Takaisin Tulosta

Megaloblastinen anemia

Lääkärin käsikirja
18.3.2024 • Päivitetty kokonaisuudessaan
Mikko Keränen

Keskeistä

  • Epäile megaloblastista anemiaa, jos anemiapotilaalla on makrosytoosi (E-MCV on korkea).
  • Selvitä megaloblastisen anemian etiologia (tavallisesti B12-vitamiinin tai folaatin puute).
  • Selvitä mahdollisen vitamiinin puutteen syy.
  • Aloita spesifinen hoito ja varmista hoitovaste.
  • Oireettomien henkilöiden, joilla ei ole altistavia tekijöitä, B12-vitamiinitason seulonnasta ei ole osoitettua hyötyä.

Yleistä

  • Elimistö ei kykene syntetisoimaan B12-vitamiinia (syanokobalamiinia) eikä folaattia (B9-vitamiinia), joten niitä täytyy saada ravinnosta tai ravintolisinä.
  • B12-vitamiinin ja folaatin aineenvaihdunta on monimutkaista, ja häiriö niiden imeytymisessä (yleisin syy puutokselle) voi tapahtua monessa eri vaiheessa.
  • Molemmilla vitamiineilla on keskeinen rooli DNA- ja RNA-synteesissä, jotka häiriintyvät vitamiinien puutteessa.
  • Elimistön B12-vitamiinivarastot riittävät tyypillisesti vuosiksi (5–10 v), kun taas dietaarinen folaatin puute kehittyy viikoissa tai kuukausissa.
  • Monet lääkkeet voivat myös suoraan häiritä DNA- ja RNA-synteesiä ja aiheuttaa megaloblastisen anemian.
  • Odottajan riittävä foolihapon saanti vähentää kehittyvän sikiön synnynnäisten epämuodostumien, erityisesti hermostoputken sulkeutumishäiriön, riskiä.

Etiologia

B12-vitamiinin puute

  • Imeytymishäiriöt
    • Pernisioosi anemia, jonka syynä on autoimmuunimekanismilla syntyvä atrofinen gastriitti
    • Ravinnon B12-vitamiinin heikentyneeseen imeytymiseen johtavat syyt, kuten hapoton maha (happosalpaajien käyttö tai mahalaukkuun kohdistunut kirurgia, esim. lihavuusleikkaus), krooninen alkoholinkäyttö tai haiman vajaatoiminta
      • Helikobakteeri-infektion merkitys B12-vitamiinin puutoksen synnyssä on epäselvä.
    • B12-vitamiinin imeytymiseen vaikuttava lääkitys: metformiini, isoniatsidi ja kolkisiini
    • Ohutsuolen tulehdukselliset tilat (tulehdukselliset suolistosairaudet, keliakia, säde-enteriitti, lymfooma, amyloidoosi, lapamato, tuberkuloottinen ileiitti tai ohutsuolen bakteerien liikakasvu) tai kirurgia (ileumin alueen resektiot)
  • Muut syyt
    • Täydellinen vegaanidieetti ilman korvausta voi aiheuttaa pienen B12-vitamiinipitoisuuden mutta erittäin harvoin megaloblastista anemiaa. Äidin B12-vitamiinin puute voi johtaa sikiön ja täysimetetyn lapsen B12-vitamiinin puutteeseen.
    • Geneettiset syyt, kuten Gräsbeck–Imerslundin oireyhtymä «B12-vitamiinin selektiivinen malabsorptio»1

Folaatin puute

  • Imeytymishäiriöt
  • Muut syyt
    • Puutteellinen ravitsemus (usein alkoholisteilla; lapsilla ns. vuohenmaitoanemia)
    • Suurentunut tarve (raskaus, keskosuus, hemolyysi, syöpäsairaus, kuoriva ihosairaus)
    • Folaattianalogilääkitys: metotreksaatti, pemetreksedi ja trimetopriimi

Lääkeaineiden aiheuttama megaloblastinen anemia

  • Monet lääkeaineet vaikuttavat RNA- ja DNA-synteesiin. Estämällä joidenkin aineenvaihduntareittien toimintaa ne voivat esim. estää vitamiinien absorptiota tai kuljetusta veressä ja verestä solun sisään, kilpailla ensyymien kofaktoreina sekä estää syntyviä lopputuotteita tai fyysisesti tuhota B12-vitamiinia tai folaattia.
  • Edellä mainittujen lääkeaineiden (ja vaikutusmekanismien) lisäksi megaloblastista hematopoieesia (ja joskus anemiaa) aiheuttavat erityisesti
    • puriini- ja pyrimidiinisynteesiin vaikuttavat lääkeaineet, kuten hydroksiurea, atsatiopriini, leflunomidi ja merkaptopuriini
    • lukuisat syöpälääkkeet.

