Levottomat jalat -oireyhtymä (restless legs syndrome, RLS) on aikuisväestössä tavallinen neurologinen, unta haittaava liikehäiriö, jonka esiintyvyydeksi arvioidaan noin 5 % (1,2). Se on yleisempi raskauden aikana, vanhuksilla ja psykiatrisilla potilailla (3,4,5,6).
Taulukossa «»1 kuvataan idiopaattisen levottomat jalat -oireyhtymän kriteerit, mutta termillä ja diagnoosikoodilla G25.8 kuvataan myös sekundaarista tautimuotoa. Sekundaarisen tautimuodon tavallisia syitä ovat anemia, raudanpuute, munuaisen vajaatoiminta, raskaus, neuropatiat, reumasairaudet, Parkinsonin tauti, alaraajojen laskimokierron häiriöt, tukirankasairauteen liittyvät hermopinteet, päihteet, kofeiini ja lääkkeet, erityisesti mirtatsapiini ja serotoniinin takaisinoton estäjät (7). Levottomina jalkoina ilmenevistä lääkkeiden haittavaikutuksista on vastikään ilmestynyt suomenkielinen katsaus (8).
Tämä katsaus käsittelee uutta tietoa raudan merkityksestä levottomat jalat -oireyhtymän oireisssa ja hoidossa. Muu hoito esitellään lyhyesti. Katsaus ei käsittele väsymyspotilaiden rautahoitoa eikä raudanpuuteanemian hoitoa.
Dopamiinivajetta on pidetty ensisijaisena syytekijänä idiopaattiselle levottomat jalat -oireyhtymälle. Kyseessä on kuitenkin dopamiiniaineenvaihdunnan epätasapaino, jossa presynaptinen dopamiinin liikatoiminta johtaa postsynaptiseen dopamiinivaikutuksen vähenemiseen. Taustalla voi olla perinnöllinen alttius, ikääntymiseen liittyvät reseptorimuutokset ja aivojen raudanpuute.
Aivojen raudanpuute johtaa dopamiinin D2-reseptorien vähenemiseen. Lisäksi rautaa tarvitaan kofaktorina tyrosiinihydroksylaasin toimintaan. Tyrosiinihydroksylaasi on dopamiinituotannon tahdin määräävä entsyymi, joka valmistaa L-tyrosiinista dopamiinia (3). Tyrosiinihydroksylaasin aktiivisuus on heikoimmillaan iltaisin ja öisin, ja tästä johtuu levottomien jalkojen oireiden painottuminen iltaan ja alkuyöhön (9).
Noin kolmanneksella ihmisistä näyttäisi olevan geneettinen tai muista syistä johtuva herkkyys reagoida raudanpuutteeseen levottomien jalkojen oireilla (10). Aivojen raudanpuutteen syitä on useita: geneettiset syyt, lisääntynyt raudan menetys etenkin naisilla (kuukautisvuoto, synnytykset), raudan huono imeytyminen suolistosta sekä huono pääsy veri-aivoesteen läpi. Viimeksi mainittu vaikuttaa olevan merkittävin levottomat jalat -oireyhtymässä (10).
Aivoissa voi olla raudanpuute ilman perifeeristä raudanpuutetta ja anemiaa (11). Raudanpuutostilassa elimistö huolehtii ensin hemoglobiinista ja vasta sen jälkeen aivoista: ravintoraudasta punasolusynteesiin menee noin 80%, lihasten ja sisäelinten proteiineihin sekä makrofageihin noin 20%, ja aivoihin pääsee vain noin 0,5% raudasta (12,13). Aivojen raudanpuute levottomista jaloista kärsivillä potilailla on ilmennyt kudosnäytteistä, aivo-selkäydinnesteestä ja magneettikuvista alun perin mustatumakkeen alueella, mutta myös muilla liikkeen säätelyyn osallistuvilla alueilla ja limbisessä järjestelmässä (14–17).
