoista.
Aiemmissa hoitosuosituksissa penisilliiniallergian tutkimiseen suositeltiin ensin ihopistokokeita ja negatiivisen tuloksen saaneille altistuskoetta (37,38). Penisilliiniallergiaepäilyjen yleisyyden vuoksi ihopistokokeet eivät kuitenkaan ole realistinen tapa, sillä ne vaativat erityisosaamista ja aikaa sekä lisäävät kustannuksia (45). Ihopistokokeiden on myös kuvattu antavan vääriä positiivisia tuloksia, erityisesti potilailla, joilla allergiariski on pieni (46,47). Ainut tapa todeta penisilliiniallergia luotettavasti on altistuskoe hoitoannoksella (40).
Yksinkertaiselle tavalle arvioida penisilliiniallergian todenmukaisuutta on ilmeinen tarve ilmoitetun penisilliiniallergian yleisyyden ja siitä aiheutuvien kiistattomien haittojen vuoksi. Viime vuosina on julkaistu useita laadukkaita tutkimuksia, joissa suora amoksisilliinialtistus on todettu turvalliseksi tavaksi tutkia penisilliiniallergiaa potilailla, joilla riski on pieni (17). Amerikan allergia- ja astmayhdistys (AAAAI), Amerikan sairaalahygieniayhdistys (SHEA) ja Amerikan infektiotautiyhdistys (IDSA) suosittavat penisilliiniallergian arvioinnissa suoraa amoksisilliinialtistusta riskinarvion jälkeen (9).
Konsensus on, että lievän viivästyneen ihoreaktion saaneille (eksanteema tai ekseema) voidaan tehdä suoraan amoksisillinialtistus (40) (taulukko 4 «»5). Vakavan välittömän tai vakavan viivästyneen reaktion (taulukko 2 «»2) saaneille suositellaan allergologin tutkimuksia.
Sen sijaan suoran amoksisilliinialtistuksen soveltuvuudesta välittömän ihoreaktion (urtikaria) saaneille on eriäviä näkemyksiä (9,17,40). Tuoreissa tutkimuksissa suora amoksisilliinialtistus on todettu turvalliseksi myös näillä potilailla, kun reaktiosta on kulunut yli kymmenen vuotta (46,48). Australialaisessa monikeskustutkimuksessa suora amoksisilliinialtistus havaittiin turvalliseksi jo vuoden kuluttua välittömästä ihoreaktiosta (49). Perinteisesti lääkealtistus on tehty kasvavin annoksin, mutta nykysuosituksissa altistus suoraan 250 mg:n tabletilla on arvioitu turvalliseksi (9,17).
Jos potilaalla on oletus penisilliiniallergiasta tai riskitiedoissa merkintä siitä, asia voitaisiin soveltuvilla potilailla selvittää anamneesin ja tarvittaessa suoran amoksisilliinialtistuksen avulla perusterveydenhuollossa tai esimerkiksi leikkauksen esikäynnillä (9,17). On osoitettu, että hoitavassa yksikössä tehty suora amoksisilliinialtistus johtaa ihopistokokeita todennäköisemmin siihen, että penisilliiniä myös käytetään hoidossa (50).
Suurin osa potilaista, jotka ilmoittavat penisilliiniallergiasta, todellisuudessa sietävät penisilliiniä ilman haittoja. Jos penisilliiniallergia on kirjattu riskitietoihin tai muualle sairauskertomukseen, terveydenhuollossa uskalletaan valitettavan harvoin kyseenalaistaa tai arvioida uudelleen sen todenmukaisuutta.
Kannustamme kliinikoita arvioimaan rohkeasti potilaalle kirjattua penisilliiniallergiatietoa. Potilaan kanssa tulisi keskustella, miksi asia on tärkeä selvittää. Jos penisilliiniallergian riskitiedon poistamiselle löytyy perusteet, ne täytyy myös selittää potilaalle. Soveltuville potilaille kannattaa ehdottaa suoran amoksisilliinialtistuksen tekemistä, koska tämä helpottaa antibioottivalintoja tulevaisuudessa.
Kiitokset professori Risto Vuennolle, LT Matti Karppelinille ja LL Annuliina Sirkeojalle arvokkaista kommenteista käsikirjoitukseen.
Penicillin allergy is grossly overdiagnosed. In developed countries, 10% report penicillin allergy. If appropriately tested, more than 95% of those suspected of having a penicillin allergy actually tolerate penicillin. Misdiagnosis leads to patients receiving alternative classes of antibiotics, causing more treatment failures and adverse effects than ß-lactams, and contributing to the development of antimicrobial resistance.
Efforts to de-label penicillin allergy are urgently needed. When documenting penicillin allergy in electronic health records specific description of the reaction type and causative drug is essential. Recent studies suggest that direct oral amoxicillin challenge is a safe way to de-label penicillin allergies in low-risk patients.