Oireet

  • Oireet ja löydökset liittyvät etupäässä anemiaan, mutta myös muut sytopeniat (trombopenia ja leukopenia) ovat mahdollisia.
  • Yleensä anemia kehittyy hitaasti ja on vähäoireinen.
  • Vakavampia ovat neurologiset oireet, kuten neuropatia (symmetriset, alaraajapainotteiset parestesiat, tunnottomuus ja tasapainohäiriöt) sekä kognition hidastuminen.
    • Anemian tai makrosytoosin puuttuminen ei poissulje B12-vitamiinin puutosta neurologisten oireiden taustalla, sillä ne voivat osalla edeltää verenkuvan muutoksia.
    • Osalla potilaista neurologiset oireet eivät korjaannu B12-vitamiinin puutoksen hoidosta huolimatta.
  • Harvinaisempia oireita
    • Laihtuminen
    • Glossiitti ja muut ruoansulatuskanavan oireet
    • Ikterus

Löydökset

  • Megaloblastiseen anemiaan liittyy yleensä korkea punasolujen keskitilavuus (E-MCV) eli makrosytoosi (kuva «Normaali luuydin»1), joka voi ilmetä jo kuukausia ennen anemiaa.
    • Raudanpuute, krooniset sairaudet ja talassemia voivat pienentää MCV:n normaaliksi, jopa mikrosyyttiseksi, myös megaloblastisessa anemiassa. Täten verenkuvaa arvioidessa on tärkeää tarkastella myös punasolujen kokojakaumaa (E-RDW).
    • Muita makrosytoosin «Suuri MCV (makrosytoosi)»2 syitä ovat mm. korkea retikulosyyttien määrä (akuutti vuoto tai hemolyysi), krooninen maksasairaus, alkoholin käyttö, hypotyreoosi ja pahanlaatuiset veritaudit (esim. myelodysplastinen oireyhtymä) tai harvoin aplastinen anemia.
  • Megaloblastiseen anemiaan liittyy punasoluesiasteiden ennenaikainen hajoaminen luuytimessä, mistä syystä plasman laktaattidehydrogenaasin ja bilirubiinin pitoisuudet suurenevat ja haptoglobiinin pitoisuus pienenee. Retikulosyyttimäärä on kuitenkin matala tai normaali.

Selvittely

  • Voidaan useimmiten tehdä perusterveydenhuollossa.
  • Selvitä esitiedot ravinnosta (liha- ja maitotuotteiden, vihreiden vihannesten sekä alkoholin käyttö) ja ruoansulatuskanavasta (gastriitti, resektiot, tulehdukselliset suolistosairaudet, keliakia) sekä potilaan lääkitys.
  • Määritä S-B12-TC2 (biologisesti aktiivinen, transkobalamiiniin sitoutunut muoto) ja fS-Folaat
    • Vitamiinimääritykset (ainakin näytteenotto) tulee tehdä ennen substituutiohoidon aloittamista.
    • P-homokysteiini ja S-metyylimalonaatti (B12-vitamiinin ja folaatin aineenvaihdunta) määritetään vain poikkeustapauksissa, jos S-B12-TC2 tai fS-Folaat on raja-arvoinen.
  • Pyri selvittämään vitamiininpuutteen syy; gastroenterologin konsultaatio tarvittaessa.
  • Luuydintutkimus on aiheellinen vain, jos epäilet muuta syytä kuin B12-vitamiinin tai foolihapon puutosta tai jos verenkuvapoikkeavuudet eivät korjaudu, kun mahdolliset makrosytoosia aiheuttavat lääkkeet tauotetaan.