Aivojen raudanpuute näyttää myös vähentävän aivojen adenosinergistä aktivaatiota. Tämän seurauksena vireystila nousee ja uni rikkoutuu herkemmin (3,5). Mustatumakkeen paikallinen hypoksia on levottomat jalat -oireyhtymässä yleistä, mutta on vielä jossain määrin epäselvää, onko se syy vai seuraus (3,10). Lisäksi dopamiinireseptoreista D2-reseptorit vähenevät, jolloin D1-reseptorivälitteinen sensorinen ja motorinen yliärtyvyys voimistuu (5). Koska sekä ikääntyminen että oireiden pitkäaikainen hoito dopamiiniagonisteilla vähentävät inhibitoristen D3-reseptorien määrää ja lisäävät eksitatoristen D1-reseptorien määrää, hoitovasteen heikkenemisen riski on suuri, jos vanhuspotilasta hoidetaan dopamiiniagonistilla korjaamatta aivojen raudanpuutetta (18–20).
Diagnoosi perustuu oirekuvaukseen ja oireiden syytekijöiden arviointiin haastattelun perusteella, kliiniseen tutkimukseen ja muiden sairauksien poissulkemiseen (taulukko «»2). Useita seulakyselyjä on kehitetty, mutta diagnoosia varten suositellaan aina haastattelua (21). Oireiden vaikeusasteiden arvioinnissa ja hoitovasteen seurannassa voidaan käyttää IRLS-kyselyä (Liite 1 artikkelin verkkoversiossa «https://www.laakarilehti.fi/pdf/2022/SLL9-10-2022-389.pdf»1) ja unipäiväkirjaa (Liite 2) (22,23).
Jos diagnoosi vaikuttaa selvältä eikä muita unihäiriöitä epäillä, unirekisteröinti ei ole välttämätön. Raajaliikkeiden määrää voidaan tarvittaessa arvioida yöpolygrafialla. Unipolygrafiassa nähdään määrän lisäksi, rikkovatko raajaliikkeet unen rakennetta (24).
Laboratoriokokeita on syytä ottaa suhteellisen raudanpuutteen toteamiseksi ja muiden syiden sulkemiseksi pois (taulukko «»2). Levottomat jalat -oireyhtymän hoidon suunnittelussa ja seurannassa käytetään kahta rauta-arvoa: plasman (joissakin laboratorioissa seerumin) ferritiiniä ja plasman transferriinin rautakyllästeisyyttä.
Ferritiini mittaa elimistön rautavarastoja. Se on myös akuutin faasin proteiini ja sen pitoisuus suurenee inflammaatiossa, infektioissa, syöpäsairauksissa, kroonisessa sydämen vajaatoiminnassa, kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa sekä maksasairauksien yhteydessä. Lieväkin ylähengitysinfektio voi nostaa ferritiinitason useammaksi viikoksi. Samanaikainen CRP-mittaus antaa tietoa mahdollisesta tulehduksesta.
Ferritiini on siis luotettava raudanpuutteen mittari silloin, kun sen pitoisuus on pieni, mutta viiterajoissa oleva tai suurentunutkaan ferritiiniarvo ei sulje pois raudanpuutetta. Levottomat jalat -oireyhtymässä ferritiinin riittävän pitoisuuden alaraja on korkeampi kuin menetelmän viitearvojen alaraja. Tutkimuksissa suositeltu ferritiinin alaraja-arvo on ollut 75–100 μg/l (11,25).
Transferriinin rautakyllästeisyys saadaan laskennallisesti plasman rauta-arvosta ja transferriinista (fP-Trfesat = 3,825 x fP-Fe / fP-Transf). Transferriinin rautakyllästeisyys ei nouse tulehduksen aikana yhtä herkästi kuin ferritiini, ja näin ollen se on luotettavampi tutkimus silloin, kun ferritiiniarvo on viitealuella tai suurentunut ja epäillään samanaikaista tulehdusta. Ruokavalio vaikuttaa plasman raudan pitoisuuteen, toisin kuin ferritiiniin, joten potilaalle suositellaan muutamaksi päiväksi ennen näytteenottoa tavanomaista ruokavaliota ja taukoa rautavalmisteen käytössä.
Transferriinin rautakyllästeisyyden alarajaksi levottomat jalat -oireyhtymässä suositellaan 20 % (25). Transferriinireseptorin pitoisuus ei anna lisätietoa raudanpuutoksesta, jos ferritiinin tai transferriinin rautakyllästeisyysarvot eivät ole selvästi pienentyneitä, joten siitä ei ole hyötyä raudanpuutteen arvioinnissa idiopaattisessa tautimuodossa (11).
Rautahoidon vasta-aiheita ovat rautaa kerryttävät sairaudet, aktiivinen infektio ja infuusiolle anafylaksiataipumus (26). Suun kautta otettu rauta imeytyy sitä paremmin, mitä vaikeampi raudanpuutostila on, ja raudan imeytyminen on tehotonta, jos ferritiinitaso on yli 75 μg/l (25).
Useimmissa suosituksissa suun kautta annettua rautaa suositellaan ensisijaisesti, vaikka tutkimustietoa levottomien jalkojen hoidossa on pääosin rautainfuusiosta. Kansainvälisissä suosituksissa annos on yleensä 325 mg rautasuolaa päivittäin tai joka toinen päivä annosteltuna, mikä vastaa 120–130 mg:aa Fe2+-muotoa (25). Suomessa useimmat valmisteet sisältävät Fe2+-rautaa 50 tai 100 mg.
Tutkimusten mukaan rauta imeytyy huomattavasti tehokkaammin, jos sitä annetaan joka toinen päivä, koska silloin lyhytikäinen raudan indusoima hepsidiini ei heikennä raudan imeytymistä valmisteen ottamispäivänä ja myös vatsavaivoja tulee harvemmin (27). Rauta imeytyy parhaiten iltaisin, otettuna tyhjään vatsaan ja C-vitamiinin kanssa (25). Imeytymistä estävät kahvi, tee, maito- ja soijatuotteet, kananmunat, kalkki- ja muut hivenainevalmisteet sekä antasidit, joiden ottamiseen suositellaan kahden tunnin väliaikaa (12).
Suoneen annettava rautainfuusio tulee harkittavaksi, jos hoito suun kautta on vastaaiheista, jos hoitotulos pitää saada nopeasti raskauden tai voimakkaiden oireiden vuoksi tai jos asianmukaisesti toteutettu suun kautta otettava rautasubstituutiohoito ei ole nostanut ferritiinitasoa riittävästi (4,11,25). Kiireettömässä tilanteessa rautakorvaushoitoa suun kautta kannattaa jatkaa vähintään kolme kuukautta ja kokeilla myös toista rautavalmistetta ennen siirtymistä infuusioon. Sukrosomiaalinen rauta (SiderAL) saattaa imeytyä paremmin. Rautainfuusiota suunniteltaessa suositellaan määritettäväksi vielä transferriinin rautakyllästeisyys, ja jos se on yli 45%, infuusiota ei suositella (25).
Suomessa infuusioon käytetään yleisesti ferrikarboksimaltoosia (Ferinject). Tavallinen annos on 1000 mg yhtenä annoksena tai 500 mg kahtena annoksena 5–7 päivän välein (26). Tällä rautavalmisteella anafylaksian riski on hyvin pieni, mutta hoitopaikassa on kuitenkin aina oltava elvytysmahdollisuus. Rautainfuusion yleisimpiä haittoja ovat ohimenevä pahoinvointi ja päänsärky (11).
Terveyskeskuksissa ja sisätautien klinikoissa infuusiohoito voidaan järjestää omana toimintana. Neurologian ja psykiatrian klinikoissa voidaan käyttää sairaalan päiväsairaalaa tai vastaavaa. Lähetteessä kannattaa mainita, että lähettävä taho huolehtii hoitotulosten arvioinnista.