Hoito evd

B12-vitamiinin puute

  • Syanokobalamiini p.o, aluksi 2–4 mg/vrk vasteen saavuttamiseen saakka, sitten 1 mg/vrk ylläpitohoitona
  • Hydroksokobalamiini i.m. 1 mg aluksi 1–2 vrk:n välein 2 viikon ajan, sen jälkeen 1 mg 3 kk:n välein (neuropatiassa hoito on aluksi intensiivisempää: 1 mg i.m. hydroksokobalamiinia 2 viikon välein ad 6 kk).
    • Hoito i.m. on perusteltu erityisesti, jos Hb on < 80 g/l, ilmenee neurologisia oireita, mahalaukku puuttuu (kirurgia) tai herää epäily huonosta hoitoon sitoutumisesta.
    • Suurten p.o.-annosten (1–2 mg/vrk) tiedetään nostavan B12-vitamiinitasoa myös imeytymishäiriöpotilailla (esim. bariatrinen kirurgia, mutta ei totaali gastrektomia).
  • Hoidon teho varmistetaan.
    • Tarvittaessa määritetään retikulosyytit 5–7 vrk:n kuluttua hoidon aloittamisesta. Hyvä vaste ennakoi suotuisaa hoitotulosta.
    • MCV ja Hb kontrolloidaan n. 1 ja 4 kk:n kuluttua.
    • Tämän jälkeen verenkuvaa (PVKT) voi harvakseltaan seurata remission pysyvyyden varmistamiseksi (etenkin, jos on syytä epäillä potilaan sitoutumista hoitoon, mutta hoidossa olevien potilaiden B12-vitamiinipitoisuutta ei seurata).
    • Neurologisten oireiden korjautuminen alkaa n. 3 kk:n kuluessa ja jatkuu yhteen vuoteen asti. Seurannassa on syytä pitää mielessä, että pernisioosiin anemiaan liittyy mahasyövän riskin pieni lisääntyminen.
  • Jos hoito ei tehoa, syynä on mahdollisesti raudanpuute (MCV pienenee, mutta Hb-pitoisuus ei suurene).
  • Ellei hoitoon edelleenkään saada vastetta, potilas lähetetään sisätautilääkärille tai hematologille.
  • Jos puutoksen taustasyy ei ole korjattavissa (esim. keliakia tai tulehduksellinen suolistosairaus), hoidon tulee olla elinikäistä.
  • Osalla potilaista B12-vitamiinin puutteen korjaaminen aiheuttaa hypokalemiaa, mutta tällä ei yleensä ole kliinistä merkitystä.

Folaatin puute

  • Useimmiten on kyse dieettivirheestä, joka korjataan.
  • Substituutioon käy foolihappo 1 mg/vrk p.o. Malabsorptiossakin tullaan useimmiten toimeen oraalisella annostuksella 5–10 mg/vrk.
  • Yli 1 mg:n päivittäistä p.o. foolihapposubstituutiota ei tule aloittaa makrosyyttisen anemian hoidoksi, vaikka folaattipitoisuus olisi matala, ennen kuin on poissuljettu taustalla oleva B12-vitamiinivajaus.
    • Suuret 5–15 mg:n päiväannokset foolihappoa saattavat korjata anemiaa ja peittää alla olevan ja potentiaalisesti neurologisia vaurioita aiheuttavan B12-vitamiinivajauksen.

Lääkkeen aiheuttama

  • Jos megaloblastisen anemian taustalla on lääke, pohdi mahdollisuutta karsia tai vaihtaa lääkitystä. Tarkista Hb ja MCV 1–2 kk:n kuluttua.

Kirjallisuutta

  1. Torrez M, Chabot-Richards D, Babu D, ym. How I investigate acquired megaloblastic anemia. Int J Lab Hematol 2022;44(2):236-247 «PMID: 34981651»PubMed
  2. Green R. Vitamin B(12) deficiency from the perspective of a practicing hematologist. Blood 2017;129(19):2603-2611 «PMID: 28360040»PubMed
  3. Green R, Datta Mitra A. Megaloblastic Anemias: Nutritional and Other Causes. Med Clin North Am 2017;101(2):297-317 «PMID: 28189172»PubMed
  4. Shere M, Bapat P, Nickel C, ym. Association Between Use of Oral Contraceptives and Folate Status: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Obstet Gynaecol Can 2015;37(5):430-438 «PMID: 26168104»PubMed
  5. Hesdorffer CS, Longo DL. Drug-Induced Megaloblastic Anemia. N Engl J Med 2016;374(7):696-7 «PMID: 26886541»PubMed
  6. Loikas S. Megaloblastinen anemia. Kirjassa: Porkka K, Lassila R, Remes K, Savolainen E-R (toim.). Veritaudit. Kustannus Oy Duodecim 2015, s. 182-196. Saatavilla sähköisenä Oppiportissa: «https://www.oppiportti.fi/op/ver01100/do»1 (vaatii käyttäjätunnuksen).
  7. Devalia V, Hamilton MS, Molloy AM, ym. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. Br J Haematol 2014;166(4):496-513 «PMID: 24942828»PubMed