Rauta-arvot tarkistetaan 6–8 viikon kuluttua. Tarvittaessa rautaa voidaan antaa toistuvasti. Ylikuormituksen riski on hyvin pieni. Joskus toistuva rautainfuusiohoito voi aiheuttaa hypofosfatemiaa ja mahdollisesti osteopeniaa (25).
Levottomat jalat -oireyhtymän lääkehoitoa kokonaisuutena on käsitelty aiemmin suomalaisissa katsauksissa (4,7,28). Tässä katsauksessa päivitämme lääkkeiden ensisijaisuutta uusimman tutkimustiedon valossa (taulukko «»3).
Dopaminergisiin lääkkeisiin saadaan usein nopea vaste, mutta säännöllisessä käytössä vaste yleensä huononee ja osalla potilaista ongelmana ovat psyykkiset haittavaikutukset ja unen keveneminen. Lisäksi pitkäaikaiskäytössä tilanne voi muuttua lähtötasoa vaikeammaksi (augmentaatio) (3,29,30): oireet pahenevat, alkavat aikaisemmin ja voivat levitä yläraajoihin (29). Näin käy jopa 75%:lle dopaminergejä levottomien jalkojen hoitoon käyttävistä 1–8 vuoden seurannassa, ja aivojen raudanpuute lisää riskiä (18,19,31). Mikäli augmentaatiota kehittyy, potilaalta on hyvä tarkistaa rauta-arvot, vaikka ne olisivat aiemmin olleet normaalialueella.
Gabapentinoidit eli alfa2-deltaligandit (gabapentiini ja pregabaliini) ovat osoittautuneet vähintään yhtä tehokkaiksi levottomat jalat -oireyhtymän hoidossa kuin dopaminergit, mutta niillä ei ole augmentaatioriskiä. Ne vaikuttavat suotuisammin unen rakenteeseen ja sopivat näin myös unettomuudesta ja kiputuntemuksista kärsiville potilaille (3,32). Gabapentinoideja onkin suositeltu ensisijaiseksi lääkehoidoksi dopaminergien sijaan, mutta levottomat jalat eivät vielä ole niiden virallinen käyttöaihe Suomessa (3,25,32). Mikäli gabapentinoidi sopii potilaalle ja lääkehoidon tarve on jatkuva ja pitkäaikainen, sillä kannattaa aloittaa, koska pitkäaikainen dopaminerginen lääkitys heikentää myös vastetta gabapentinoidihoitoon (3,33).
Opioidit lievittävät levottomien jalkojen oireita (34), mutta runsaiden haittavaikutusten ja riippuvuusriskin takia käytetään vain vaikeassa hoitoresistentissä oireyhtymässä ja augmentaatiotilanteissa (3). Ne on hyväksytty oksikodoni-naloksoniyhdistelmän (Targiniq) viralliseksi käyttöaiheeksi (35).
Lääkkeettömän hoidon keinoja ovat mm. unenhuolto, päihteettömyys, tietoisuusharjoitteet, säännöllinen liikunta, venyttely, rentoutus, kylmä- ja lämpöhoidot sekä kivun hoidossa käytetyt fysikaaliset menetelmät (7,36,37).
Rautahoidon merkityksen kasvaminen perustuu nykyaikaiseen patofysiologian käsitykseen, jonka mukaan aivojen raudanpuute on keskeisin poikkeavuus levottomat jalat -oireyhtymässä (10,12,29). Rautainfuusiohoidon saatavuus Suomessa on vaihtelevaa; kokemuksemme lähettämisestä sisätautien klinikoille ovat olleet kirjavia ja vaikeuksia on ollut muuallakin Euroopassa (38). On tullut vaikutelma, että oireyhtymä tunnetaan huonosti ja lähetteet on rinnastettu väsymyspotilaiden rautainfuusiopyyntöihin, jotka ovat viime vuosina yleistyneet. Infuusion antajatahoa on askarruttanut hoitotuloksen arviointi silloin, kun potilaalla ei ole anemiaa. Lähettävä taho huolehtii arvioinnista, joka perustuu oireiden helpottumiseen esimerkiksi IRLS-kyselyn avulla mitattuna (22).